Гормональная система у собак устроена не менее сложно, чем у человека. Она также чутко реагирует на любые изменения в организме и при определенных обстоятельствах может привести к серьезным патологиям.
Самым распространенным заболеванием, связанным с гормональной системой, является гиперадренокортицизм у собак , или синдром Кушинга . Эта патология развивается из-за переизбытка в плазме животного такого гормона, как кортизол. Это вещество замедляет метаболические процессы, что приводит к кишечным расстройствам, повышению артериального давления и другим осложнениям у собаки.
Это заболевание проявляется у собак после того, как их гипофиз начинает в избытке вырабатывать кортизол
. Этот гормон очень важен. В норме он является средством защиты от стрессов. В экстренных ситуациях благодаря ему организм животного полностью мобилизуется для защиты от внешней среды.
То есть, кортизол нужен организму, но не в тех количествах, которые продуцируются железой при синдроме Кушинга. Гипофиз перестает контролировать процесс выработки гормона. В результате у животного развиваются различные нарушения:
В тяжелых случаях это заболевание может привести к гибели питомца. Причина летального исхода кроется в износе организма, длительное время находящегося в состоянии полной мобилизации.
При вскрытии молодых животных, погибших от синдрома Кушинога, ветеринары отмечают, что состояние внутренних органов равноценно собакам, умершим от старости.
Несмотря на то что ученые в течение многих лет пытаются выявить возможные причины развития заболевания до полного их прояснения все еще далеко. В ряде случаев ветеринарам просто не удается определить причину, вызвавшую сбой в работе гипофиза
.
Тем не менее ученые установили несколько наиболее часто встречающихся причин патологии:
А также ученые выделили несколько форм этого заболевания. Деление по формам обуславливается причинами развития патологии.
Если симптомы болезни Кушинга появились после начала лечения гормональными средствами, то резко прерывать подачу этих лекарств нельзя. Нужно постепенно снижать суточную дозировку препарата до полного исчезновения симптоматики.
Гиперадренокортицизм развивается медленно, поэтому долгое время может не проявлять себя. В этом случае выявить заболевание можно только при лабораторном исследовании крови на уровень кортизола в крови.
Клинические проявления появляются на поздних стадиях болезни. При этом появляются следующие симптомы:
У собак с болезнью Кушинга могут наблюдаться психические расстройства, но это происходит достаточно редко. Намного чаще больные питомцы быстро утомляются и мало двигаются. У них отмечается значительное снижение рефлексов.
Иногда у животных обнаруживаются непроизвольные судорожные движения. Как правило, судороги затрагивают задние лапы.
Анализ крови больных питомцев дает следующую картину:
По одним лишь симптомам ветеринарам редко удается поставить точный диагноз. Поэтому больных животных подвергают дополнительным методам исследования.
Для уточнения предварительного диагноза ветеринары прибегают к различным методам диагностики. Чаще всего применяются УЗИ и рентген.
Последний нужен для выявления солевых отложений на слизистых оболочках трахеи и бронхов. Кроме того, рентгенологическое исследование позволяет выявить увеличенную печень и растянутую брюшную стенку. Это характерные симптомы для синдрома Кушинга.
УЗИ, как правило, используются для исследования надпочечников. С помощью ультразвука врачи могут оценить состояние желез и определить наличие или отсутствие опухолей.
Для использования гипофиза и гипоталамуса используются различные томографы.
Обязательно проводится проба АКТ. Сначала у собаки определяется уровень кортизола в крови, а затем делается инъекция с АКТГ. Через 60 минут повторно определяется уровень кортизола. Болезнь подтверждается если уровень гормона после инъекции превышает 600 нмоль/л.
Если болезнь была вызвана опухолью какой-либо железы, то вылечить собаку полностью невозможно. Однако, лечение дает возможность продлить жизнь питомца и избавить его от некоторых патологических симптомов.
Выбор той или иной стратегии лечения определяется результатами исследования и причинами, вызвавшими патологию. Так, терапевтическая помощь оказывается только животным, имеющим ярко заметные симптомы.
Если диагноз собаке был поставлен на основании данных лабораторного исследования, но симптомов патологии нет, то терапия не проводится, поскольку может значительно ускорить развитие болезни и ухудшить самочувствие животного.
В качестве экстренной меры ветеринары могут пойти на хирургическое вмешательство. Речь идет об удалении опухоли. Чаще всего она удаляется вместе с железой.
Стоит отметить, что при поражении гипофиза операции в нашей стране не проводятся. У ветеринаров слишком мало опыта в этой области. К тому же операция на гипофизе имеет следующие отрицательные стороны:
Надпочечники ветеринары оперируют гораздо охотнее, так как операция менее сложная. Несмотря на это, после операции многие животные погибают, а у выживших наблюдаются различные гормональные нарушения и осложнения.
Из-за больших рисков при операциях лучшим способом лечения остается медикаментозная терапия.
Чаще всего для стабилизации состояния четвероного пациента используют препарата Митотан. Он разрушает опухолевые клетки в коре надпочечников.
Этот препарат следует применять по следующей схеме:
Митотан продлевает жизнь животного на несколько лет. При этом прием этого лекарства должен быть пожизненным.
Иногда Митотан заменяют Трилостаном. Последний препарат действует иначе: подавляет производство гормонов в надпочечниках.
Трилостан дают собакам по 6 мг на кг веса один раз в день. Через две недели терапии проводится оценка уровня кортизола в крови, и дозировка корректируется в сторону повышения или понижения.
В терапевтических целях можно использовать и другие препараты, однако, их эффективность низка, поэтому альтернативны Трилостану и Митотану на сегодняшний день просто нет.
В последние годы ветеринары стали практиковать лучевую терапию при лечении гиперадренокортицизма у собак. Эта методика показывает неплохие результаты, но пока не идет в широкие массы, поскольку сам механизм такой терапии еще недостаточно отработан.
В большинстве случаев эта патология выявляется у пожилых собак. Учитывая недостаточную изученность этиологии опухолей гипофиза и надпочечников, разработка эффективных профилактических методов представляется невозможной.
Ветеринары в качестве профилактики болезни Кушинга советуют владельцам собак регулярно обследовать своих питомцев. В этом случае можно будет своевременно выявить патологию и начать ее лечение, что позволит продлить жизнь домашнего любимца.
Лечение синдрома Кушинга стоит очень дорого и не дает гарантированных результатов. Поэтому если собака находится в пожилом возрасте, то ветеринары предлагают владельцам усыпить питомца. И здесь каждый человек сам решает судьбу своего четвероногого друга.
Внимание, только СЕГОДНЯ!
Болезнь Кушинга (этот термин встречается наиболее часто) у собак – это состояние организма, которое возникает в результате хронического перепроизводства глюкокортикоидов. Гипофиз здоровой собаки вырабатывает гормон под названием АКТГ, который стимулирует надпочечники для производства глюкокортикоидов, необходимых для функционирования многих систем организма. Если что-то идёт не так в гипофизе, то и надпочечники вырабатывают слишком много глюкокортикоидов, которые провоцируют развитие болезни Кушинга. Это очень сложное заболевание с широким спектром симптомов и причин.
Болезнь Кушинга – это заболевание собак среднего и пожилого возраста, и хотя возрастной диапазон этого заболевания колеблется от 2 до 16 лет, в большинстве случаев это 6-7 лет. Существует равномерное распределение между полами и не наблюдается роста заболеваний в какой-то одной породе.
В результате хронически повышенных глюкокортикоидов (стероидов), у пострадавших собак развиваются классическое сочетание клинических симптомов и повреждений. Заболевание прогрессирует медленно. Исследование показало, что у большинства собак на момент диагностирования болезнь Кушинга предшествовало на протяжении нескольких лет по крайней мере присутствие хотя бы одного из классических симптомов, которые возникали так постепенно, что владелец животного приписывал все происходящие изменения «старости». У некоторых собак присутствует только один симптом, а другие могут иметь много.
В конечном итоге (после обследования и тестов) для собак с диагнозом болезнь Кушинга, выпадение волос было самой распространённой причиной обращения к ветеринару.
Наиболее распространённым симптомом является жажда (увеличение потребляемой воды) и возникающее как следствие этого – учащенное мочеиспускание. Этот симптом присутствует более чем у 85% всех заболевших собак и объем потребляемой жидкости увеличивается от нормы в 2 и более раз. Животные, приученные к культуре поведения (туалет, выгул) страдают от перепроизводства мочи и имеют проблемы с мочевым пузырём, который быстро заполняется.
Увеличение аппетита – ещё один распространённый клинический симптом, который наблюдается у 80% пораженных животных. Чувство постоянного голода толкает их на попрошайничество, воровство и рытьё в мусорных отходах. Не смотря на наличие других симптомов, хозяин заболевшей собаки ошибочно может считать, что присутствие такого аппетита есть хорошее состояние её здоровья в целом.
Увеличение живота – это общий симптом у 80% пораженных животных. «Пузатый» вид является результатом перехода жира в область живота, что приводит к ослаблению и атрофии мышечной массы брюшной полости.
Алопеция (выпадение волос) одна из наиболее распространённых причин обращения к ветеринару для оценки состояния собаки. От 50 до 90 % собак присутствует именно этот симптом. Выпадения волос начинается в районах большего износа, например локти, прогрессируя на фланги (бока и живот), в конечном итоге только голова и конечности имеют волосы. Кожа становится тонкой, легко травмируется, медленно заживает.
Дополнительно у собак с болезнью Кушинга отмечается одышка, рецидивирующие инфекции мочевых путей, отсутствие репродуктивной способности и др.
Болезнь Ищенко-Кушинга имеет две различные формы:
Существует «ятрогенная» форма болезни Кушинга, которая возникает от применения высоких доз стероидов. При этой форме заболевания симптомы болезни исчезают после прекращения применения стероидов.
Каждой собаке при подозрении на болезнь Кушинга (как часть диагностики) рекомендуется провести полный и биохимический анализ крови, анализ мочи.
Общие распространённы патологии этих стандартных тестов заключаются в увеличении щелочной фосфатазы и АЛТ (ферменты печени), повышения уровня холестерина, снижение азота мочевины (тест почечной функции) и низкий удельный вес мочи. Однако окончательный диагноз никогда не может быть поставлен на основании только лабораторных стандартных исследований.
Для постановки диагноза гипераденокортицизм используют следующие тесты и методы:
Лечение состоит из нескольких различных вариантов. Если опухоль надпочечников идентифицируется, то оперативное (хирургическое) лечение является жизнеспособным вариантом. Есть несколько различных форм новообразований надпочечников и их лечение будет на основе определённого типа – терапевтическое или хирургическое. Но поскольку 80% случаев заболевания болезнью Кушинга относятся к первому типу – гипофизарному аденокортицизму, а эффективно реагируют на оральное лечение препаратами оба типа, то многие ветеринары не выполняют необходимую диагностику для различения этих двух форм.
Нехирургическое лечение является наиболее распространённым методом лечения болезни Кушинга у собак.
Lisodren (митотан)
До недавнего времени был единственным препаратом для лечения собак, зависимых от гипофизарной формы болезни Кушинга в силу относительно невысокой цены и простоты в применении. Недостатком его является только наличие побочных эффектов, контроль за которыми осуществляется частым мониторингом крови пациента. На начальных этапах терапии этим препаратом требуется тщательный контроль и тесное общение между ветеринаром и владельцем собаки.
Использование Lysodren отчасти напоминает химиотерапии. Он работает путем разрушения клеток надпочечников, которые производят гормоны – кортикостероиды. И хотя гипофиз продолжает производить избыток АКТГ, количество кортикостероидов корректируется пропорционально клеток надпочечников, количество которых регулирует препарат. Проблемы возникают тогда, когда слишком много клеток надпочечников «убито». Препарат дают ежедневно больной собаке и наблюдают снижение таких симптомов как жажда и аппетит. На 8-9 день от начала терапии животному проводят тест АКТГ, чтобы определить эффективность лечения. Если цель достигнута, то начинается поддерживающая терапия. В противном случае больное животное держат дополнительно на этом препарате от 3 до 7 дней, чтобы достичь необходимого результата. Если лечение прошло успешно, то собаке необходимо будет получать то Lysodren всю оставшуюся жизнь. Симптомы болезни Кушинга исчезают через 4 – 6 месяцев.
Trilostane (трилостан)
Лечение препаратом трилостан, это альтернатива лечению Lysodren, но несколько дороже. Используется для лечения собак с опухолями надпочечников. Принцип применения аналогичен Lysodren. Во многих случаях, после нескольких месяцев терапии, доза должна быть увеличена.
Anipryl (L-депренил)
Anipryl пропагандируется для лечения болезни Кушинга у собак, но его эффективность под вопросом.
При диагностике собаки, имеющей такие характерные симптомы, как жажда, повышенное мочеиспускание, голод, увеличенную брюшную область, выпадение волос и пр. существуют тесты, которые помогают диагностировать болезнь Кушинга, поражающую собак среднего и пожилого возраста. Существующие методы лечения позволяют облегчить состояние и продлить жизнь.
Автор (ы):
Н. А. Игнатенко, кандидат ветеринарных наук, член Европейского общества дерматологов, член Европейского общества эндокринологов, г. Киев / N. Ignatenko DVM, PhD, Member of ESVD, ESVE, Kiev
Журнал:
№6 - 2012
Сокращения: АКТГ - адренокортикотропный гормон, КРГ - кортиколиберин, АДГ – антидиуретический гормон, ОАК – общий анализ крови, АлАТ – аланинаминотранфераза, ТТГ – тиреотропный гормон, УЗИ – ультразвуковое исследование, КПВ – каудальная полая вена, КТ – компьютерная томография, МРТ – магнитно-резонансная томография, МАО – моноаминоксидаза.
Введение
Гиперадренокортицизмом называют устойчивое хроническое повышение уровня кортизола в крови. Термином «синдром Кушинга» часто пользуются, определяя данное заболевание, но под этим определением подразумевается совокупность клинических и химических нарушений, обусловленных хроническим воздействием избыточного уровня глюкокортикоидов. В то время, как определение «болезнь Кушинга» относится только к тем случаям синдрома Кушинга, в которых речь идет о гипофизарном гиперадренокортицизме, вызванном избыточной секрецией АКТГ гипофизом. Несмотря на то, что у собак наиболее часто встречается именно гипофизарный гиперадренокортицизм, для простоты описания используется термин «синдром Кушинга».
Физиология коры надпочечников и патофизиология заболевания
Кортизол синтезируется в корковом слое надпочечников, в котором синтезируются более тридцати видов гормонов, в разной степени имеющих клиническое значение. Гормоны принято разделять на три группы: минералокортикоиды (играющие важную роль в водном обмене), глюкокортикоиды, стимулирующие глюконеогенез,и половые гормоны. Схематично строение надпочечника изображено на рис.1. Кортизол вырабатывается в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников.
Рис.1:Схематическое изображение надпочечника
Процесс секреции кортизола надпочечниками регулируется в большей степени адренокортикотропным гормоном (АКТГ), вырабатываемым передней долей гипофиза, которая, в свою очередь, контролируется гипоталамическим кортикотропин- высвобождающим гормоном (КРГ). КРГ секретируется нейронами в передней доле паравентрикулярного ядра в гипоталамусе. Кортизол оказывает прямое отрицательное воздействие на гипофиз и гипоталамус, уменьшая секрецию АКТГ и КРГ. Эти механизмы обратной связи регулируют уровень кортизола в плазме, что отображено на рис 2.
Рис. 2 Схема регуляции секреции кортизола, АКТГ и КРГ
Причинами развития гиперадренокортицизма у собак могут быть:
1. Гипофизарные опухоли, секретирующие избыточное количество АКТГ и приводящие рано или поздно к гиперплазии надпочечников (в 80-85% случаев у собак);
2. Аденома либо аденокарцинома коры надпочечников, автономно продуцирующая чрезмерное количество кортизола;
3. Ятрогенный гиперадренокортицизм, вызванный избыточным длительным применением глюкокортикоидов (системным и местным).
У человека описаны также гипофизарная гиперплазия, вызванная избыточной секрецией КРГ, а также различные не гипоталамические и не гипофизарные опухоли, которые в избытке могут секретировать АКТГ, но подобного рода нарушения не описаны у собак.
Встречаемость
Гиперадренокортицизм является болезнью собак среднего и пожилого возраста. Гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения встречается у более пожилых животных со средним возрастом 11-12 лет (диапазон от 7 до 16 лет). Гипофизарный гиперадренокортицизм может встречаться раньше, в среднем в 7-9 лет (диапазон встречаемости от 2 до 12 лет). Синдром Кушинга может развиваться у любой породы, но наиболее часто к нему предрасположены таксы, пудели, джек рассел-терьеры и стаффордширские терьеры. У собак крупных пород (весом больше 20 кг) чаще развиваются опухоли надпочечников. Считается, что у гипофизарного гиперадренокортицизма отсутствует половая предрасположенность, а гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения в 60-65% случаев встречается у сук.
Клиническая картина
Клиническая картина будет характерна для избыточного содержания кортизола в организме. Наиболее часто в клинику обращаются владельцы собак, у которых животные страдают от симптомов полидипсии-полиурии, полифагии, увеличивающегося объема живота, снижения переносимости нагрузок, алопеции, истончения кожи, возможного появление комедонов, кальциноза кожи. Также могут наблюдаться затянувшийся анэструс у сук и атрофия семенников у кобелей. Следует отметить симптомы, которые редко встречаются при гиперадренокортицизме, и их наличие должно вызвать сомнения специалиста, осматривающего животное, в том, что у собаки есть гиперадренокортицизм. К таким симптомам относят зуд, плохой аппетит, боли, хромоту, рвоту и диарею. Клинические симптомы объяснимы, если вспомнить роль кортизола в организме и его влияние на органы и системы (Табл. 1)
Таблица 1 Влияние избытка кортизола на органы и системы организма и клинические проявления
|
влияние глюкокортикоидов на различные органы и системы организма |
клинические проявления |
|
повышенный глюконеогенез, стимулирует синтез определенных ферментов, повышенное отложение гликогена |
гепатомегалия |
|
усиление катаболизма белков, угнетение транспорта аминокислот в клетки мышц и другие клетки (за исключением печени). |
мышечная гипотрофия и слабость, тонкая сухая кожа, долгое заживление ран, образование рубцов остеопороз |
|
нарушение действия АДГ на уровне собирательных почечных канальцев вследствие кортизола; повышение скорости клубочковой фильтрации |
полидипсия-полиурия |
|
Угнетение иммунной системы, особенно Т-клеток, стероидный лифоцитолиз |
с нижение температуры, замедление заживления ран лимфопения |
|
отрицательная обратная связь с гипофизом подавляет секрецию гонадотропных гормонов в гипофизе. |
анэструс, атрофия семенников |
Однако не всегда понятен патомеханизм развития тех или иных клинических признаков. Так, полифагию связывают с прямым действием кортикостероидов, но она характерна для собак, у людей она не наблюдается. Механизм развития кальциноза кожи, который наблюдается у собак при гиперадренокортицизме, до конца не исследован.
В некоторых случаях у животных могут развиваться неврологические признаки: депрессия, подавление обученного поведения, атаксия, анизокория, которые связывают с ростом опухоли гипофиза. Иногда у животных с синдромом Кушинга может развиваться миотония, характеризующаяся активными мышечными сокращениями. Они могут наблюдаться на всех четырех конечностях или только на задних.
Рис 3, 4, 5 Собака с обширным кальцинозом кожи вследствие гиперадренокортицизма
Рис 6. Истончение и сухость кожи вентральной брюшной стенки у собаки с гиперадренокортицизмом
Лабораторные показатели
Наиболее характерными изменениями в анализах крови являются стрессовая лейкограмма с лимфопенией. Избыток кортикостероидов может приводить к задержке дифференциации эозинофилов в костном мозге, как следствие – эозинопении;
Стероидный лимфоцитолиз приводит к лимфопении;
Стимулирующее воздействие кортизола на костный мозг может привести к повышению числа эритроцитов и тромбоцитов;
Нейтрофилия и моноцитоз являются следствием снижения краевого стояния лимфоцитов в капиллярах.
В биохимическом анализе крови наиболее значимым является повышение щелочной фосфатазы, которая может превышать границу нормы в 5-40 раз. Этот параметр видоспецифичен у собак, поскольку только у собак и эндогенный и экзогенный глюкокортикоиды вызывают выработку специфического печеночного изофермента щелочной фосфатазы. Однако повышение щелочной фосфатазы может встречаться не только при гиперадренокортицизме, но и при некоторых опухолевых процессах, сахарном диабете, противосудорожной терапии и болезнях печени и желчевыводящих путей.
Основные отклонения в биохимии и ОАК представлены в Таблице 2.
Таблица 2
Лабораторные показатели при гиперадренокортицизме собак (Э. Торранс, К.Муни «Эндокринология мелких животных»)
|
Клинический анализ крови: Лимфопения (<1,5х10 9 /л) Эозинопения (< 0,2 х10 9 /л) Нейтрофилия Моноцитоз эритроцитоз |
|
Биохимический анализ: Повышение уровня щелочной фосфатазы Увеличение АлАТ Повышение уровня глюкозы натощак Снижение содержания мочевины в крови Увеличение содержания холестерина в крови Липемия Увеличение уровня желчных кислот Понижение уровня гормонов щитовидной железы Снижение ответа на стимуляцию ТТГ |
|
Анализ мочи: Удельный вес мочи < 1,015 Глюкозурия (< 10% случаев), Инфекция мочевыводящего тракта) |
Дополнительные методы исследования
Из дополнительных визуальных методов исследования наиболее частыми в практике являются рентгенография и ультразвуковое исследование (УЗИ). На рентгенограмме грудной полости могут наблюдаться минерализация стенки трахеи и бронхов, метастатический процесс в легких вследствие аденокарциномы надпочечников. Для рентгенограммы брюшной полости характерны увеличение печени, перерастяжение брюшной стенки – « пузатый вид» (рис. 7). Другими находками могут быть минерализация надпочечников, кальциноз кожи, наличие конкрементов в мочевом пузыре, остеопороз.
Рис 7 Обзорная рентгенограмма собаки с синдромом Кушинга
С совершенствованием современного ультразвукового оборудования становится доступным область таких небольших органов, как надпочечники. Сложно проводить исследования собакам с глубокой грудной клеткой и животных, страдающим от избыточного веса. Правый надпочечник визуализируется хуже, чем левый. Правый надпочечник расположен краниомедиальнее правой почки (между краниальным полюсом почки и КПВ), расположение левого надпочечника варьируется краниомедиальнее левой почки (по срединной линии рядом с аортой). Размеры - 12-33х3-7 мм. Схематическое расположение надпочечников приведено на Рис. 8:
Рис 8 Схема расположения надпочечников
Ультразвуковое исследование позволяет также выявлять наличие метастазов в случае аденокарциномы надпочечников, но не позволяет дифференцировать доброкачественные или злокачественные изменения в надпочечниках при отсутствии метастазирования.
КТ и МРТ в последние годы все больше используются в современной ветеринарной диагностике, несмотря на дороговизну исследования. Они позволяют выявить новообразования гипофиза, опухоль и гиперплазию надпочечников, но пока не являются широко доступными диагностическими методами.
Подтверждающие диагностические исследования
Предварительный диагноз «синдром Кушинга» ставится на основании характерных клинических и лабораторных признаков, а также визуальных методов исследования. Однако подтвердить диагноз можно, только проведя специализированные тесты. Повышение базального уровня кортизола не является достаточным для диагностики синдрома Кушинга. При стрессе, других болезнях кортизол может повышаться, поэтому диагностическая ценность этого параметра важна только в динамических пробах (с АКТГ или малой дексаметазоновой пробой). На этом хотелось бы остановиться поподробнее.
Стимулирующая проба с АКТГ
Стимулирующая проба с АКТГ является лучшим тестом для дифференциальной диагностики спонтанного и ятрогенно возникшего гиперадренокортицизма. Последний, возникающий на фоне длительного лечения глюкокортикоидами, невозможно выявить другими тестами, и малой дексаметазоновой пробой в том числе. Однако проба с АКТГ не позволяет дифференцировать гиперадренокортицизм надпочечникового и гипофизарного происхождения. Проба с АКТГ является незаменимой для мониторинга лечения синдрома Кушинга.
Протокол проведения пробы :
2. Введение 0,25 мг синтетического АКТГ внутривенно или внутримышечно. Собакам < 5кг – 0,125мг.
3. Забор второго образца крови через 30-60 мин после введения АКТГ внутривенно и 60-90 мин, - после внутримышечного введения.
Введение кортикостероидов должно быть прекращено минимум за сутки до проведения пробы. Интерпретация отображена на рис.9.
Уровень кортизола до стимуляции и после может быть различным. Результаты теста считаются позитивными, если после стимуляции АКТГ уровень кортизола вырос > 600 нмоль/л у собак с характерными клиническими признаками. Уровень кортизола < 450нмоль/л после стимуляции считается нормой для животного, у которого нет гиперадренокортицизма.
Рис 9 Изменение уровня кортизола после проведения пробы с АКТГ
Недостатки провокационной пробы с АКТГ: тест не позволяет дифференцировать гипофизарный гиперадренокортицизм и адренальный(надпочечникового происхождения).Может давать ложно положительные результаты.
Супрессивная проба с низкими дозами дексаметазона
Высоко чувствительная проба, позволяет выявить гипофизарный гиперадренокортицизм в 90-95% случаев и в 100% гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения. Нельзя диагностировать ятрогенный гиперадренокортицизм и мониторировать эффективность проводимой терапии.
Протокол проведения пробы:
1. Взятие пробы крови для определения базального уровня кортизола.
2. Инъекция дексаметазона 0,01 мг/кг в/в (при проведении пробы не следует забывать о том, что в 0,4% растворе дексаметазона содержится около 3 мг в мл активного дексаметазона)
3. Определение уровня кортизола через 3-4 часа и через 8 часов
Интерпретация результатов: концентрация кортизола более 40 нмоль/л через 8 часов предполагает подтверждение диагноза гиперадренокортицизм.
Соотношение кортизол/креатинин в моче
Протокол проведения пробы.
Мочу собирают утром для определения содержания кортизола и креатинина. Предпочтительно делать в домашних условиях, чтобы животное не испытывало стресса.
Интерпретация.
Соотношение кортизол/креатинина > 10х10 -6 характерно для собак с гиперадренокортицизмом. Однако этот метод диагностики является скорее исключающим, чем подтверждающим: если у животного соотношение <10х10 -6 \, то гиперадренокортицизм исключается. Если соотношение выше, то мы не можем поставить диагноз гиперадренокортицизм, поскольку проба отличается невысокой специфичностью. Соотношение может повышаться при заболеваниях, не связанных с надпочечниками. Поэтому в случае ее повышения рекомендовано проведение либо малой дексаметазоновой пробы, либо пробы с АКТГ.
Среди эндокринологических тестов используются также взятие проб с высокими дозами дексаметазона и определение эндогенного АКТГ. Однако необходимо помнить о том, что эти пробы не проводятся для диагностики и контроля лечения гиперадренокортицизма, их можно использовать лишь для дифференцировки гиперадренокортицизма гипофизарного и надпочечникового происхождения.
Лечение
Поскольку заболевание прогрессирует медленно, а полифагию многие владельцы рассматривают как признак здоровья, часть из них спрашивает, нуждается ли его животное в действительности в пожизненном дорогостоящем лечении, которое может вызывать нежелательные побочные действия. Кроме того, снижение уровня в крови такого мощного противовоспалительного агента как кортизол может привести к обострению хронических инфекций: артриту, зуду вследствие пиодермии и др. Эти аспекты обязательно необходимо обсуждать с хозяевами собак до начала лечения. И, все-таки, лечение синдрома Кушинга позволяет продлить жизнь животного, существенно улучшив ее качество, поэтому ветеринарный врач должен рекомендовать лечение. Единственным редким исключением могут являться животные с тяжелой почечной недостаточностью. Выбор лечения определяется причиной, вызвавшей заболевание, опытом и возможностями врача. Однако необходимо также помнить о том, что лечение не назначается животному в сомнительных случаях, при отсутствии характерной клинической картины, только на основании лабораторных тестов.
Хирургическое лечение.
Если рассматривать гиперадренокортицизм как паранеопластический синдром, возникший вследствие новообразования надпочечников или гипофиза, то логичным было бы удаление новообразования для решения проблемы.
Однако операции на гипофизе требуют сложной операционной техники, успешно их выполняют только в узкоспециализированных клиниках университета г. Утрехта, Нидерланды. Их результаты свидетельствуют о 86% успехе оперативного вмешательства с продолжительностью жизни более двух лет у 80% пациентов. Недостатками являются: отсутствие широкой возможности использования метода, высокая стоимость операции, возможные послеоперационные осложнения: транзиторный несахарный диабет, необходимость пожизненной заместительной терапии кортизоном и тироксином. Более эффективным и безопасным методом является медикаментозная терапия.
Хирургическое удаление надпочечников проводится в случае гиперадренокортицизма, вызванного новообразованием надпочечников. Техника операции менее сложная, чем удаление новообразования гипофиза, но требует высокой квалификации хирурга. Следует учитывать анестезиологические риски, связанные с повышенной вероятностью тромбоэмболии у собак с гиперадренокортицизмом, важностью интенсивного послеоперационного мониторинга. Смертность в первые две недели послеоперационного периода может составлять до 78%, поэтому основным методом выбора остается медикаментозная терапия. Рекомендованными препаратами являются митотан и трилостан.
Митотан -дихлордифенилдихлорэтан (ДДД) цитотоксический препарат, селективно разрушающий пучковую и сетчатую зоны коры надпочечников, структурно сходен с инсектицидом ДДТ. Жирорастворим, необходимо всегда давать животному с едой. Существуют две схемы приема митотана. При первой схеме целью является частичное разрушение коры надпочечников, при второй – полное с последующей пожизненной заместительной терапией глюко- и минералокортикоидами.
Протокол первой схемы: Начальная дозировка – 25 мг/кг день во время еды за 2 приёма. Ежедневный прием до исчезновения симптомов полидипсии-полиурии, полифагии. В случае возникновения побочных действий: рвоты, диареи, вялости, апатии, атаксии немедленно прекратить прием препарата. Поддерживающая дозировка: 2мг/кг х2 раза в неделю. Первый тест с АКТГ – через 7 дней.
При второй схеме митотан используется в более высокой дозировке с пожизненной заместительной терапией. Побочные действия при лечении митотаном могут возникать в 30% случаев. При передозировке препарата возможно развитие гипоадренокортицизма.
Трилостан - обратимый конкурентный ингибитор 3β- гидроксистероиддегидрогеназы,
блокирующий синтез стероидов в надпочечниках. Дозировка, рекомендуемая производителем: 3-6 мг/кг 1 раз в день с едой. Дозировки, рекомендуемые Нельсоном, Фельдманом, Веннер: макс 2,5 мг один раз в день, или 1,0- 2,5 мг дважды в день. Дозировка подбирается индивидуально каждому пациенту. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л. В случае необходимости дозу постепенно увеличивают, затем контрольные пробы с АКТГ проводят через 10, 30, 90 дней и каждые 4-6 мес. Возможные побочные действия: угнетение, снижение аппетита, электролитные нарушения, - обратимы. В случае их возникновения необходимо прекратить давать препарат, провести пробу с АКТГ, в случае снижения дозы кортизола ниже – 20 нмоль/л, проводится заместительная терапия кортикостероидами.
Сравнительный анализ продолжительности жизни собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом при приеме митотана и трилостана показал следующее.
Митотан - средняя продолжительность жизни - 708-720 дней.
Трилостан - средняя продолжительность жизни при приеме один раз в день - 662-900 дней; при приеме два раза в день: 662-930 дней. Большая продолжительность жизни у животных, принимающих трилостан дважды в день, может быть связана с тем, что период полувыведения трилостана составляет 10 часов, и однократного приема не хватает всем животным для компенсации синдрома Кушинга.
Из альтернативных методов лечения гиперадренокортицизма было описано лечение кетоконазолом, который, кроме противогрибкового действия, оказывает ингибирующее действие на синтез стероидов. Р.Фелдмен указывает на отсутствие эффекта на лечение кетоконазолом у 20-25% животных, связывая его с нарушением всасываемости препарата в кишечник. Препарат назначают в дозировке 5 мг/кг х2 раза в день в течение 7 дней. При отсутствии изменений аппетита и полидипсии дозировку увеличивают до 10 мг/кг. Через 2 недели проводится контроль лечения пробой с АКТГ, при неэффективности доза увеличивается (максимально до 20мг/кг дважды в день). Побочные эффекты включают: анорексию, рвоту, диарею, гепатопатию и развитие желтухи. Автор рекомендует его использовать только в том случае, если отсутствуют другие варианты и возможности лечения гиперадренокортицизма.
L-депренил (селегенила гидрохлорид) – ингибитор МАО типа Б, использующийся для лечения болезни Паркинсона. Предполагают, что он угнетает секрецию АКТГ путем повышения допанергического тонуса по связи гипоталамус-гипофиз. Рекомендуемая доза: 1мг/кг 1 раз в день. В случае отсутствия эффективности дозу рекомендуется увеличить до 2 мг/кг. Контроль мониторинга лечения не проводится, поскольку пробы с АКТГ не показывают достоверного снижения уровня кортизола. Bryette указывал на неэффективность лечения у 50% животных.
Рис.10, 11 Такса с гиперадренокортицизмом до начала лечения и через полгода после начала лечения трилостаном
Резюме
Синдром Кушинга является самой частой эндокринной патологией у собак среднего и пожилого возраста. В 80-85% случаев, - это гипофизарный гиперадренокортицизм. Самыми характерными симптомами являются полидипсия-полиурия, полифагия, отвисание брюшной стенки и увеличение контуров живота, слабость, одышка, непереносимость нагрузок. Диагностика заболевания комплексная, включающая, кроме рутинного клинического осмотра, биохимии и ОАК, проведение провокационной пробы с АКТГ либо супрессивной пробы с низкими дозами дексаметазона. Определение базального уровня кортизола не является диагностически ценным, используется только как этап в проведении описанных выше тестов. Лечение заболевания продлевает жизнь больных животных, улучшая ее качество. При обсуждении с владельцем вариантов терапии обязательно необходимо проинформировать владельца о достоинствах и недостатках, возможных побочных эффектах всех методов и медикаментов. Более часто используется медикаментозная терапия. Самыми эффективными препаратами для лечения гиперадренокортицизма у собак являются митотан и трилостан. Их применение должно сопровождаться регулярным мониторингом во избежание развития нежелательных побочных действий и ятрогенного гипоадренокортицизма. Не рекомендуется использование альтернативных методов медикаментозной терапии (кетоконазола,селегенила и т.д).
Литература
1.Э.Фелдмен, Р.Нельсон «Эндокринология и репродукция собак и кошек». - Москва «Софион».- 2008
2. Торранс Э. Д., Муни К. Т. Эндокринология мелких домашних животных.Практическое руководство. – М.: Аквариум, 2006.
3. Astrid Wehner Vorlesung Hyperadrenokortizismus. -fuer Studenten MTK LMU.
4. Mooney C. T., Peterson M. E. Canine and Feline Endocrinology. - BSAVA, 2004.
5. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – С-Пб.: Литера, 2006.
6. Современный курс ветеринарной медицины Кирка. /Пер. с англ.- М.: ООО «Аквариум – Принт», 2005.
Недуг проявляется в стремительном старении собаки. Страдают преимущественно псы, перешагнувшие семилетний рубеж. Секреция гормона кортизола в умеренных количествах позволяет организму питомца противостоять вредоносным факторам наружной среды. Когда антистрессовое вещество производится в чрезмерных количествах, возникает патологическое состояние, называемое болезнью Кушинга. Это происходит под влиянием перечисленных ниже факторов:
Признаки гиперадренокортицизма развиваются постепенно. У питомца меняется поведение, он беспокоится, психически неуравновешен. Для болезни Кушинга характерны следующие симптомы:
Болезнь Кушинга провоцирует возникновение сопутствующих недугов – сахарного диабета , аритмии, гастрита, скачков артериального давления.
Квалифицированный ветеринарный врач поставит предварительный диагноз на основании клинических признаков и анамнеза. Однако для подтверждения необходимы перечисленные далее лабораторные, а также инструментальные исследования:
Заболевание неизлечимо, однако поддержание удовлетворительного уровня жизни возможно. Если не оказывать собаке ветеринарной помощи, она быстро умрет. Терапевтическая стратегия развивается по следующим направлениям:
Применение лекарства продлевает жизнь питомца на 2–3 года. Основное направление – гормональная терапия. Важно понизить концентрацию кортизола до нормального уровня. Для этого используют перечисленные ниже препараты:
Кетоконазол – антимикотический препарат, ингибирует синтез кортикостероидов и половых гормонов. В связи с этими качествами лекарство в форме таблеток по 200 мг назначают для лечения синдрома Кушинга в дозе, значительно превышающей противогрибковую. Терапию проводят по приведенной ниже схеме:
Прием Кетоконазола приводит к росту концентрации Эстрадиола, что сопровождается гинекомастией – гипертрофией молочной железы у самок и самцов. Другие осложнения выражены неярко и устраняются легко. Положительным свойством можно назвать относительную дешевизну лекарства. Недостатком данного средства является низкая эффективность в случае развития глюкостеромы коры надпочечников. Показателем действенности лечения считают нормализацию потребления корма и воды. Следующий этап выздоровления проявляется ростом шерсти на участках облысения.
Это синтетический стерид, не обладающий гормональной активностью. Он останавливает секрецию глюкокортикостероидов. Выпускают капсулами по 10; 30; 60 мг. Лечение проводят по следующей схеме:
Контроль состояния собаки проводят ежеквартально. К побочным эффектам относят вялость, рвоту, тошноту. Достаточно редко развивается гипоадренокортицизм – падение концентрации ниже нормального значения. В таком случае необходима гормонотерапия. Во избежание недоразумений владелец собаки должен быть извещен об осложнении перед началом лечения.
Клеточный яд. Выпускают в таблетках по 500 мг. Уничтожает корковый слой надпочечников, не затрагивая клубочковый. Разработаны схемы для лечения гипофизарно обусловленного синдрома Кушинга и патологии, вызванной аденомой супрареналисов. Независимо от вида недуга за собакой наблюдают, временно приостанавливая прием препарата, если возникают расстройства пищеварения.
После недельного употребления Лизодрена в крови собаки определяют концентрацию кортизола, креатинина, активность щелочной фосфатазы. Дальнейшие исследования проводят с интервалом две недели, затем – ежемесячно. Препарат обладает высокой эффективностью, обилием побочных воздействий и стоит 70 тыс. руб. за 100 таблеток.
Показано собакам с обнаруженной опухолью в надпочечнике. Проводят удаление аденомы либо обоих супрареналисов. В последнем случае животному нужно будет делать инъекции гормонов пожизненно. Наибольшую опасность при операциях представляет наркоз, ведь большинство страдавших описываемым недугом собак находятся в пожилом возрасте.
Болезнь Кушинга возникает в результате гиперсекреции стероидных гормонов. Главные симптомы – обжорство, жажда, частые мочеиспускания , симметричное выпадение шерсти на спине и боках. Разработано медикаментозное и оперативное лечение, продлевающее собаке жизнь на 2–3 года.
Введение
Синдром Кушинга
является, пожалуй, наиболее интересной проблемой в ветеринарной эндокринологии. Интерес состоит в преодолении сложностей, связанных с лечением этой эндокринопатии у собак в нашей стране.
О самом заболевании и о проблемах его лечения пойдет речь в этой статье.
Что это такое?
Начнем с определения.
Синдромом Кушинга
называют патологическое состояние организма, вызванное длительным избыточным содержанием кортизола в крови. Значит, виновником синдрома Кушинга является кортизол. Что это за вещество?
Кортизол
– это стероидный гормон, который участвует в большей части обменных процессов.
Но, пожалуй, основным его свойством является защита организма от неблагоприятных воздействий. Можно сказать, что это гормон стресса. Он позволяет организму пережить негативные влияния с минимальными потерями. Как это происходит?
Кортизол помогает поддерживать артериальное давление, ускоряет свертывание крови, обладает мощным противовоспалительным эффектом.
Но самое главное, он мобилизирует энергетические запасы организма для борьбы с враждебным воздействием. То есть, стимулирует использование жировых запасов и белков для поддержания нормальной или повышенной концентрации глюкозы (основного источника энергии) в крови.
Выделяется кортизол надпочечниками. Это две небольшие эндокринные железы, которые, как ясно из названия, расположены около каждой почки.
Надпочечники в норме не являются самостоятельными органами, их активность регулируется гипофизом – структурой головного мозга.
Гипофиз выделяет в кровь адренокортикотропный гормон (АКТГ), который, действуя на надпочечники, стимулирует их работу. Не вдаваясь в подробности можно сказать, что есть что-то вроде вертикали «гипофиз - надпочечники». В этой вертикали действует так называемый механизм отрицательной обратной связи, который позволяет удерживать концентрацию кортизола в нормальных значениях. Когда концентрация кортизола достигает определенного нужного организму уровня, он взаимодействует с гипофизом и тормозит выделение в кровь АКТГ. Концентрация АКТГ снижается, а, значит, и надпочечники перестают стимулироваться и меньше выделяют кортизола.
При синдроме Кушинга этот механизм нарушается, и кортизол начинает избыточно и бесконтрольно выбрасываться в кровь. Происходить это может по двум причинам:
И в одном, и в другом случаях концентрация кортизола в крови будет постоянно повышена. То есть будет моделироваться биохимическая картина, которая возникает при стрессе.
Складывается ситуация, при которой организм в течение месяцев и лет борется с неблагоприятными воздействиями, которых на самом деле нет. Конечно, при этом будут истощаться энергетические запасы организма, что приведет к нарушению обменных процессов, а значит и нарушению работы самых разных систем органов. В итоге синдром Кушинга приводит к «выгоранию» организма.
Кто болеет?
Если говорить о мелких домашних животных, то синдром Кушинга крайне редко встречается у кошек и, в то же время, является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний собак.
Заболевают собаки старше среднего возраста.
Возникнуть синдром Кушинга может у собаки любой породы, но чаще встречается у такс, терьеров, малых пуделей и боксеров.
Как это выглядит?
Начинается синдром Кушинга незаметно и развивается постепенно, симптом за симптомом.
При развернутой клинической картине обычные жалобы, которые озвучивают владельцы больного синдромом Кушинга животного, выглядят примерно так.
В результате имеется худая собака с объемным животом и обширными лысинами.
Врач, имеющий представление о синдроме Кушинга, чаще всего может заподозрить это заболевание уже по внешнему виду пациента.
Но только внешнего вида и истории, рассказанной владельцем животного недостаточно для постановки диагноза, даже если все очевидно.
Почему? Потому что лечение синдрома Кушинга Непросто, Недешево и Небезопасно. А значит, прежде чем начать лечение, с учетом этих трех «Н», нужно быть уверенным, что мы лечим именно синдром Кушинга.
Диагностика
Как только возникло подозрение относительно синдрома Кушинга, мы начинаем проводить дополнительные
методы диагностики, которые включают клинический и биохимический анализы крови.
Эти исследования позволяют получить дополнительные косвенные подтверждения синдрома Кушинга. И когда улик собрано достаточное количество, мы прибегаем к специфическим тестам, то есть тестам, которые доказывают наличие заболевания.
В принципе, если подумать, то первое, что приходит в голову, когда мы подозреваем синдром Кушинга, это измерить концентрацию кортизола в крови больного. По идее она должна быть выше нормы, потому что, как мы помним, синдром Кушинга развивается именно из-за длительного стойкого повышения концентрации кортизола в крови.
Но уровень кортизола может возрасти не только при поражении гипофиза или надпочечников. Он может повышаться и на фоне некоторых других заболеваний и при некоторых других состояниях. Поэтому определение просто базового уровня кортизола в крови не является подходящим тестом.
Для подтверждения синдрома Кушинга рекомендованы так называемые функциональные тесты.
Тесты, которые позволяют оценить функцию надпочечников (избыточна она или нормальна).
Наиболее распространенными являются тест с малой дозой дексаметазона и тест с АКТГ. Суть тестов сводится к тому, что кроме определения базового уровня кортизола, определяется так же его концентрация после введения дексаметазона или препарата АКТГ. И по тому, как изменяется его концентрация в крови после применения этих препаратов, судят о том, есть патологическая избыточная работа надпочечников или нет.
Как только синдром Кушинга подтвержден, следует постараться выяснить, где локализован патологический очаг – в гипофизе или в надпочечниках.
Некоторые данные по этому вопросу может дать проба малой дозой дексаметазона (малая дексаметазоновая проба). Но более ценными являются визуальные методы диагностики (методы, которые позволяют увидеть тем или иным способом надпочечники и гипофиз).
В нашем распоряжении есть УЗИ надпочечников. Мы можем оценить ультразвуковую структуру органа, сравнить правый и левый надпочечники и предположить, в совокупности с прочими дополнительными исследованиями, насколько велика вероятность опухолевого поражения одного из надпочечников.
К сожалению, компьютерная и магнитно-резонансная томографии нам пока недоступны. Это достаточно информативные виды визуализации органа, которые позволяют с большой точностью выявить новообразования в гипофизе или надпочечниках и оценить степень их распространения.
Думаю, что через некоторое время подобные исследования будут легкодоступны для отечественной ветеринарии.
Лечение
Выбор метода лечения синдрома Кушинга, прежде всего, зависит от локализации патологического очага – гипофиз или надпочечники.
Если опухолью поражен один из надпочечников и не обнаружено метастазов в легких и печени, то методом выбора является удаление пораженного надпочечника.В этом случае подход относительно простой.
Несколько сложнее ситуация, когда причиной развития синдрома Кушинга является аденома гипофиза.
То есть формально все несложно. При этой форме синдрома Кушинга рекомендовано применение препаратов, подавляющих выработку кортизола надпочечниками. Но на деле приобретение этих препаратов является большой проблемой. Они не поставляются на отечественный рынок, и их цена весьма велика. Поэтому, чтобы выбрать медикаментозное лечение нужно иметь возможность приобретать препарат за границей (Германия, США, Канада) и достаточно денег для его приобретения. Таким способом в нашей клинике лечатся несколько пациентов. Но, к сожалению, приобретать упомянутые выше препараты могут далеко не все.
Остаются два пути. Применять альтернативные методы медикаментозного лечения или прибегнуть к хирургическому вмешательству.
Под альтернативными методами лечения подразумевается применение препаратов, чья эффективность невелика или не доказана. Рекомендовать препараты с низкой эффективностью и большой вероятностью побочных эффектов или просто с нулевой эффективностью мне кажется неверным. Поэтому к применению этих препаратов я прибегаю крайне редко.
Хирургическое лечение синдрома Кушинга, вызванного поражением гипофиза заключается в удалении обоих надпочечников.
Учитывая, что надпочечники синтезируют жизненно важные гормоны, а именно минерало- и глюкокортикоиды,
удаление их должно предполагать дальнейшую заместительную терапию. То есть потребуется пожизненный прием некоторых недостающих гормонов. К этим гормонам относятся минералкортикоиды и глюкокортикоиды, прием которых необременителен.
Представляется, что хирургическое удаление обоих надпочечников (адреналэктомия) сегодня может стать наиболее подходящим методом лечения синдрома Кушинга в нашей стране. Именно поэтому мы стараемся отработать проведение адреналэктомии (удаление надпочечников).
Операция эта показана далеко не каждому животному, страдающему синдромом Кушинга. Прежде чем рекомендовать хирургическое лечение, взвешиваются польза от его проведения и степень риска развития осложнений. И далеко не всегда выбор делается в пользу хирургического лечения. Связано это с тем, что, как правило, животные, страдающие синдромом Кушинга, находятся в весьма преклонном возрасте и имеют к тому моменту некоторые заболевания, по важности превосходящие синдром Кушинга.
В итоге следует сказать, что лечение синдрома Кушинга мелких домашних животных в нашей стране сталкивается с определенными трудностями, довольно серьезными, но вполне преодолимыми.
А поиск оптимального решения имеющихся проблем является одной из приоритетных задач, стоящих перед нами.
