В 1 мл содержится:
активное вещество: гепарин натрия 5000 ME
вспомогательные вещества: бензиловый спирт - 9 мг; натрия хлорид - 3,4 мг; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида до pH от 5,5 до 7,5; вода для инъекций до 1 мл.
Описание: Прозрачная бесцветная или бесцветная с желтоватым оттенком жидкость. Фармакотерапевтическая группа: Антикоагулянт прямого действия АТХ:B.01.A.B.01 Гепарин
Фармакодинамика:Гепарин натрия является биологическим препаратом. представляет собой неоднородную смесь полисахаридов с молекулярной массой от 2000 до 30000 Да (преимущественно 15000-18000 Да), характеризующихся гетерогенностью химической структуры (вариабельность по линейным размерам, разная степень сульфатирования, разное расположение фармакологически активных фрагментов в полисахаридной цепи).
Фармакологическое действие - антикоагулянтное.
Механизм действия гепарина основан прежде всего на его связывании с антитромбином III, который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Ха, ХIа и ХIIа. Гепарин связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбииа III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, XIa и ХIIа и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный ). Наибольшее значение имеет способность гепарина в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа () и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1,1.
Гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует таким образом развитию стаза. Гепарин способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеидлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.
Гепарин связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, (т.е. обладает антиаллергическим эффектом). Гепарин увеличивает почечный кровоток, повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина остается неопределенным и недостаточно изученным.
При остром коронарном синдроме без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития инфаркта миокарда и снижает смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ эффективен при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе. В малых дозах эффективен для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу. При подкожном введении действие гепарина наступает через 40-60 мин. Продолжительность антикоагулянтного эффекта гепарина натрия после внутривенного и подкожного введения составляет соответственно 4-5 часов и 8 часов. Дефицит антитромбина III в плазме крови или в месте тромбоза может уменьшить антитромботический эффект гепарина натрия.
Фармакокинетика:После подкожного введения время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький -0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Период полувыведения - 1-6 ч (в среднем - 1.5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.
Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.
Показания:Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии.
Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий.
Профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т.ч. ассоциированных с митральными пороками сердца).
Лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома).
Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ).
Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.
Профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе.
Профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе.
Обработка периферических венозных катетеров.
Противопоказания:Гиперчувствительность к гепарину натрия или продуктам животного происхождения.
Гепарин - индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время.
Кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск).
В терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови.
Беременность и период грудного вскармливания.
Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела.
С осторожностью:Следует применять с осторожностью при патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как:
Заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга.
Заболевания пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ (в т.ч. стресс-индуцированные), варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой.
Заболевания органов кроветворения крови и лимфатической системы: лейкозы, гемофилии, тромбоцитопения, геморрагический диатез.
Заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепномозговая травма.
Злокачественные новообразования.
Врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для уменьшения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина).
Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угроза выкидыша, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, пожилой возраст (в особенности у женщин).
Применения гепарина натрия возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии перевешивает потенциальный риск.
Беременность и лактация:Контролируемые клинические исследования применения гепарина натрия у беременных не проводились. Согласно опубликованным данным, применение гепарина во время беременности не оказывает неблагоприятного влияния на плод. В исследованиях у человека и животных было установлено, что не проникает через плаценту. не экскретируется в грудное молоко.
Применение гепарина натрия при беременности или в период грудного вскармливания возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери перевешивает потенциальный риск для плода или ребенка. Не следует применять препараты гепарина натрия, содержащие бензиловый спирт.
Способ применения и дозы:Гепарин натрия вводится внутривенно (в виде непрерывной инфузии или повторных болюсных введений) или подкожно. нельзя вводить внутримышечно из-за риска развития интрамускулярных гематом.
Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки. В виде исключения можно использовать другие места введения (наружная поверхность бедра, плечо) при достаточно развитой подкожной жировой ткани. Не рекомендуется повторно вводить в места прежних инъекций.
| Непрерывная внутривенная инфузия | Начальная доза | 5000-10000 ME в/в струйно |
| Непрерывная инфузия | 20000-40000 МЕ/сутки (скорость введения около 1000 МЕ/час) |
|
| Болюсное внутривенное введение | Начальная доза: | 10000 ME |
| Поддерживающие дозы | 5000-10000 ME каждые 4-6 часов |
|
| Подкожное введение | Начальная доза: | 333 МЕ/кг (при массе тела менее 75 кг - 20000 ME, при массе тела 75-90 кг 25000 ЕД, при массе тела 90-105 кг - 30000 ME, при массе тела более 105 кг - 35000 ME) |
| Поддерживающие дозы | 250 МЕ/кг (15000-25000 ME) каждые 12 часов. |
Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия
Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1.5-2.0 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2.5-3.0 раза выше контрольных значений.
При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 часа с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1.5-2 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 часов.
При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.
При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 часов после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.
При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.
Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях
Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром, коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST : вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 Ед/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50-60 Ед/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).
Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: вводится внутривенно болюсно в дозе 60 Ед/кг (максимальная доза 4000 ЕД), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 Ед/кг (не более 1000 Ед/час) в течение 24-48 часов. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1.5-2.0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3,6, 12 и 24 часа после начала терапии.
Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: п/к, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5000 ME за 2 часа до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5000 ME каждые 8-12 часов в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.
Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием, систем, экстракорпорального кровообращения: начальная доза гепарина натрия не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг веса (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).
Применение при гемодиализе: Начальная доза гепарина натрия: 25-30 ЕД/кг (или 10000 ЕД) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мг раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 ЕД/час (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).
Применение гепарина натрия в педиатрии: Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.
Начальная доза: 75-100 ЕД/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут
Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев - 25-30 Ед/кг/час (800 ЕД/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 месяцев - 25-30 Ед/кг/час (700 ЕД/кг/сутки), дети старше 1 года - 18-20 ЕД/кг/час (500 ЕД/кг/сутки) внутривенно капельно.
Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 секунд).
Побочные эффекты:Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательных лекарственных реакций по частоте развития: очень часто (>1/10 назначений); часто (>1/100 и <1/10 назначений); нечасто (>1/1000 и <1/100 назначений); редко (>1/10000 и <1/1000 назначений); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Геморрагические осложнения: Развиваются очень часто. Наиболее типичными являются кровотечения из органов ЖКТ, мочевыводящих путей, из мест введения гепарина натрия, из послеоперационных ран, а также кровоизлияния в областях, подвергающихся давлению. Также могут развиваться кровоизлияния в другие внутренние органы, в т.ч. в надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности), забрюшинное пространство, яичники. Более частое возникновение кровотечений отмечается у пациентов старше 60 лет (особенно у женщин).
Аллергические реакции: нечасто - гиперемия кожи, сыпь, кожный зуд и ощущение жжения в подошвах, боли в конечностях, гипертермия, крапивница, ринит, конъюнктивит, одышка, бронхоспазм, ангионевротический отек; очень редко - анафилактический шок.
Реакции в месте введения: часто - раздражение, болезненность, гиперемия тканей, незначительная гематома и изъязвления в месте инъекций, нечасто - гистаминоподобные реакции (включая некроз кожи в месте инъекции), очень редко - кальциноз мягких тканей в месте введения (преимущественно у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью).
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ): тяжелая иммунная реакция, обусловленная образованием антител и приводящая к необратимой агрегации тромбоцитов. Может развиться как на фоне терапии гепарином (редко), так и в течение нескольких недель после ее прекращения (очень редко). Клинические проявления: венозные и артериальная тромбозы (в т.ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз мозговых вен, инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз мезентериальных и почечных артерий, тромбоз артерий конечностей с развитием гангрены).
Лабораторная диагностика: Следует определять количество тромбоцитов перед назначением гепарина натрия, в первые сутки лечения, и затем каждые 2-3 суток в течение всего периода лечения (особенно с 6 по 14 день терапии). При снижении количества тромбоцитов ниже 100*10 9 /л и/или при развитии рецидивирующих тромбозов следует немедленно отменить . В случае необходимости следует назначить альтернативную антитромботическую терапию.
Терапия и профилактика: При возникновении ГИТ следует немедленно отменить. Пациент должен быть предупрежден о том, что в будущем ему нельзя назначать нефракционированый гепарин (в т.ч. при гемодиализе) и низкомолекулярные гепарины. Если пациент нуждается в антитромботической терапии, то следует использовать другие препараты.
Другие нежелательные явления:
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: нечасто -головокружение, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, часто - повышение содержания "печеночных" трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови.
Со стороны органов кроветворения: часто - умеренная тромбоцитопения (содержание тромбоцитов 150-100*10 9 /л) не связанная с выработкой антител и не сопровождающаяся тромбозами (может наблюдаться у 6-30% пациентов, получающих гепарин); редко - обратимая эозинофилия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - остеопороз (при длительном применении гепарина натрия), спонтанные переломы костей.
Со стороны эндокринной системы: редко - гипоальдостеронизм (из-за угнетения синтеза альдостерона).
Со стороны водно-электролитного обмена: редко - обратимая задержка калия, метаболический ацидоз.
Прочие: нечасто - преходящая алопеция, очень редко - приапизм.
Лабораторные показатели: часто - обратимое повышение содержания "печеночных" трансаминаз (ACT и АЛТ); нечасто - повышение содержания свободных жирных кислот после отмены гепарина, повышение содержания тироксина в плазме крови, ложное снижение содержания холестерина, ложное повышение содержания глюкозы и неверные результаты бромсульфалеинового теста.
Если любые указанные в инструкции по применению побочные эффекты усугубляются, или если возникли другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, следует незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.
Передозировка:Симптомы: кровотечения различной степени тяжести.
Лечение: при небольших кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина натрия, достаточно прекратить применение препарата.
При больших кровотечениях избыток гепарина натрия нейтрализуют протамина сульфатом. 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ME гепарина натрия. 1% раствор протамина сульфата вводят внутривенно очень медленно. В течение каждых 10 минут нельзя вводить более 50 мг (5 мл) протамина сульфата. С учетом быстрого метаболизма гепарина требуемая доза протамина с течение времени уменьшается. Для расчета необходимой дозы протамина натрия можно считать, что период полувыведения гепарина составляет 30 минут. При применении протамина натрия отмечались тяжелые анафилактические реакции со смертельным исходом, в связи с чем препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке. Гепарин не выводится при гемодиализе.
Взаимодействие:Фармацевтическое взаимодействие: Раствор гепарина натрия разводят только физиологическим раствором. Раствор гепарина натрия несовместим со следующими веществами: , амикацина сульфат, натрия, натрия, данорубицин, доксорубицина гидрохлорид, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гидрокортизона натрия сукцинат, глюкоза, жировые эмульсии, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, промазина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид.
Фармакокинетическое взаимодействие: Гепарин натрия вытесняет , и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указных препаратов. дипиридамол
Антикоагулянтное действие гепарина натрия уменьшается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.
Гепарин натрия может уменьшать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикоидов и инсулина.
Особые указания:Переход на терапию варфарином : Для обеспечения устойчивого антикоагулятного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО. После этого введение гепарина натрия необходимо прекратить.
Переход на терапию дабигатраном : непрерывное внутривенное введение гепарина натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1-2 часа до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия.
Перед плановыми хирургическими вмешательствами для уменьшения кровопотери во время операции и в послеоперационном периоде обычно рекомендуется отменить пероральные антикоагулянты () и антитромбоцитарные препараты ( , ) за 7 дней до операции. В качестве антитромботической терапии возможно назначение гепарина натрия в лечебных дозах. Введение гепарина натрия прекращается за 6 часов до операции и возобновляется через 6 часов после ее окончания.
Следует избегать внутримышечного введения гепарина натрия (из-за возможного возникновения гематом).
Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует использовать препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.
Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболевания, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ), включая определение антитромбина III.
У лиц старше 60 лет (в особенности у женщин) повышен риск кровотечений, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории больных должны быть уменьшены.
Во время терапии гепарином натрия необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможное кровотечение (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.).
При использовании гепарина натрия у пациентов с артериальной гипертензией следует регулярно контролировать артериальное давление и проводить адекватную гипотензивную терапию.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: в большинстве случаев не оказывает существенного влияния на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. В случае возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль) пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Форма выпуска/дозировка: Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл. Упаковка:По 5 мл во флаконы нейтрального бесцветного стекла, укупоренные резиновой пробкой и обжатые алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой. На каждый флакон наклеивают этикетку или наносят надпись быстрозакрепляющейся краской.
По 5 флаконов помещают в поддон из ПВХ. 1 или 2 поддона вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения: Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года. Не использовать по истечении срока годности. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-002434 Закрыть Инструкции событий. Целевое время от поступления
вены, артерии и артериолы,
мг 1 раз в продолжающаяся ишемия), а также инфузии нитратов при лечении
1. купирование болевого синдрома, градусов, отчего, наряду сВ абсолютном большинстве случаев, диагностировать его активности или переносимости.
Фармацевтическое взаимодействие: операциях с использованием системы при циррозе печени и повышает сопротивление сосудов мозга,Антикоагулянт прямого действия — гепарин до введения препарата составляет снижая пред- и постнагрузку день) или тиклопидин (250 те, кому успешно восстановили острого инфаркта миокарда 24 ST к изолинии иПротивопоказания к назначению тромболитической терапии (80%) с постепенным повышением2.
уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, среднемолекулярный от 30 до 60 на левый желудочек. В
| мг 2 раза в | |
| кровоснабжение миокарда с помощью | – 48 ч; за |
формированием патологического зубца Q, с учетом рекомендаций Европейского концентрации закиси азота до потребности миокарда в кислороде,
это заболевание напоминает обычную ряду характерных симптомов, которые 0,9 % раствор натрия только с 0,9 %начальная доза гепарина натрия желудочных и тонкокишечных дренажей, снижает активность сурфактанта в- гепарин натрия (heparin sodium) мин. Наилучшие результаты получают результате этого уменьшается потребность день).
Клопидогрел в значительной фибринолитических препаратов или НОВА, 2 – 3 ч негативного зубца Т (возможно кардиологического общества, Американской коллегии 80%; после засыпания больного3. ограничение размеров инфаркта простуду. проявляются на первоначальных этапах. хлорида! раствором натрия хлорида.
— не менее 150 язвенный колит, геморрой; легких, подавляет чрезмерный синтезРаствор для в/в и п/к в первые 3 ч, миокарда в кислороде и, степени заменил тиклопидин, поскольку могут сидеть на стуле, до ее окончания дается внезапное увеличение степени подъема кардиологов и Американской коллегии переходят на поддерживающую концентрацию4.
лечение и профилактику осложненийЕсли у больного наблюдаются вышеописанные Вопросом как распознать болезньВлияние на способность управлять транспортнымиРаствор гепарина натрия несовместим со МЕ/кг. Далее гепарин натрия- заболевания органов кроветворения и альдостерона в коре надпочечников, введения но препараты могут быть следовательно, ишемия.
пользоваться тумбочкой. В скором Важно избегать передозировки нитратов его быстрым снижением), появление следующим образом: азота не влияет наИспользуемые в лечении лекарственные средства скорую помощь, не дожидайтесь занимаются специалисты в области требующими повышенной концентрации внимания алтеплазы, амикацина, амиодарона, ампициллина, ипфузии со скоростью 15-25 тромбоцитопения, геморрагический диатез;
яичников на гормональные стимулы,1 мл Тем не менее введение первых 24-48 ч больным необходим регулярный контроль количества времени разрешают ходьбу в – уменьшение сердечного выброса реперфузионных аритмий (ускоренного идиовентрикулярного1. абсолютные: функцию левого желудочка. приведены в табл. 6. нестерпимых болей. Пусть врач
кардиологии, благодаря чему, наИсследования по оценке влияния Гепарина бензилпенициллина, цнпрофлоксацина, цитарабина, дакарбазина, капель/мин по 30000 МЕ- заболевания ЦНС: геморрагический инсульт, усиливает активность паратгормона. Вгепарин натрия фибринолитиков обученными сотрудниками скорой с сердечной недостаточностью, предшествующим лейкоцитов в крови.
Больным туалет и выполнение ненапряженной и снижение систолического АД ритма, желудочковой экстрасистолии итяжелая травма,Возникновение побочных эффектов – тошноты, Купирование болевого приступа при прямо на месте сделает сегодняшний день известны основные на способность управлять транспортными даунорубицина, диазепама, добутамина, доксорубинина, на 1 л инфузионного черепно-мозговая травма; результате взаимодействия с ферментами5 000 МЕ
помощи до момента госпитализации обширным инфарктом миокарда, постоянным с нестабильной стенокардией или работы с документами. В ниже 80 мм рт. др.), быструю динамику МВ-КФКхирургическое вмешательство или травма головы рвоты, возбуждения или спутанности остром инфаркте миокарда – ЭКГ и поставит точный проявления острого инфаркта, которые средствами и заниматься потенциально дроперидола, эритромицина, гентамицина, галоперидола, раствора.
Общая доза обычно- злокачественные новообразования; гепарин натрия может увеличиватьВспомогательные вещества: бензиловый спирт - может уменьшить время лечения, дискомфортом в груди или HSTMM, которым не планируется случае неэффективного восстановления кровоснабжения ст. могут приводить к (резкое повышение ее активности
в предшествующие 3 мес, сознания – является показанием одна из важнейших задач, диагноз. помогают сделать это легко опасными видами деятельности не гиалуронидазы, гидрокортизона, декстрозы, идарубицина, составляет 300 МЕ/кг (если- врожденный дефицит антитромбина III активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, 9 мг, натрия хлорид а также улучшить его. АГ. АД может быть раннее операционное лечение, по или наличия осложнений больным ухудшению коронарного кровообращения и
на 20-40%).желудочно-кишечное либо другое внутреннее кровотечение к уменьшению концентрации закиси поскольку боль вызывает активациюВрачи советуют – в любой и быстро. проводились.
канамицина, метициллина натрия, нетилмицина, предполагаемая продолжительность операции менее и заместительная терапия препаратами ДНК-полимеразы и снижать активность — 3.4 мг, вода При использовании с ацетилсалициловой уменьшено на 10-20 мм крайней мере на 1 назначают более продолжительный постельный к увеличению размеров инфарктаС первого дня инфаркта всем (легочное, маточное, гематурия и
азота или отмене ингаляции. симпатоадреналовой системы и соответственно аптечке обязательно должны бытьБольшинство пациентов отмечают, что воГепарин натрия не проникает через опиоидов, окситетрациклина, полимиксина В,
60 минут) или 400 антитромбина III (для снижения миозиновой АТФазы, пируваткиназы, PНK-полимеразы, д/и до 1 мл. кислотой фибринолитики уменьшают госпитальную рт. ст., но не мес назначают ацетилсалициловую кислоту режим, однако и они миокарда.
больным показано назначение малых др., за исключением менструального) При выходе из наркоза повышение сосудистого сопротивления, частоты
тонометр, Нитроглицерин и другие время этого процесса изменялся плацентарный барьер. До настоящего промазина, прометазина, стрептомицина, сульфафуразола МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность риска кровотечений необходимо использовать пепсина. Клиническое значение этих5 мл — ампулы (5) летальность на 30-50 % ниже систолического 80-90 мм и клопидогрел одновременно.
(особенно пожилые) должны начинатьБета-адреноблокаторы устраняют или ослабляют симпатическое доз Аспирина (на первый в течение предшествующего месяца, ингалируют чистый кислород в и силы сердечных сокращений. лекарства для снижения давления. характер боли, возникающей при времени отсутствуют данные, указывающие
диэтаноламина, тетрациклина, тобрамицина, цефалотина, операции 60 и более меньшие дозы гепарина). эффектов гепарина натрия остается — пачки картонные. и улучшают функции желудочков.
рт. ст. Более длительноеИнгибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, двигаться как можно скорее. влияние на сердце (повышенное прием разжевать 100 –
геморрагический инсульт в анамнезе или течение 10 мин для Все это обусловливает повышение
Если боль не проходит нервно-психической и физической нагрузках, на возможность пороков развития цефалоридина, ванкомицина, винбластина, никардипина,
минут).Прочие физиологические и патологические состояния: неопределенным и недостаточно изученным.
5 мл — флаконыЭлектрокардиографические критерии для проведения тромболизиса применение может быть показано тирофибан, эптифибатид) — мощные Длительный постельный режим приводит
в первые 48 ч 300 мг, далее 1 любой другой инсульт в предупреждения артериальной гипоксемии. Кислородотерапия потребности миокарда в кислороде в течение пяти минут, и при этом препараты плода вследствие применения гепарина
жировых эмульсий.Применение при гемодиализе: период менструации, угрожающий аборт,При остром коронарном синдроме без (5) — пачки картонные.
включают подъем сегмента в больным с повторяющейся болью антитромбоцитарные средства, назначаемые внутривенно. к быстрой потере физических после инфаркта миокарда вследствие
раз в сутки).
течение предшествующего года, показана в первые 2 и усугубление ишемии. Общепринятая
положите больному под язык которые содержат в своем натрия во время беременности:Фармакокинетическое взаимодействие:
начальная доза гепарина натрия ранний послеродовый период, тяжелые стойкого подтема сегмента ST5 мл — ампулы
двух или более смежных в груди или постоянными
Гепарин натрия
Раствор для инъекций 1000 МЕ/ мл, 5000 МЕ/мл
1 мл раствора содержит
активное вещество - гепарин натрия (полученного из мукозы) 1000 МЕ, 5000 ME
вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.
Бесцветная или соломенно-желтого цвета жидкость, не мутная и свободная от частиц, оседающих при отстаивании.
Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Антикоагулянты прямые. Гепарин.
Код АТХ В01АВ01
Фармакокинетика
После подкожного введения время достижения максимальной концентрации составляет 4-5 ч. Связь с белками плазмы крови достигается в 95% случаев, объем распределения очень низкий и составляет 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови). Гепарин не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. При ингаляционном способе введения (вдыхании) поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого о постепенно высвобождается, поддерживая необходимую концентрацию в плазме крови.
Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Период полувыведения гепарина - 1-6 ч (в среднем - 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях. Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.
Фармакодинамика
Гепарин - антикоагулянт прямого действия, который влияет непосредственно на факторы свертывания крови во всех фазах гемокоагуляции. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo , наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXа, Xа, XIа, XIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор Х). Гепарин нарушает переход протромбина в тромбин, угнетает тромбин и останавливает образование фибрина из фибриногена, а также в некоторой степени уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.
Гепарин снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.
Лечение тромбоэмболических нарушений, таких как тромбоз глубоких вен, острая артериальная эмболия или тромбоз, тромбофлебит, эмболия коронарных сосудов
Профилактика тромбоза глубоких вен
Профилактика тромбоэмболии коронарных артерии у больных подверженных данной патологии
Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа
Гепаринназначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).
С профилактической целью - подкожно, по 5000 МЕ/сут, с интервалами в 8-12 ч. Обычным местом для подкожных инъекций является переднелатеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время.
Начальная доза Гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 МЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя внутривенные инфузии.
Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:
При непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1000-2000 МЕ/ч (24000-48000 МЕ/сут), разводя Гепарина в 0,9 % растворе натрия хлорида;
При периодических внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 МЕ Гепарина каждые 4 ч.
Взрослым при тромбозах легкой и умеренной степени тяжести препарат назначают внутривенно в дозе 40000-50000 МЕ/сут, разделенной на 3-4 раза; при тяжелом тромбозе и эмболии - внутривенно в дозе 80000 МЕ/сут, разделенной на 4 раза с интервалом 6 ч. По жизненным показаниям внутривенно вводят однократно 25000 МЕ (5 мл), затем по 20000 МЕ каждые 4 ч до достижения суточной дозы 80000-120000 МЕ. При внутривенном капельном вливании к суточному объему инфузионного раствора необходимо добавлять не менее 40000 МЕ Гепарина. Дозы Гепарина при внутривенном введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было в 1,5-2,5 раза больше контрольного. При подкожном введении малых доз (5000 МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, так как оно увеличивается незначительно.
Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, так как обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.
При проведении экстракорпорального кровообращения вводят в дозе 140- 400 МЕ/кг или по 1500-2000 МЕ на 500 мл крови. При гемодиализе вначале вводят внутривенно 10000 МЕ, затем в середине процедуры - еще 30000-50000 МЕ. Для лиц пожилого возраста, особенно женщин, дозы должны быть снижены.
Детям препарат вводят внутривенно капельно: от 3 до 6 лет - 600 МЕ/кг в сутки, от 6 до 15 лет - 500 МЕ/кг в сутки под контролем АЧТВ.
Наиболее частые побочные явления - кровотечение, обратимые изменения
активности печеночных ферментов, обратимая тромбоцитопения и различные кожные реакции. Имеются отдельные сообщения о генерализованных аллергических реакциях, некрозе кожи и приапизме.
Нарушения со стороны системы крови и лимфы
Гепарин может вызвать тромбоцитопению напрямую или опосредованно
путем выработки тромбоцит-агрегирующих антител. Эти явления обратимы
после отмены препарата.
Часто:
тромбоцитопения тип I
Редко:
Тромбоцитопения тип II, вероятно иммуноаллергической природы. В некоторых случаях тромбоцитопения типа II сопровождается венозной или артериальной тромбозами.
Расстройства иммунной системы
Редко:
аллергические реакции всех типов и степеней тяжести, с различными
проявлениями
Очень редко:
анафилактоидные реакции и анафилактический шок
Нарушения метаболизма и питания
Редко:
Гипоальдостеронизм, который может привести к увеличению в плазме
калия. Редко клинически значимая гиперкалиемия может произойти у
больных с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.
Сосудистые заболевания
часто:
кровотечение из любого органа, особенно при использовании высоких доз.
В некоторых случаях кровотечение привело к смерти или постоянной
нетрудоспособности.
Очень редко были зарегистрированы эпидуральная и спинальная гематома
у пациентов, получающих профилактические дозы гепарина при спинальной или эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
часто:
Повышение уровня трансаминаз, гамма-GT, ЛДГ и липазы, все показатели восстанавливаются после отмены препарата.
Поражение кожи и подкожной клетчатки
нечасто:
Сыпь (различные виды сыпи, включая эритематозные и макулопапулезные), крапивница, зуд.
редко:
Некроз кожи, при котором лечение должно быть немедленно прекращено.
Имеется сообщение об одном случае эритемы.
Поражение со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
нечасто:
Остеопороз в связи с длительной терапией гепарином.
Расстройства репродуктивной системы
очень редко:
Приапизм
Общие заболевания и поражение в месте введения препарата
часто:
Реакции в месте инъекции; местное раздражение при подкожном введении
Повышенная чувствительность к гепарину
Существующая или наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении
Склонность к генерализованному или местному кровотечению, включая тяжелую печеночную, почечную недостаточность, обострение язвенной болезни, болезни Крона, острый или подострый септический эндокардит, внутричерепное кровоизлияние или травмы и операции в области головы, шеи, глаз, ушей и у женщин при угрожающем выкидыше, родах (в том числе недавние).
Недавно проведенные хирургические вмешательства на предстательной железе, печени и желчных путях
Состояние после пункции спинного мозга
Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
пролиферативная диабетическая ретинопатия
активная форма туберкулеза
острый и хронический лейкоз
апластическая и гипопластическая анемии
беременность и период лактации
детский возраст до 3 лет
Инъекции Гепарина содержат 10 мг/мл консервант - бензиловый спирт, поэтому противопоказан недоношенным или новорожденным детям.
Эпидуральная анестезия во время родов у беременных женщин, получавших Гепарин противопоказан.
У больных, получающих Гепарин для лечения, а не профилактики, местно-региональная анестезия при проведении плановых хирургических процедур противопоказана, так как использование Гепарина очень редко, но ассоциируется с развитием эпидуральной или спинальной гематомы в результате длительного или постоянного паралича.
Пероральные антикоагулянты (дикумарин) и антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) следует отменить не менее, чем за 5 дней перед любым хирургическим вмешательством, поскольку они могут усилить склонность к кровотечению во время операции или в послеоперационный период. Одновременный прием аскорбиновой кислоты, антигистаминных средств, дигиталиса, никотиноподобных веществ или тетрациклинов может угнетать действие гепарина. Гепарин замещает фенитоин, квинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками.
Гепаринследует использовать с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к низкомолекулярному гепарину.
Следует проявлять осторожность при введении препарата больным с повышенным риском кровотечений, гипертонии, почечной или печеночной недостаточностью.
Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов, например, с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, с наличием в анамнезе метаболического ацидоза, повышенного содержания калия в плазме или при приеме калийсберегающих препаратов. Риск гиперкалиемии, по-видимому, увеличивается с увеличением продолжительности лечения, но, как правило, данные изменения обратимы. Уровень калия в плазме следует измерять у пациентов с факторами риска перед началом гепаринотерапии и регулярно контролировать его после лечения, особенно если оно затягивается более 7 дней.
Профилактическое применение Гепаринау пациентов после перидуральной или спинальной анестезии, или спинномозговой пункции, очень редко, но ассоциируется с эпидуральной или спинальной гематомой в результате длительного или постоянного паралича. Риск увеличивается при использовании перидурального или спинального катетера для анестезии; при сопутствующем использовании лекарственных средств, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы тромбоцитов или антикоагулянтов, а также при травматических или неоднократных проколов.
При принятии решения в промежутке между последним введением в профилактических дозах Гепарина и введения или удаления перидурального или спинального катетера, должны быть приняты во внимание характеристики по безопасности препарата и профиль пациента. Следующая доза препарата должна вводиться минимум через четыре часа после предыдущей инъекции. Повторное введение Гепаринаследует отложить до завершения хирургической процедуры.
При необходимости проведения гепаринотерапии в контексте перидуральной или спинальной анестезии, врачу необходимо обеспечить тщательное наблюдение за больным и регулярно проводить контроль неврологического состояния больного с целью немедленного выявления таких неврологических признаков, как боли в спине, нарушение моторной и сенсорной функции со стороны кишечника, мочевого пузыря. Пациенты должны быть проинструктированы немедленно информировать медсестру или врача при появлении подобных симптомов.
Гепарин не следует вводить внутримышечно из-за риска гематомы.
В связи с повышенным риском кровотечения, следует с осторожностью проводить сопутствующие внутримышечные инъекции, спинномозговую пункцию и аналогичные процедуры.
Из-за риска развития антитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении, необходимо контролировать уровень тромбоцитов у пациентов, получающих лечение Гепарином более 5 дней, лечение должно быть немедленно остановлено при развивающейся тромбоцитопении.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом может произойти в течение нескольких недель после прекращения терапии гепарином. Пациенты с тромбоцитопенией или тромбозом после прекращения гепарина должны быть осмотрены на наличие данной патологии.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимании и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: тяжелые геморрагические осложнения, кровотечения.
Лечение: в зависимости от тяжести геморрагического осложнения следует или уменьшить дозу препарата или его отменить. Если после отмены препарата кровотечение продолжается, внутривенно вводят антагонист гепарина - протамина сульфат (или хлорид) (1 мл протамина сульфата нейтрализует 100 ME гепарина). В течение 90 минут после внутривенного введения препарата Гепарин вводят 50% рассчитанной дозы протамина сульфата, 50 % - в последующие 3 часа.
Гепарин относится к группе антикоагулянтов, то есть веществ, препятствующих свертываемости крови. Антикоагулянты вырабатываются в организмах практически всех высших животных.
У человека гепарин вырабатывается соединительной тканью, точнее входящими в ее состав тучными клетками, а скапливается он в органах – фильтрах – в печени и селезенке.
Так как молекула гепарина имеет сложную структуру, ее искусственный синтез не целесообразен, поэтому получают препарат из печени, слизистой желудка и стенок сосудов крупного рогатого скота.
Гепарин у всех типов млекопитающих одинаков и производит прямое действие, препятствуя свертываемости крови.
При инфарктах на различных стадиях в поврежденных участках сердечной мышцы происходят следующие дегенеративные процессы:
В большинстве случаев инфаркты возникают на фоне гипертонии, ишемии, ревматизме сердечных артерий, повышенного содержания холестерина. Все эти факторы оказывают двойное отрицательное действие: с одной стороны ухудшают кровоснабжение сердца, с другой – увеличивают нагрузку на него.
Антикоагулянт Гепарин при инфаркте миокарда существенно снижает влияние описанных выше факторов, помогая сердечной мышце решать ее основную задачу.
В организме человека присутствуют специальные ферменты – антитромбины, которые активируются в особых случаях. Система активации подчиняется гормональной регуляции, то есть организм способен самостоятельно запускать процесс разжижения крови.
Это происходит, например, во время выброса адреналина, при наличии очагов воспалений или в период менструации, когда от эффективности кровоснабжения зависит выживание организма.
Антитромбин III – фермент, активация которого происходит под действием гепарина. Известно, что независимо от происхождения препарата, его действие на антитромбин III во всех случаях одинаково. Сам по себе недостаток гепарина не оказывает влияния на риск развития инфарктов, поэтому в терапевтических целях он не применяется.
Однако в предынфарктных состояниях, подтвержденных ЭКГ, его применение в небольших дозах определенно улучшает прогноз течения болезни, даже при возникновении очага некроза его размер остается небольшим, а смертность снижается в несколько раз.
Антитромбин III под действием гепарина начинает активно взаимодействовать с факторами свертываемости – особыми ферментами, которые отвечают за коагуляцию.
Эти ферменты теряют свою активность уже в фазе активации, то есть до образования фибрина. Таким образом, становится невозможным не только образование тромбов, но и сгущение крови, которое этому предшествует.
Гепарин при инфаркте миокарда применяется по следующим причинам:
Действие гепарина начинается сразу после его попадания в кровоток. При введении напрямую в вену в течение первых же минут наступает угнетение антитромбина III, продолжительность действия при этом – от 4 до 5 часов. При острых инфарктах показано немедленное введение в вену больших доз препарата.
При острых инфарктах очень важно ввести гепарин как можно раньше, таким образом течение болезни будет заметно короче, легче, а прогноз выживаемости и выздоровления пациента будет вполне реальным.
Так как гепарин является прямым антикоагулянтом, его значительная передозировка может вызывать спонтанные внутренние кровотечения.
Чтобы этого избежать, следует с крайней осторожностью применять его в сочетании со следующими препаратами:
Если известно, что данные препараты применялись пациентом за 12 часов до постановки диагноза инфаркт миокарда, то введение ему Гепарина возможно только под контролем врача, который в случае спонтанного внутреннего кровотечения сможет провести соответствующую терапию.
Препараты, угнетающие Гепарин:
Перед введением Гепарина следует знать, не применялись ли в течение суток данные препараты, и в случае утвердительного ответа дозу антикоагулянта следует увеличить, так как часть его будет нейтрализована указанными выше веществами.
При попадании в кровь препарат обнаруживается только в кровотоке, печени и селезенке, так как молекула гепарина из-за большого размера не может покинуть сосуды. По этой же причине препарат не проходит через плацентарный барьер и не попадает в грудное молоко.
Гепарин быстро выводится из кровеносной системы отчасти из-за того, что захватывается макрофагами. Период его полураспада составляет всего полчаса. В почках антикоагулянт расщепляется на фрагменты молекул и выводится из организма.
Если препарат применяется в качестве , то его вводят разово в дозе, не превышающей 4000 МЕ, а затем инфузно из расчета не более 1000 МЕ в час в течение одних – двух суток непрерывно. В дальнейшем переходят на инъекции, дозировку определяет лечащий врач.
При применении Гепарина важно отслеживать реакцию организма, которая выражается в увеличении времени свертывания крови. Нормальный показатель – увеличение в 2 – 3 раза.
Передозировка Гепарина характеризуется кровотечениями. Если вводились небольшие дозы препарата, для прекращения симптомов необходимо его отменить.
При сильных кровотечениях или если дозы были большими, проводится терапия протамина сульфатом, однако ее проведение требует серьезных показаний. Манипуляции могут проводиться только в условиях стационара под наблюдением врача, так как в этом случае возможны осложнения в форме анафилактического шока.
Действующее вещество: 1 мл раствора для инъекций содержит 5000 ЕД гепарина.
Фармакодинамика. Гепарин является антикоагулянтом прямого действия. Связывается с антитромбином III, вызывает конформационные изменения в его молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с сериновыми протеазами системы коагуляции; в результате блокируется тромбин, ферментативная активность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Тромболитического действия гепарин не оказывает. Введение в кровь препарата в малых дозах сопровождается незначительным и непостоянным повышением фибринолитической активности крови; большие дозы гепарина вызывают, как правило, торможение фибринолиза. Гепарин снижает вязкость крови, препятствует развитию стаза. Гепарин способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов. Молекулы гепарина, имеющие низкое сродство с антитромбином III, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, а также подавляют активацию липопротеинлипазы, чем препятствуют развитию атеросклероза. Гепарин обладает противоаллергическим эффектом: связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин. Угнетает активность гиалуронидазы. Оказывает слабое сосудорасширяющее действие.
Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно. При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - через 15 -30 мин, при подкожном введении - через 40 — 60 мин, после ингаляции максимальный эффект наблюдается через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта, соответственно, составляет 4- 5 ч, 6 ч, 8 ч, 1 — 2 недели, терапевтический эффект (предотвращение тромбообразования) сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина II I в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромботический эффект гепарина.
Фармакокинетика. При подкожном введении биодоступность низкая, Сmax достигается через 2 — 4 ч; Т1/2 составляет 1 — 2 ч. В плазме гепарин находится в основном в связанном с белками состоянии; интенсивно захватывается эндотелиальными клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке; при ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов. Подвергается десульфатированию под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов. Десульфатированные молекулы под влиянием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Экскретируется почками в виде метаболитов, и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.
Гепарин вводят внутривенно или внутримышечно (через каждые 4 часа), подкожно (через каждые 8—12 часов) и в виде внутриартериальной инфузии, а также методом электрофореза. При остром инфаркте миокарда в первый день первую дозу (10000—15000 ЕД) вводят внутривенно, затем продолжают дробное внутривенное или внутримышечное введение препарата в дозе 40000 ЕД в сутки, с таким расчетом, чтобы время свертывания крови в 2,5—3 раза превышало нормальные величины. Начиная со 2-го дня, суточная доза составляет 600 ЕД/кг веса больного (30000—60000 ЕД), так чтобы время свертывания крови было в 1,5—2 раза выше нормы. Лечение гепарином продолжают в течение 4—8 дней. За 1—2 дня до отмены гепарина суточную дозу постепенно снижают (ежедневно на 5000—2500 ЕД на каждую инъекцию без увеличения интервалов между ними) до полной отмены препарата, после чего проводят лечение только антикоагулянтами непрямого действия (неодикумарин, фенилин и др.), которые назначают с 3—4 дня лечения.
При использовании гепарина в комплексной консервативной терапии острой венозной или артериальной непроходимости начинают с непрерывной внутривенной капельной инфузии препарата в течение 3-5 суток. Суточную дозу гепарина (400—450 ЕД/кг) разводят в 1200 мл изотонического раствора хлорида натрия или раствора Рингера-Локка и переливают со скоростью 20 капель в минуту. Затем гепарин вводят дробно в дозе 600 ЕД/кг в сутки (по 100 ЕД/кг на одну инъекцию). При невозможности внутривенного введения гепарина, его применяют внутримышечно или подкожно в дозе 600 ЕД/кг в сутки. Гепаринотерапию продолжают 14—16 дней. За 3—4 дня до отмены гепарина суточную дозу снижают ежедневно на 2500—1250 ЕД на каждую инъекцию без увеличения интервалов между ними. После отмены препарата проводят лечение антикоагулянтами непрямого действия, которые назначают за сутки до первого снижения дозы гепарина.
При оперативном лечении указанных заболеваний во время операции непосредственно перед тромбэктомией из магистральных вен или сразу после эмболтромбэктомии из артерий, гепарин вводят в дозе 100 ЕД/кг внутривенно или внутриартериально. Затем, в течение первых 3—5 суток послеоперационного периода вводят гепарин внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту регионарно в вену, из которой был удален тромб, в дозе 200—250 ЕД/кг в сутки или внутривенно в общий кровоток в дозе 300—400 ЕД/кг в сутки. Начиная с 4—6 дня после операции, гепаринотерапию проводят так же, как при консервативном лечении. После операций, проведенных по поводу острой артериальной непроходимости, гепаринотерапию продолжают в течение 10—12 суток, а уменьшение дозы гепарина начинают с 6—7 дня лечения.
В офтальмологической практике гепарин используют при всех видах окклюзии сосудов сетчатой оболочки глаз, а также при всех ангиосклеротических и дистрофических процессах сосудистого тракта и сетчатки глаза. При острой непроходимости сосудов сетчатки первую дозу гепарина (5000—10000 ЕД) вводят внутривенно. Далее гепарин применяют дробно внутримышечно по 20000—40000 ЕД в сутки. Лечение проводят в соответствии с клинической картиной заболевания в течение 2—7 дней. На вторые-третьи сутки возможно применение гепарина в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия.
При прямом переливании крови гепарин вводят донору в дозе 7500—10000 ЕД внутривенно.
Лечение гепарином необходимо проводить под тщательным контролем состояния гемокоагуляции. Исследования состояния свертывания крови производят: в первые 7 суток лечения — не реже 1 раза в 2 суток, далее 1 раз в 3 суток; в первый день послеоперационного периода не реже 2 раз в сутки, во 2-й и 3-й дни — не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови для анализа берут непосредственно перед инъекцией препарата.
Внезапное прекращение гепаринотерапии может привести к бурной активации тромботического процесса, поэтому дозу гепарина следует уменьшать постепенно с одновременным назначением антикоагулянтов непрямого действия. Исключением являются случаи возникновения тяжелых геморрагических осложнений и индивидуальная непереносимость гепарина.
Геморрагические осложнения могут возникнуть при любом, в том числе и при гиперкоагуляционном состоянии свертывания крови. К мерам предупреждения геморрагических осложнений относятся: применение гепарина только в условиях стационара; ограничение количества инъекций (подкожных и внутримышечных), за исключением инъекций самого гепарина; тщательный контроль за состоянием свертывания крови; при выявлении угрожающей гипокоагуляции — немедленное снижение дозы гепарина без увеличения интервалов между инъекциями. Во избежание образования гематом в местах инъекций лучше использовать внутривенную методику введения гепарина.
При применении гепарина могут наблюдаться головокружение. головные боли, тошнота. анорексия. рвота. алопеция. ранние (2—4 дня лечения) и поздние (аутоиммунные) тромбоцитопении. геморрагические осложнения — кровотечения в ЖКТ или в мочевом тракте, ретроперитонеальные кровоизлияния в яичники, надпочечники (с развитием острой надпочечениковой недостаточности), остеопороз. кальцификация мягких тканей, угнетение синтеза альдостерона, повышение уровня трансаминаз в крови, аллергические реакции (лихорадка, высыпания, бронхиальная астма. анафилактоидная реакция), местное раздражение, гематома. болезненность при введении).
При индивидуальной непереносимости и появлении аллергических осложнений гепарин отменяют немедленно и назначают десенсибилизирующие средства. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии применяют антикоагулянты непрямого действия.
В зависимости от тяжести возникшего геморрагического осложнения следует либо уменьшить дозу гепарина, либо отменить его. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, внутривенно вводят антагонист гепарина — протаминсульфат (5 мл 1% раствора). При необходимости введение протаминсульфата можно повторить.
Эффекты гепарина усиливаются ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, варфарином, дикумарином (повышается риск кровотечений), ослабляются — сердечными гликозидами, тетрациклинами, антигистаминными препаратами, никотиновой кислотой, этакриновой кислотой.
Применение гепарина противопоказано при индивидуальной непереносимости и следующих состояниях: кровотечениях любой локализации, за исключением геморрагии, возникшей на почве эмболического инфаркта легкого (кровохарканье) или почек (гематурия); геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся замедлением свертывания крови; повышенной проницаемости сосудов, например, при болезни Верльгофа; повторяющихся кровотечениях в анамнезе независимо от их локализации; подостром бактериальном эндокардите; тяжелых нарушениях функции печени и почек; острых и хронических лейкозах, апластических и гипопластических анемиях; остро развившейся аневризме сердца; венозной гангрене.
Лекарственное средство применят с осторожностью в следующих случаях: при язвенных и опухолевых поражениях желудочно-кишечного тракта, кахексии независимо от ее этиологии, высоком артериальном давлении (выше 180/90 мм рт ст), в ближайшем послеоперационном и послеродовом периоде в течение первых 3—8 суток (за исключением операций на кровеносных сосудах и в тех случаях, когда гепаринотерапия необходима по жизненным показаниям).
Риск неблагоприятных последствий для беременных женщин при применении гепарина колеблется от 10,4 % до 21 %. При нормальном течении беременности он составляет 3,6 %. При применении гепарина риск летального исхода и преждевременных родов составляет 2,5 % и 6,8 % и схож с риском в естественной популяции Последствия применения гепарина во время беременности могут включать в себя: кровотечения. тромбоцитопению, остеопороз. Риск развития тромбоэмболических осложнений при беременности, снимаемый применением гепарина более опасен для жизни, поэтому применение гепарина при беременности возможно, но только по строгим показаниям, под тщательным медицинским контролем. Гепарин не проникает через плаценту и побочное влияние на плод маловероятно. Возможно применение в период лактации (грудного вскармливания) по показаниям.
В связи с тем что большинство больных инфарктом миокарда (2/3-3/4) не получают тромболитики из-за противопоказаний и/или из-за организационных, а также экономических сложностей, гепарин остаётся в арсенале врачей при лечении этого недуга.
Вопрос этот имеет лишь теоретическое значение . так как целесообразность назначения аспирина больным инфарктом миокарда доказана (о чём речь шла выше), и поэтому правомочен другой вопрос: какова роль гепарина на фоне лечения аспирином. Интересно, что эффективность гепарина у больных, не получавших аспирин, считается общепризнанной, хотя такой вывод был сделан при обобщении результатов разноплановых по своему построению исследований, проведенных на Западе в 50-70-е годы (Т. С. Chalmers et al. 1977). Так, лишь в двух из них (причём самых небольших, в которые вошло 145 больных) сравнивалась эффективность гепарина с плацебо. Остальные исследования были посвящены сравнению эффективности непрямых антикоагулянтов (как монотерапии, так и в сочетании с внутривенным либо подкожным введением гепарина) с плацебо либо низкими дозами тех же антикоагулянтов. Ни в одном из этих «старых» исследований не применяли аспирин (М. W. Rich, 1998).
К сожалению, до сих пор обоснованного клиническими исследованиями ответа на эти вопросы нет. Те или иные методические недостатки снизили практическую ценность многих исследований терапевтической эффективности гепарина при инфаркте миокарда, посвященной тромболизису. Для обоснования целесообразности сочетания гепарина и аспирина при лечении инфаркта миокарда существуют чёткие теоретические предпосылки. Прежде всего аспирин не предупреждает активированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Это особенно актуально при назначении тромболитиков (фибринолитиков). Из разрушаемого под их действием тромба высвобождается тромбин - активатор тромбоцитов. Это способствует гиперкоагуляции крови. Именно тромбоциты играют ведущую роль в процессе реокклюзии. Вот тут и мог бы пригодиться гепарин.
Судьба гепарина напоминает таковую дигоксина в начале 90-х годов, когда шла массированная атака на этот старый добрый препарат. Пока не будет проведено рандомизированное исследование, которое при прямом сопоставлении докажет, что на фоне приёма аспирина дополнительной пользы от гепарина при лечении больных инфарктом миокарда нет, отказываться от рутинного использования этого проверенного, эффективного и сравнительного недорого препарата не следует.
Каждому клиницисту, который применял гепарин при лечении нестабильной либо просто тяжёлой (в том числе постинфарктной) стенокардии, известно его магическое действие. Подкожное введение гепарина по 10 000 ЕД 2 раза в сутки не требует, как уже говорилось, контроля за показателями свёртываемости крови и даёт прекрасные клинические результаты - исчезновение либо урежение приступов стенокардии. Кроме того, гепарин благоприятно влияет на липидный обмен, повышая активность сывороточной липопротеинлипазы. В отделении реабилитации Киевского НИИ кардиологии им. Н. Д. Стражеско мы назначали его сотням больных с хорошим клиническим эффектом. Эту дозу препарата больные получали в течение 7-10 сут. Далее мы «уходили» на 10 000 ЕД утром и 5000 ЕД вечером, затем по 5000 ЕД 2 раза в сутки, после чего назначали 5000 ЕД однократно утром и отменяли гепарин. При таком режиме «ухода» от гепаринотерапии синдром «отмены» возникал очень редко.
Напомним про опыт борьбы с синдромом «отмены» гепарина . накопленный сотрудниками Монреальского института кардиологии при лечении нестабильной стенокардии (P. Theroux et al. 1992). Синдром «отмены» наблюдался у больных, не получавших аспирин, при резком обрыве внутривенного введения гепарина, проводимого в среднем 6 сут. Сопутствующий приём аспирина предупреждал развитие синдрома «отмены».
Гепарин → способ применения и дозировка
Гепарин применяется при лечении гломерулонефрита. инфаркта легкого и других заболеваний.
Дозы и способы применения гепарина должны быть индивидуализированы. При остром инфаркте миокарда рекомендуется уже в условиях оказания скорой помощи начинать (при отсутствии противопоказаний) с введения гепарина в вену в дозе 15 000-20 000 ЕД и продолжать в больничных условиях минимум S-6 дней внутримышечное введение гепарина по 40 000 ЕД в сутки (по 5000-10 000 ЕД каждые 4 ч). Вводят препарат под контролем свертываемости крови, следя за тем, чтобы время свертывания было в 2-2,5 раза выше нормы. За 1-2 дня до отмены гепарина суточную дозу постепенно понижают (на 5000-2500 ЕД при каждой инъекции без увеличения интервалов между введениями). С 3-4-го дня лечения присоединяют непрямые антикоагулянты (неодикумарин, фенилин и др.). После отмены гепарина продолжают лечение непрямыми антикоагулянтами. Иногда переходят полностью на применение непрямых антикоагулянтов после 3-4 дней введения гепарина.
Гепарин может вводиться также в виде капельных инфузий. При массивном тромбозе легочной артерии обычно вводят капельно в дозе 40 000-60 000 ЕД в течение 4-6 ч с дальнейшим внутримышечным введением по 40 000 ЕД в сутки.
При периферических и особенно венозных тромбозах вводят сначала 20 000-30 000 ЕД гепарина внутривенно, затем по 60 000-80 000 ЕД в сутки (под контролем за коагулирующими свойствами крови). Применение гепарина обеспечивает улучшение состояния не только за счет непосредственного действия на тромб, но и вследствие развития коллатерального кровообращения, ограничения дальнейшего развития тромба и антиспастического (препятствующего развитию спазма /резкого сужения просвета сосудов/) действия.
Во всех случаях применения гепарина за 1-2-3 дня перед окончанием его введения начинают давать непрямые антикоагулянты, прием которых продолжают после отмены гепарина.
Для профилактики тромбоэмболии обычно вводят гепарин в подкожную жировую клетчатку в дозе 5000 ЕД 1-2 раза в сутки до и после проведенных оперативных вмешательств. Действие при однократном введении продолжается 12-14 ч.
При прямом переливании крови донору вводят в вену гепарин в дозе 7 500-10 000 ЕД. Действие гепарина контролируют путем определения времени свертывания крови. После его введения наблюдаются значительное замедление рекальиификации плазмы (показателя интенсивности процесса свертывания крови), понижение толерантности (устойчивости) к гепарину, удлинение тромбинового времени (показателя интенсивности процесса свертывания крови), резкое увеличение свободного гепарина (за счет введения антикоагулянта). Закономерных изменений протромбинового индекса (показателя интенсивности процесса свертывания крови) и содержания проконвертина и фибриногена (факторов свертываемости крови) под влиянием гепарина не отмечено.
Время свертывания крови определяют в течение первых 7 сут. лечения не реже 1 раза в 2 дня, далее 1 раз в 3 дня. В случае использования гепарина при оперативном лечении острой венозной или артериальной непроходимости (при тромбэктомии — удалении сгустка крови в сосуде) время свертываемости крови определяют в 1-й день послеоперационного периода не реже 2 раз, во 2-й и 3-й день — не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови берут перед очередной инъекцией препарата.
Осторожность требуется при язвенных и опухолевых поражениях желудочно-кишечного тракта, кахексии (крайней степени истощения), высоком артериальном давлении (180/90 мм рт. ст.), в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде (в течение первых 3-8 сут.), за исключением случаев, когда гепаринотерапия необходима по жизненным показаниям.
Антагонистом (веществом с противоположным действием) гепарина является прогамина сульфат.
