Obecná charakteristika a klasifikace antimikrobiálních látek. Klasifikace antimikrobiálních látek podle chemické struktury

1) endogenní - vyvíjí se v důsledku aktivace podmíněně patogenních mikroorganismů, které normálně existují v lidském těle (například v ústní dutině, střevech, na kůži atd.); 2) exogenní - vzniká v důsledku infekce mikroorganismy, které přicházejí zvenčí. Exogenní infekce může být domácí (onemocnění začalo před přijetím do nemocnice) a nemocniční nebo nozokomiální (vyskytuje se 48 a více hodin po přijetí do nemocnice, vyznačuje se rezistencí mikroorganismů na řadu antibiotik). Medicína Antimikrobiální látky mohou mít: 1. baktericidní účinek – charakterizují výrazné změny buněčných membrán, intracelulárních organel, nevratné metabolické poruchy mikroorganismů, které jsou neslučitelné se životem a vedou k jejich smrti; 2. bakteriostatický účinek - charakterizovaný inhibicí vývoje a růstu mikroorganismů; 3. smíšené působení - charakterizované rozvojem bakteriostatického účinku v malých dávkách a baktericidního účinku - ve velkých dávkách. Klasifikace antimikrobiálních léčiv v závislosti na aplikaci: 1. Dezinfekční prostředky - používají se k neselektivnímu ničení mikroorganismů, které jsou mimo makroorganismus (na pečovatelských předmětech, lůžkovinách, nářadí atd.). Tyto léky působí baktericidně, mají výraznou antimikrobiální aktivitu a jsou toxické pro makroorganismus. 2. Antiseptika – používají se k nerozlišujícímu ničení mikroorganismů na povrchu sliznic, serózních membrán a kůže. Neměly by být velmi toxické a způsobovat vážné vedlejší účinky, protože jsou schopny proniknout těmito skořápkami. Mají baktericidní a bakteriostatický účinek. 3. Chemoterapeutika – slouží k ničení mikroorganismů v lidském těle, mají mít selektivní účinek (působit pouze na mikroorganismus, aniž by byla narušena funkce makroorganismu). Hlavním principem chemoterapie je dosažení a udržení požadované koncentrace léčiva v místě poranění. CHEMOTERAPEUTIKA Podle původu se chemoterapeutika dělí do 2 velkých skupin: 1. Chemoterapeutika syntetického původu 2. Antibiotika - chemoterapeutika biologického původu a jejich syntetická analoga. Syntetická antimikrobiální činidla 1. Sulfanilamidová činidla 2. Nitrofurany 3. Deriváty 8-hydroxychinolinu 4. Chinolony 5. Fluorochinolony 6. Deriváty chinoxalinu Sulfanilamidová činidla Mechanismus účinku: sulfanilamidová činidla jsou strukturním analogem kyseliny para-aminobenzoové, která je součástí kyseliny listové používané pro syntézu purinových bází. Mnoho mikroorganismů, stejně jako člověk, používá pro syntézu RNA a DNA hotovou kyselinu listovou (sulfonamidy na ně nepůsobí). A některé mikroorganismy využívají endogenní kyselinu listovou, ale v přítomnosti sulfonamidů je omylem zahrnou do její syntézy. Syntetizuje se defektní vitamín BC, který narušuje syntézu RNA a DNA a reprodukci mikroorganismů. V ložiskách nekróz, hnisavých ranách (tkáně obsahující hodně kyseliny para-aminobenzoové) se snižuje účinek sulfonamidů, s výjimkou topických přípravků s obsahem stříbra (samotné ionty stříbra mají baktericidní účinek). Typ farmakologického účinku je bakteriostatický. Spektrum antimikrobiálního účinku: gramnegativní enterobakterie (salmonella, shigella, klebsiella, escherichia), grampozitivní koky, chlamydie, aktinomycety, proteus, chřipkový bacil, toxoplazma, plazmodia malárie. Přípravky obsahující stříbro jsou také účinné proti Pseudomonas aeruginosa, Candida. V současné době získaly rezistenci vůči sulfonamidům stafylokoky, streptokoky, pneumokoky, meningokoky, gonokoky, enterobakterie. Původce černého kašle, enterokoky, Pseudomonas aeruginosa, anaeroby jsou vůči nim necitlivé. Klasifikace I. Léky dobře vstřebatelné v gastrointestinálním traktu: 1) léky se střední dobou účinku - norsulfazol, etazol, sulfadimidin (sulfadimesin), sulfadiazin (sulfazin), urosulfan; 2) dlouhodobě působící léky – sulfadimethoxin, sulfopyridazin; 3) dlouhodobě působící léky - sulfalen; 4) kombinované přípravky - sulfaton, co-trimoxazol. II. Léky, které se špatně vstřebávají v gastrointestinálním traktu: sulgin, ftalazol. III. Přípravky, které mají lokální účinek: sulfacyl - sodný, sulfazin stříbrná sůl, sulfadiazin stříbrný. Principy terapie: sulfonamidy jsou léky koncentračního typu účinku (jejich koncentrace v mikroorganismu by měla být větší než koncentrace kyseliny para-aminobenzoové). Při nedodržení tohoto pravidla nebudou mít sulfa léky svůj účinek, navíc se zvýší počet rezistentních kmenů mikroorganismů. Proto jsou sulfanilamidová léčiva předepisována nejprve v nasycovací dávce, poté, když je dosaženo požadované koncentrace léčiva, v udržovací dávce, s určitými intervaly mezi injekcemi. Navíc v hnisavých, nekrotických ložiskách bohatých na kyselinu para-aminobenzoovou jsou sulfonamidy neaktivní. I. Léčiva, která se dobře vstřebávají v trávicím traktu Vlastnosti farmakokinetiky: vstřebávají se ze 70-100 %, dobře pronikají do tkání, přes hematoencefalickou bariéru (kromě sulfadimethoxinu), poměrně silně se vážou na plazmatické proteiny (50-90 % ). Léky s dlouhodobým a ultra dlouhým účinkem podléhají glukuronidaci a léky s krátkým a středním účinkem jsou metabolizovány v játrech acetylací (kromě urosulfanu) za vzniku neaktivních metabolitů, které jsou vylučovány močí. Renální exkrece acetylátů se zvyšuje s alkalickou močí a v kyselém prostředí se srážejí, což vede ke krystalurii. Proto se během léčby sulfonamidy nedoporučuje používat kyselé potraviny. 1) délka účinku léků s průměrnou dobou účinku: 1. den - 4 hodiny, o 3-4 dny - 8 hodin, nasycovací dávka je 2 g, udržovací dávka je 1 g po 4-6 hod. 2) délka účinku dlouhodobého působení léků - 1 den, nasycovací dávka - 1-2 g, udržovací dávka - 0,5 -1 g 1x denně. 3) trvání účinku superdlouhodobě působících léků je 24 hodin a více, nasycovací dávka je 1 g, udržovací dávka je 0,2 g 1krát denně. II. Léky, které se špatně vstřebávají v gastrointestinálním traktu, se používají při gastrointestinálních infekcích první den 6krát denně, poté podle schématu, snížení dávky a frekvence podávání. III. Přípravky, které působí lokálně, se používají ve formě roztoků, prášků nebo mastí v oční praxi (léčba a prevence blennorrhea, konjunktivitidy, rohovkových vředů), k léčbě ran, popálenin. Přípravky kombinované s trimethoprimem Mechanismus účinku trimethoprimu: inhibuje dehydrofolát reduktázu, která se podílí na přeměně kyseliny listové na její aktivní formu – kyselinu tetrahydrolistovou. Spektrum účinku: stafylokoky (včetně některých methicilin rezistentních), pneumokoky (rezistentní dle multicentrické studie 32,4 %), některé streptokoky, meningokoky, Escherichia coli (30 % kmenů je rezistentních), chřipkový bacil (podle multicentrické studie rezistentní 20,9 %) kmeny jsou rezistentní), Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella. Kombinované přípravky oproti monopreparacím mají tyto vlastnosti: - mají širší spektrum účinku, protože postihují i ​​mikroorganismy, které využívají již hotovou kyselinu listovou (pneumocysty, Haemophilus influenzae, aktinomycety, legionely aj.). ); - mají baktericidní účinek; - působí na mikroorganismy odolné vůči jiným sulfátovým léčivům; - mají výraznější vedlejší účinky, tk. ovlivňují procesy probíhající v lidském těle, jsou kontraindikovány u dětí do 2 let. Doba účinku kombinovaných přípravků je 6-8 hodin, nasycovací dávka 2 g, udržovací dávka 1 g 1x denně. Nežádoucí účinky 1. Alergické reakce. 2. Dyspepsie. 3. Nefrotoxicita (krystalurie, obstrukce renálních tubulů) při užívání léků s krátkou a střední dobou účinku, netypická pro urosulfan. Klesá v důsledku použití velkého množství alkalických kapalin, tk. alkalické prostředí zabraňuje vysrážení sulfonamidů. 4. Neurotoxicita (bolesti hlavy, dezorientace, euforie, deprese, neuritida). 5. Hematotoxicita (hemolytická anémie, trombocytopenie, methemoglobinémie, leukopenie). 6. Hepatotoxicita (hyperbilirubinémie, toxická dystrofie). 7. Fotosenzibilizace. 8. Teratogenita (kombinované léky). 9. Lokální dráždivé účinky (lokální přípravky). 10. Dysfunkce štítné žlázy. Indikace Pro nízkou účinnost, vysokou toxicitu, častou sekundární rezistenci se nekombinované léky u systémových onemocnění používají velmi omezeně: u pneumocystové pneumonie, nokardiózy, toxoplazmózy (sulfadiazin), malárie (s rezistencí P. falciparum na chlorochin), u prevence moru. Kombinované přípravky jsou indikovány u těchto onemocnění: 1. Infekce trávicího traktu (shigelóza, salmonelóza apod., způsobené citlivými kmeny). 2. Infekce močových cest (cystitida, pyelonefritida). 3. Nokardióza. 4. Toxoplazmóza. 5. Brucelóza. 6. Pneumocystis pneumonie. Lékové interakce 1. Sulfonamidy vytěsněním z vazby na proteiny a/nebo oslabením metabolismu zesilují účinky nepřímých antikoagulancií, antikonvulziv, perorálních hypoglykemik a metotrexátu. 2. Indomethacin, butadion, salicyláty zvyšují koncentraci sulfonamidů v krvi a vytlačují je z jejich spojení s proteiny. 3. Při použití společně s hemato-, nefro- a hepatotoxickými léky se zvyšuje riziko rozvoje odpovídajících nežádoucích účinků. 4. Sulfonamidy snižují účinnost antikoncepčních prostředků obsahujících estrogen. 5. Sulfonamidy zvyšují metabolismus cyklosporinu. 6. Riziko rozvoje krystalurie se zvyšuje při kombinaci s urotropinem. 7. Sulfonamidy oslabují účinek penicilinů. Průměrné denní dávky, způsob podání a formy uvolňování sulfonamidů Léčivo Formy uvolňování Cesta Průměrné denní dávky Sulfamidimezin Tab. Po 0,25 a 0,5 g Uvnitř 2,0 g pro 1. dávku, poté 1,0 g každých 4-6 hodin Etazol Tab. 0,25 a 0,5 g každý; amp. Uvnitř, v / v Uvnitř - 2,0 g na 1. pro 5 a 10 ml 5 a 10% roztoku (pomalu) příjem, pak 1,0 g každých 4-6 hodin; IV - 0,5 - 2 g každých 8 hod. Sufadimethoxin Tab. 0,2 g dovnitř 1,0-2,0 g 1. den, poté 0,5-1,0 g 1krát/den Sulfalen Tab. 0,2 g uvnitř 1,0 g 1. den, poté 0,2 g 1krát / den nebo 2,0 1krát / týden Sulfadiazin 1% mast v tubách po 50 g Lokálně 1-2krát / den -trimoxazol Tab. 0,2 g každý, 0,48 a 0,96 Uvnitř, dovnitř / dovnitř Uvnitř -0,96 g 2krát / den, g; flak. Vážený pane. 0,24 g/5 ml; in / in - 10 mg / kg / den ve 2-3 ampérech. 5 ml každý (0,48 g) Nitrofurany furacilin, nitrofurantoin (furadonin), furazidin (furagin), furazolidon Mechanismus účinku: nitrofurany mají ve svém složení nitroskupinu, která se v mikroorganismech obnovuje a přechází na aminoskupinu. Nitrofurany jsou tedy akceptory vodíkových iontů, což narušuje metabolismus mikrobiálních buněk, snižuje produkci toxinů a riziko intoxikace. Kromě toho snižují aktivitu některých enzymů, odolnost vůči fagocytóze a také narušují syntézu DNA mikroorganismů. Účinné v přítomnosti hnisu a acidózy. Typ farmakologického účinku: mají bakteriostatický a ve velkých dávkách baktericidní účinek. Spektrum antimikrobiální aktivity: grampozitivní a gramnegativní mikroorganismy: streptokoky, stafylokoky, Klebsiella pneumonia, Escherichia a úplavice coli atd.; candida, prvoci: trichomonas, giardia, chlamydie (furazolidon). Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Providence, Serrations, Acinetobacter jsou vůči nim rezistentní. Rezistence na nitrofurany se vyvíjí pomalu. Vlastnosti farmakokinetiky: dobře se vstřebává z lumen gastrointestinálního traktu, nevytváří vysoké koncentrace v tělesných tkáních a krevním řečišti, poločas - 1 hodina. Furadonin, furagin vytváří účinnou koncentraci v moči, může ji barvit do rezavě žluté nebo hnědé (kontraindikováno při selhání ledvin, protože se mohou hromadit), furazolidon se metabolizuje v játrech, vylučuje se žlučí a ve vysokých koncentracích se hromadí ve střevě lumen (kontraindikováno při selhání jater). Nežádoucí účinky 1. Gastrointestinální poruchy (nevolnost, zvracení, nechutenství). 2. Dysbakterióza (doporučuje se užívat s nystatinem). 3. Neurotoxicita (bolesti hlavy, závratě, ospalost, polyneuropatie). 4. Avitaminóza (užívaná společně s vitamíny B). 5. Alergické reakce. 6. Hematotoxicita (leukopenie, anémie). Aplikace - léčba ran (furatsilin). Zbývající nitrofurany se předepisují po jídle v dávce 0,1-0,15 g 3-4krát denně pro následující onemocnění: - infekce močových cest (furadonin, furagin, protože jsou to uroseptika); - úplavice, enterokolitida (nifuroxazid, furazolidon); - trichomoniáza, giardiáza (furazolidon); - alkoholismus (furazolidon narušuje metabolismus ethylalkoholu, způsobuje intoxikaci, přispívá k vytvoření negativního postoje k příjmu alkoholu). Lékové interakce 1. Chinolony snižují účinnost furadoninu a furaginu. 2. Riziko hematotoxicity se zvyšuje při současném užívání s chloramfenikolem. 3. Při užívání furazolidonu (inhibuje monoaminooxidázu) se sympatomimetiky, tricyklickými antidepresivy, přípravky obsahujícími tyramin (pivo, víno, sýr, fazole, uzené maso) se může rozvinout sympatiko-nadledvinová krize. Průměrné denní dávky, způsob podání a formy uvolňování nitrofuranů Příprava Formy uvolňování Cesta Průměrné denní dávky Furodonin Tab. 0,05 a 0,1 g, uvnitř 0,05 - 0,1 g 4x / den 0,03 g (pro děti) Furagin Tab. 0,05 g každý Inside 0,1-0,2 g 3-4krát / den Nufuroxazid Tab. 0,2 g každý; 4% sirup Uvnitř 0,2 g 4x / den Furazolidon Tab. 0,05 g každý; flak. 150 Uvnitř 0,1 g 4x / den ml, sod. 50 g zrn d/příprava. susp. d / požití Deriváty 8-hydroxychinolinu 5-NOC (nitroxolin), intetrix, chlorchinaldon Mechanismus účinku: inhibují syntézu bílkovin, nitroxolin snižuje adhezi Escherichia coli na epitel močových cest. Typ farmakologického účinku je bakteriostatický. Spektrum antimikrobiálního účinku: Gram-pozitivní koky, Gram-negativní bakterie z čeledi Enterobacteriaceae (Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus), houby rodu Candida, améba, Giardia. Vlastnosti farmakokinetiky: nitroxolin se dobře vstřebává v lumen gastrointestinálního traktu, chlorchinaldon se nevstřebává a vytváří tam účinnou koncentraci. Nitroxolin není metabolizován a vytváří vysoké koncentrace v moči. Při použití nitroxolinu je možné barvení moči a stolice do šafránově žluté barvy. Nežádoucí účinky 1. Periferní neuritida (chlorchinaldon). 2. Zánět zrakového nervu (často chlorchinaldon). 3. Alergické reakce. 4. Dyspeptické poruchy. Aplikace: V současnosti se ve většině zemí nepoužívá. Nitroxolin se častěji používá jako rezervní lék na infekce močových cest. 1. Infekce močových cest (nitroxolin, užívaný perorálně 0,1, v těžkých případech - až 0,2 g 4krát denně); 2. Střevní infekce (úplavice, salmonelóza, amebiáza, dysbakterióza a další), užívají se léky, které se nevstřebávají z trávicího traktu - intetrix, chlorquinaldon (0,2 g 3x denně). Průměrné denní dávky, způsob podání a formy uvolňování nitroxolinu Přípravek Formy uvolňování Cesta Průměrné denní dávky nitroxolinu Tab. 0,05 g každý Uvnitř (pro 1 0,1-0,2 g 4krát denně, hodinu před jídlem) Chinolony / Fluorochinolony Klasifikace chinolonů I generace kyselina nalidixová (nevigramon) kyselina oxolinová (gramurin) kyselina pipemidová (palin) II generace ciprofloxacin (ciprolet) pefloxacin (abaktální) norfloxacin ofloxacin (tarivid) III generace sparfloxacin levofloxacin IV generace moxifloxacin Mechanismus účinku: inhibují enzymy DNA-gyrázu, topoizomerázu IV a narušují syntézu DNA mikroorganismů. Typ farmakologického účinku je baktericidní. Spektrum antimikrobiálního účinku. Chinolony působí na gramnegativní mikroorganismy z čeledi Enterobacteriace (Salmonella, Shigella, Escherichia, Proteus, Klebsiella, Enterobacter), Haemophilus influenzae a Neisseria. Staphylococcus aureus a Pseudomonas aeruginosa jsou ovlivněny kyselinou pipemidovou a oxolinovou, ale to nemá praktický význam. Fluorochinolony (léčiva II-IV generace), kromě výše uvedených mikroorganismů, působí proti stafylokokům, vroubkování, prozřetelnosti, citrobacter, moraxelle, pseudomonádám, legionelám, brucelám, yersiniem, listeriím. Přípravky III. a zejména IV. generace jsou navíc vysoce účinné proti pneumokokům, intracelulárním patogenům (chlamydie, mykoplazmata), mykobakteriím, anaerobům a působí i na mikroorganismy rezistentní vůči chinolonům I-II generace. Enterokoky, korynebakterie, campylobacter, helicobacter pylori a ureaplasma jsou na fluorochinolony méně citlivé. Farmakokinetika Dobře se vstřebává v gastrointestinálním traktu, maximální koncentrace v krvi se vytvoří po 1-3 hodinách.Chinolony nevytvářejí účinnou koncentraci v krevním řečišti, tělesných tkáních. Kyseliny oxolinové a nalidixové jsou aktivně metabolizovány a vylučovány ledvinami ve formě aktivních a neaktivních metabolitů, kyselina pipemidová se vylučuje močí v nezměněné podobě. Frekvence zavádění - 2-4krát denně. Fluorochinolony vytvářejí vysoké koncentrace v orgánech a tkáních těla, uvnitř buněk, některé procházejí hematoencefalickou bariérou a vytvářejí zde účinnou koncentraci (ciprofloxacin, ofloxacin, pefloxacin, levofloxacin). Frekvence zavádění - 1-2krát denně. Pefloxacin je aktivně biotransformován v játrech. Lomefloxacin, ofloxacin, levofloxacin jsou metabolizovány v malé míře především v ledvinách. Vylučuje se močí, menší část - stolicí. Nežádoucí účinky 1. Dyspeptické poruchy. 2. Neurotoxicita (bolesti hlavy, nespavost, závratě, ototoxicita, zrakové postižení, parestézie, křeče). 3. Alergické reakce. 4. Hepatotoxicita (cholestatická žloutenka, hepatitida - léky I. generace). 5. Hematotoxicita (leuko-, trombocytopenie, hemolytická anémie - léky I. generace). 6. Artralgie (experimentálně zjištěn druhově specifický vedlejší účinek, který se projevuje ve formě poruch v chrupavčité tkáni u štěňat psů bígla), myalgie, tendovaginitida - fluorochinolony (velmi vzácně). 7. Krystalurie (vzácně fluorochinolony). 8. Kandidóza sliznice dutiny ústní a pochvy. 9. Prodloužení Q-T intervalu na EKG (fluorochinolony). Chinolony se používají především jako uroseptika (kromě akutní pyelonefritidy), méně často u střevních infekcí: shigelóza, enterokolitida (kyselina nalidixová). Fluorochinolony jsou rezervním prostředkem - měly by být používány zejména při neúčinnosti jiných vysoce aktivních širokospektrých antibiotik u následujících patologických stavů: 1. Infekce močových cest (cystitida, pyelonefritida). 2. Infekce kůže, měkkých tkání, kostí, kloubů. 3. Sepse. 4. Meningitida (ciprofloxacin). 5. Peritonitida a intraabdominální infekce. 6. Tuberkulóza (při lékové rezistenci na jiná léčiva se v rámci kombinační léčby používají ciprofloxacin, ofloxacin, lomefloxacin). 7. Infekce dýchacích cest. 8. Prostatitida. 9. Kapavka. 10. Antrax. 11. Střevní infekce (tyfus, salmonelóza, cholera, yersinióza, šigelóza). 12. Léčba a prevence infekčních onemocnění u pacientů s imunodeficiencí. Kontraindikováno: těhotné, kojící, děti a mladiství do 18 let (během tvorby skeletu), s alergií na chinolony. Při mírných infekcích není vhodné je předepisovat. Lékové interakce 1. Vytvářejte chelátové komplexy s antacidy, což snižuje vstřebávání léků. 2. Nesteroidní protizánětlivé léky, deriváty nitroimidazolu, methylxantiny zvyšují riziko rozvoje neurotoxických vedlejších účinků. 3. Antagonizujte nitrofurany. 4. Užívání kyseliny pipemidové, ciprofloxacinu, norfloxacinu, pefloxacinu zvyšuje toxicitu methylxanthinů v důsledku snížení jejich vylučování z organismu. 5. Při použití chinolonů, ciprofloxacinu, norfloxacinu s nepřímými antikoagulancii je nutné upravit jejich dávkování, protože je narušen jejich metabolismus a zvyšuje se riziko krvácení. 6. Při podávání s antiarytmiky sledujte trvání QT intervalu. 7. Při použití společně s glukokortikoidy se zvyšuje riziko ruptury šlachy. Průměrné denní dávky, cesta podávání a formulace chinolonů/fluorochinolonů Cesta formulace léčiva Průměrné denní dávky Nalidix Caps. 0,5 g, tab. 0,5 g uvnitř 0,5 g - 1 g 4x / den kyselina oxolinová Tab. 0,25 g uvnitř 0,5 g - 0,75 g 2krát denně. kyselina Ciprofloxacin Tab. 0,25 g, 0,5 g, 0,75 g každý; Uvnitř, v / v, Uvnitř - 0,25 - 0,75 g 2 lahvičky. 50 a 100 ml 0,2% r- lokálně krát/den, akut. kapavka - ra; amp. 10 ml 1% roztoku 0,5 g jednou; i/v - 0,4 (koncentrát); 0,3 % oko., - 0,6 2krát denně, ucho. Kapky, oči. mast lokálně - 4-6x / den Ofloxacin Tab. 0,1 g, 0,2 g; Uvnitř, v / v, Uvnitř - 0,2 - 0,4 g 2 lahvičky. 0,2% roztok; 0,3 % oko., místní časy/den, akutní. kapavka – ucho. kapky, oči mast 0,4 g jednou; IV - 0,4 - 0,6 1-2krát / den, lokálně - 4-6krát / den Norfloxacin Tab. 0,2 g, 0,4 g, 0,8 g každý; Uvnitř, uvnitř - 0,2 - 0,4 g 2 lahvičky. 5 ml 0,3% roztoku lokálně krát/den, akut. kapavka - (oční, ušní kapky) 0,8 g jednorázově; lokálně

Beta-laktam	Jiné skupiny
peniciliny	Aminoglykosidy	Chinolony/fluorochinolony	Nitrofurany
Přírodní	Generace I	Generace I
Polosyntetický	II generace	II generace	Dioxidine
isoxazolylpeniciliny	III generace	III generace
aminopeniciliny		IV generace	8-hydroxychinolinové deriváty
karboxypeniciliny
ureidopeniciliny	makrolidy	Sulfonamidy a co-trimoxazol	Aminocyklitoly
chráněný inhibitorem peniciliny	14 člen
	15členné (azalidy)	Nitroimidazoly	fosfomycin
Cefalosporiny	16 člen
Generace I		Antituberkulotika	Kyselina fusidová
II generace	tetracykliny	přípravky hydrazidu kyseliny isonikotinové
III generace		rifampiciny	chloramfenikol
IV generace	Linkosamidy	pyrazinamid
		etambutol	mupirocin
karbapenemy	Glykopeptidy	cykloserin
		ethionamid/protionamid	Antifungální
Monobaktamy	oxazolidinony
		thioacetazon
	Polymyxiny	kapriomycin	allylamidy
			drogy různých skupin

Antimikrobiální látky různých skupin

(Strachunsky L.S. et al.0, 2002)

peniciliny
Přírodní:	Benzylpenicilin (penicilin), sodné a draselné soli
	Benzylpenicilin prokain (novokainová sůl penicilinu)
	Benzathin benzylpenicilin
	Fenoxymethylpenicilin
Polosyntetický
isoxazolylpeniciliny	Oxacilin
aminolpeniciliny	Ampicilin
	Amoxicilin
karboxypeniciliny	karbenicilin
	Tikarcilin
ureidopeniciliny	azlocilin
	Piperacilin
peniciliny chráněné inhibitory	Amoxicilin/klavulanát
	Ampicilin/sulbaktam
	Tikarcilin/klavulanát
	Piperacilin/tazobaktam
Cefalosporiny	parenterální	Ústní
jágenerace	Cefazolin	cefalexin
		cefadroxil
IIgenerace	cefuroxim	Cefuroxim axetil
		Cefaclor
IIIgenerace	cefotaxim	cefixim
	Ceftriaxon	ceftibuten
	ceftazidim
	Cefoperazon
	Cefoperazon / sulbaktam
IVgenerace
	Cefpir????
Aminoglykosidy
jágenerace	Streptomycin
	Neomycin
	kanamycin
IIgenerace	Gentamicin
	Tobramycin
	netilmicin
IIIgenerace	amikacin
Chinolony / fluorochinolony
jágenerace	Kyselina nalidixová
	Kyselina oxolinová
	Pipemidová (pipemidová) kyselina
IIgenerace	Lomefloxacin
	Norfloxacin
	Ofloxacin
	pefloxacin
	Ciprofloxacin
IIIgenerace	Levofloxacin
	Sparfloxacin
IVgenerace	moxifloxacin
makrolidy	Přírodní	Polosyntetický
14 člen	Erythromycin	Clarithromycin
		Rosythromycin
15 člen		azithromycin
16 člen	Spiramycin	Midecamycin acetát
	josamycin
	Midecamycin

Farmakokinetika a farmakodynamika antibiotik. Farmakokinetika- úsek farmakologie, který studuje cesty vstupu, distribuce a metabolismu léčiv v těle a také jejich vylučování.

Farmakodynamika- úsek farmakologie, který studuje reakci orgánů, tkání nebo těla jako celku a velikost této reakce v reakci na podaný lék, jakož i charakteristiky aktivity antibiotik ve vztahu k patogenům.

Klinická účinnost antibiotika je do značné míry určena jeho distribucí v orgánech a tkáních, schopností pronikat fyziologickými a patologickými bariérami těla. Může se změnit s hepatocelulární nedostatečností, s porušením vylučovací funkce ledvin atd. Osud antibiotik v těle je dán jejich metabolismem a stupněm vazby na bílkoviny. Předpokladem dobrého léčebného účinku je také dostatečná vstřebatelnost. Antibiotika navíc podléhají v těle enzymatickému působení (metabolismu), jehož výsledkem je tvorba neaktivních a někdy toxických produktů.

Proces interakce antibiotika zavedeného do těla s „cílemi“ je rozdělen do tří hlavních chronologických fází: farmakoceutické, farmakokinetické a farmakodynamické.

V farmaceutická fáze k rozpadu lékové formy dochází v důsledku rozpuštění, uvolnění aktivní a aktivní látky, která se stane dostupnou pro absorpci. V důsledku interakce antibiotik a chemoterapeutických léků se složkami potravy a trávicími šťávami mohou některé léky procházet různými úpravami, včetně inaktivace. K vazbě složek potravy s léčivy dochází především v gastrointestinálním traktu, kde vznikají nerozpustné nebo špatně rozpustné sloučeniny, které se špatně vstřebávají do krve. Tetracyklinová antibiotika se vážou na vápník (včetně vápníku v mléce, tvarohu a dalších mléčných výrobcích), sulfonamidy se vážou na potravinové bílkoviny. Absorpce sulfadimethoxinu, sulfamethoxypyridazinu a dalších sulfonamidů se výrazně zpomaluje v prvních 3 hodinách po jídle. Po 6, 8 a 27 hodinách se však koncentrace sulfonamidů v krvi u každého, kdo tyto léky užil jak nalačno, tak bezprostředně po jídle, stanou stejnou. Pod vlivem potravy kvantitativně klesá vstřebávání tetracyklinů, penicilinu, erytromycinu, rifampicinu, chloramfenikolu a dalších léků. Potraviny bohaté na soli železa, stejně jako anorganické přípravky železa užívané společně s tetracyklinovými léky, způsobují inhibici vstřebávání těchto antibiotik, což vede ke snížení jejich koncentrace v krvi o 50 % i více. Z toho vyplývá, že po dobu léčby tetracyklinem je nutné zdržet se užívání přípravků železa a potravin bohatých na soli železa. Furadonin, podávaný společně s tučnými jídly, setrvává déle v žaludku, kde se rozpouští a rozkládá, což vede ke snížení jeho koncentrace ve střevě a v důsledku toho ke snížení terapeutické aktivity. Příjem potravy přitom neovlivňuje vstřebávání cefalexinu, levomycetinu a dalších antibiotik.

Doporučení nabízená v různých referenčních knihách o době užívání antibiotik a chemoterapeutických léků nemohou být jednoznačná, ale měla by být použita s přihlédnutím k mnoha bodům a zejména individuálním charakteristikám pacienta, povaze onemocnění, funkčnímu stavu trávicího systému, lékové formy a fyzikálně-chemických vlastností léčiva.

Chemoterapie je etiotropní léčba infekčních onemocnění nebo zhoubných nádorů, která spočívá v selektivním (selektivním) potlačení životaschopnosti infekčních agens nebo nádorových buněk chemoterapeutiky. Selektivita působení chemoterapeutika spočívá v tom, že takový lék je toxický pro mikroby a významně neovlivňuje buňky hostitelského organismu.

7.1. Antimikrobiální chemoterapeutické léky

Antimikrobiální chemoterapeutika jsou léky, které se používají k selektivnímu potlačení růstu a množení mikrobů, které způsobují infekční onemocnění, a také (zřídka a opatrně!) K prevenci infekcí. Na chemoterapeutika je kladena řada požadavků: v ideálním případě by měly mít dobrou terapeutickou účinnost a minimální toxicitu pro člověka, nezpůsobovat vedlejší účinky, mít dostatečné spektrum antimikrobiální aktivity a inhibovat řadu typů patogenních mikroorganismů. Musí zůstat stabilní v širokém rozmezí pH, což umožňuje jejich perorální podávání, a zároveň mít vysoké procento biologické dostupnosti (schopnost pronikat do krevního řečiště a tkání), mít optimální poločas rozpadu a neměly by způsobit lékovou rezistenci mikroorganismů na užívaná léčiva. Současné chemoterapeutické léky tyto plně nesplňují

požadavky. Moderní chemoterapie neustále zdokonaluje stávající léky a vytváří nové. V současné době jsou známy tisíce chemických sloučenin s antimikrobiální aktivitou, ale pouze několik z nich je vhodných pro použití jako chemoterapeutická činidla. Antimikrobiální chemoterapeutika zahrnují následující:

Antibiotika (schopná ovlivnit pouze buněčné formy mikroorganismů, známá jsou i protinádorová antibiotika);

Syntetická antimikrobiální chemoterapeutika různé chemické struktury (jsou mezi nimi léky působící pouze na buněčné mikroorganismy nebo pouze na viry).

Antimikrobiální chemoterapeutika se obvykle dělí podle spektra jejich aktivity. Spektrum účinku je určeno tím, na které mikroby lék působí. Mezi chemoterapeutika působící na buněčné formy mikroorganismů patří antibakteriální, antifungální a antiprotozoální. Antibakteriální se zase obvykle dělí na léky s úzkým a širokým spektrem účinku. Úzké spektrum má léky, které působí pouze proti malému počtu odrůd buď grampozitivních nebo gramnegativních bakterií, široké spektrum mají léky, které ovlivňují poměrně velký počet druhů zástupců obou skupin bakterií.

Zvláštní skupina je antivirový chemoterapeutiky (viz bod 7.6). Kromě toho existují některá antimikrobiální chemoterapeutická léčiva, která mají také protinádorovou aktivitu.

Podle typu působení na buněčné cíle citlivých mikroorganismů (morfologické struktury nebo jednotlivé články metabolismu) se rozlišují léky mikrobostatické a mikrobicidní chemoterapie.

Mikrobicidní antibiotika nevratně vážou a poškozují buněčné cíle, což způsobuje smrt citlivých mikroorganismů. Chemoterapeutické léky se statickým účinkem inhibují růst a reprodukci mikrobiálních buněk, když

odstranění antibiotika se obnoví vitální aktivita patogenů. Při léčbě mikrobostatickými léky si obrana organismu musí konečně poradit s dočasně oslabenými mikroorganismy. V závislosti na objektu se typ účinku nazývá bakterio-, houbový-, protozoostatický, respektive bakterio-, houbový- a protozoocidní.

7.1.1. Antibiotika

Skutečnost, že některé mikroorganismy mohou nějakým způsobem zpomalit růst jiných, je již dlouho známá, ale chemická povaha antagonismu mezi mikroby byla dlouho nejasná.

V letech 1928-1929. A. Fleming objevil kmen houby penicillium (Penicillium notatum), uvolňuje chemickou látku, která inhibuje růst stafylokoka aureus. Látka byla pojmenována penicilin, ale teprve v roce 1940 byli H. Flory a E. Cheyne schopni získat stabilní přípravek purifikovaného penicilinu - prvního antibiotika, které bylo na klinice široce používáno. V roce 1945 byli A. Fleming, H. Flory a E. Chain oceněni Nobelovou cenou. U nás velký přínos doktríně antibiotik udělal Z.V. Ermoliev a G.F. Gause.

Samotný termín „antibiotikum“ (z řečtiny. anti bios- proti životu) navrhl S. Waksman v roce 1942 k označení přírodních látek produkovaných mikroorganismy a v nízkých koncentracích antagonistických k růstu jiných bakterií.

Antibiotika - Jedná se o chemoterapeutika z chemických sloučenin biologického původu (přírodní), jakož i jejich polosyntetické deriváty a syntetické analogy, které mají v nízkých koncentracích selektivně škodlivý nebo škodlivý účinek na mikroorganismy a nádory.

Klasifikace antibiotik podle chemické struktury

Antibiotika mají odlišnou chemickou strukturu a na tomto základě se dělí do tříd. Četné léky antibiotik patřících do stejné třídy mají podobný mechanismus a způsob účinku, jsou charakterizovány podobnými vedlejšími účinky. Podle spektra účinku, při zachování vzorců charakteristických pro třídu, se různé drogy, zejména různých generací, často liší.

Hlavní skupiny antibiotik:

β-laktamy (peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy, monobaktamy);

glykopeptidy;

lipopeptidy;

aminoglykosidy;

tetracykliny (a glycylcykliny);

makrolidy (a azalidy);

linkosamidy;

chloramfenikol/levomycetin;

rifamyciny;

Polypeptidy;

Polyeny;

Různá antibiotika (kyselina fusidová, fusafungin, streptograminy atd.).

Zdroje přírodních a polosyntetických antibiotik

Hlavními producenty přírodních antibiotik jsou mikroorganismy, které ve svém přirozeném prostředí (především v půdě) syntetizují antibiotika jako prostředek boje o přežití. Rostlinné a živočišné buňky mohou také produkovat různé chemikálie se selektivní antimikrobiální aktivitou (například fytoncidy, antimikrobiální peptidy atd.), ale v lékařství jako výrobci antibiotik nebyly široce používány.

Hlavními zdroji získávání přírodních a polosyntetických antibiotik jsou tedy:

Plísňové houby - syntetizují přírodní β-laktamy (houby rod Cephalosporium a plísně Penicillium) a kyselina fusidová;

Aktinomycety (zejména streptomycety) jsou větvící se bakterie, které syntetizují většinu přirozených antibiotik (80 %);

Typické bakterie, jako jsou bacily, pseudomonády, produkují bacitracin, polymyxiny a další látky s antibakteriálními vlastnostmi.

Způsoby získávání antibiotik

Hlavní způsoby, jak získat antibiotika:

Biologická syntéza (slouží k získání přírodních antibiotik). V podmínkách specializovaných výrob

pěstují se producenti mikrobů, kteří v rámci své životně důležité aktivity vylučují antibiotika;

Biosyntéza s následnými chemickými úpravami (slouží k vytvoření polosyntetických antibiotik). Nejprve se biosyntézou získá přírodní antibiotikum a poté se chemickými úpravami změní jeho molekula, například se připojí určité radikály, v důsledku čehož se zlepší antimikrobiální a farmakologické vlastnosti léčiva;

Chemická syntéza (používá se k získání syntetických analogů přírodních antibiotik). Jde o látky, které mají stejnou strukturu jako přírodní antibiotikum, ale jejich molekuly jsou chemicky syntetizovány.

β -Laktamy. Třída antibiotik, která zahrnuje značné množství přírodních a polosyntetických sloučenin, jejichž charakteristickým znakem je přítomnost β-laktamového kruhu, při jehož destrukci léčiva ztrácejí svou aktivitu; peniciliny jsou složeny z 5-členných a cefalosporiny z 6-členných sloučenin. Typ účinku - baktericidní. Antibiotika této třídy se dělí na peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy a monobaktamy.

peniciliny. Přidělte přírodní (získané z hub) a polosyntetické peniciliny. Přírodní lék - benzylpenicilin(penicilin G) a jeho soli (draslík a sodík) – působí proti grampozitivním bakteriím, má však mnoho nevýhod: rychle se vylučuje z těla, ničí se v kyselém prostředí žaludku, inaktivuje se penicilinázami – bakteriálními enzymy, které ničí β-laktamový kruh. Polosyntetické peniciliny, získané přidáním různých radikálů k základu přírodního penicilinu – kyselině 6-aminopenicilanové, mají oproti přírodní droze výhody, včetně širokého spektra účinku.

Depotní lék(bicilin), působí asi 4 týdny (vytváří depot ve svalech), používá se k léčbě syfilis, k prevenci recidiv revmatismu a jiných streptokokových infekcí, pneumokokové pneumonie. Používá se k léčbě meningokokových infekcí, kapavky.

Odolný vůči kyselinám(fenoxymethylpenicilin), pro perorální podání.

Penicilináza odolná(meticilin, oxacilin), na rozdíl od přírodního penicilinu jsou antibiotika této skupiny odolná vůči působení penicilinázy. Účinné proti stafylokokům odolným vůči penicilinu i proti S. pyogenes. Používá se k léčbě stafylokokových infekcí, včetně abscesů, pneumonie, endokarditidy a septikémie.

Široké spektrum(ampicilin, amoxicilin). Aktivita je podobná benzylpenicilinu, ale působí proti gramnegativním aerobním bakteriím: Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae.

Antipseudomonální(léčiva se dělí do 2 skupin: karboxypeniciliny a ureidopeniciliny):

Karboxypeniciliny (karbenicilin, tikarcilin, piperocilin). Aktivní proti mnoha grampozitivním a gramnegativním bakteriím: Neisseria, většině kmenů Proteus a dalším enterobakteriím. Zvláštní význam má aktivita proti Pseudomonas aeruginosa;

Ureidopeniciliny (piperacilin, azlocilin). Používají se k léčbě infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa, jehož aktivita je 4-8krát vyšší než u karbenicilinu; a další gramnegativní bakterie, včetně anaerobů nevytvářejících spory.

Kombinovaný(amoxicilin + kyselina klavulanová, ampicilin + sulbaktam). Mezi tyto léky patří inhibitory enzymy - β -laktamáza(kyselina klavulanová, sulbaktam atd.) obsahující ve své molekule β-laktamový kruh. β-laktamový kruh, který se váže na β-laktamázy, je inhibuje a chrání tak molekulu antibiotika před destrukcí. Inhibitory enzymů působí na všechny mikroorganismy citlivé na ampicilin, stejně jako na anaeroby netvořící spory.

Cefalosporiny. Jedna z nejrozsáhlejších tříd antibiotik. Hlavní strukturální složkou této skupiny antibiotik je cefalosporin C, strukturálně podobný penicilinu.

Obecné vlastnosti cefalosporinů: výrazný baktericidní účinek, nízká toxicita, široký terapeutický rozsah

zóny, neovlivňují enterokoky, listerie, methicilin-rezistentní stafylokoky, způsobují zkříženou alergii s peniciliny u 10 % pacientů. Spektrum účinku je široké, ale aktivnější proti gramnegativním bakteriím. Podle sledu zavádění se rozlišují 4 generace (generace) léků, které se liší spektrem aktivity, odolností vůči β-laktamázám a některými farmakologickými vlastnostmi, proto léky stejné generace nenahrazovat drogy jiné generace a doplněk:

1 generace(cefamezin, cefazolin, cefalothin aj.) - působí proti grampozitivním bakteriím a enterobakteriím. Neaktivní proti Pseudomonas aeruginosa. Odolný vůči stafylokokovým β-laktamázám, ale ničený β-laktamázami gramnegativních bakterií;

2 generace(cefamandol, cefuroxim, cefaclor aj.) - z hlediska působení na grampozitivní bakterie jsou ekvivalentní cefalosporinům 1. generace, ale aktivnější proti gramnegativním, odolnější vůči β-laktamázám;

3. generace(cefotaxim, ceftazidim atd.) - mají zvláště vysokou aktivitu proti gramnegativním bakteriím z čeledi Enterobacteriaceae, některé jsou aktivní proti Pseudomonas aeruginosa. Méně aktivní proti grampozitivním bakteriím. Vysoce odolný vůči působení β-laktamáz;

4. generace(cefepim, cefpiron aj.) - působí na některé grampozitivní bakterie (aktivita proti stafylokokům je srovnatelná s cefalosporiny 2. generace), vysoká aktivita proti některým gramnegativním bakteriím a Pseudomonas aeruginosa, rezistentní vůči působení β-laktamázy .

Monobaktamy(aztreonam, tazobaktam atd.)- monocyklické β-laktamy, úzké spektrum účinku. Velmi aktivní pouze proti gramnegativním bakteriím, včetně Pseudomonas aeruginosa a gramnegativním koliformním bakteriím. Rezistentní vůči β-laktamázám.

karbapenemy(imipenem, meropenem atd.) - ze všech β-laktamů mají nejširší spektrum účinku, s výjimkou kmenů rezistentních na meticilin S. aureus a Enterococcus faecium. Rezistentní vůči β-laktamázám. karbapenemy- rezervní antibiotika,

jsou předepisovány pro těžké infekce způsobené více rezistentními kmeny mikroorganismů, stejně jako pro smíšené infekce.

Glykopeptidy(vankomycin a teikoplanin). Aktivní pouze proti grampozitivním bakteriím, včetně stafylokoků rezistentních na meticilin. Neovlivňují gramnegativní bakterie, protože glykopeptidy jsou velmi velké molekuly, které nemohou proniknout póry gramnegativních bakterií. Toxický (ototoxický, nefrotoxický, způsobuje flebitidu).

Používá se při léčbě těžkých infekcí způsobených stafylokoky rezistentními na jiná antibiotika, zejména stafylokoky rezistentními na meticilin, alergie na β-laktamy, pseudomembranózní kolitida způsobená Clostridium difficile.

Lipopeptidy(daptomycin) - nová skupina antibiotik odvozená ze streptomyces, vykazující baktericidní aktivitu, vzhledem k vysoké frekvenci nežádoucích účinků, jsou schválena pouze pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání. Mají vysokou aktivitu proti grampozitivním bakteriím, včetně multirezistentních stafylokoků a enterokoků (odolných vůči β-laktamům a glykopeptidům).

Aminoglykosidy- sloučeniny, jejichž molekula obsahuje aminocukry. První lék, streptomycin, získal v roce 1943 Waksman jako léčbu tuberkulózy. Nyní existuje několik generací (generací) léků: (1) streptomycin, kanamycin, atd.; (2) gentamicin; (3) sisomycin, tobramycin atd. Aminoglykosidy mají baktericidní aktivitu, především proti gramnegativním aerobním mikroorganismům, včetně Pseudomonas aruginosa, stejně jako stafylokoky, působí na některé prvoky. Nepůsobte na streptokoky a povinné anaerobní mikroorganismy. Používá se k léčbě závažných infekcí způsobených enterobakteriemi a jinými gramnegativními aerobními mikroorganismy. Nefro- a ototoxické.

tetracykliny - Jedná se o rodinu velkých molekulárních léků obsahujících čtyři cyklické sloučeniny. Typ akce je statický. Mají široké spektrum účinnosti proti mnoha grampozitivním a gramnegativním

Nová generace tetracyklinů jsou polosyntetické analogy tetracyklinu - glycylcykliny, ke kterému droga patří tigecyklin. Glycylcykliny mají silnější vazbu s ribozomy. tigecyklin aktivní proti širokému spektru grampozitivních a gramnegativních bakterií, včetně multirezistentních, nefermentativních gramnegativních bakterií, jako je např. Acinetobacter spp., methicilin-rezistentní kmeny stafylokoků, vankomycin-rezistentní, enterokoky a penicilin-rezistentní pneumokoky. Lék je schopen reagovat s bakteriálními ribozomy, které jsou odolné vůči působení přírodních tetracyklinů. Neaktivní pro P. aeruginosa.

Tetracykliny se v pediatrické praxi nepoužívají, protože se hromadí v rostoucí zubní tkáni ("syndrom černých zubů").

Linkosamidy(linkomycin a jeho chlorovaný derivát - klindamycin). Spektrum aktivity a mechanismus účinku je podobný makrolidům, klindamycin je vysoce aktivní proti obligátním anaerobním mikroorganismům. bakteriostatický účinek.

Streptograminy. Přírodní antibiotikum pristinomycin pochází ze streptomycet. Kombinace 2 polosyntetických derivátů pristinomycinu: quinupristin / dalfopristin, v poměru 3:7, má baktericidní účinek proti stafylokokům a streptokokům, včetně kmenů rezistentních na jiná antibiotika.

1 Syndrom šedého dítěte: levomycetin je metabolizován v játrech za tvorby glukuronidů, proto se při vrozeném nedostatku enzymu glukuronyltransferázy lék hromadí v krvi v toxických koncentracích, což má za následek šedou kůži, zvětšení jater, bolesti srdce, otoky, zvracení, celková slabost.

Polypeptidy(polymyxiny). Spektrum antimikrobiálního účinku je úzké (gramnegativní bakterie), typ účinku je baktericidní. Velmi toxické. Aplikace - externí, momentálně nevyužitá.

Polyena(amfotericin B, nystatin atd.). Antimykotika, jejichž toxicita je poměrně vysoká, se proto používají častěji lokálně (nystatin), u systémových mykóz je lékem volby amfotericin B.

7.1.2. Syntetické antimikrobiální chemoterapeutické léky

Metodami chemické syntézy bylo cíleně vytvořeno mnoho antimikrobiálních látek se selektivním účinkem, které se ve volné přírodě nevyskytují, ale mechanismem, typem a spektrem účinku jsou podobné antibiotikům.

Syntetický lék na léčbu syfilis (salvarsan) poprvé syntetizoval P. Ehrlich v roce 1908 na bázi organických

sloučeniny arsenu. V roce 1935 navrhl G. Domagk prontosil (červený streptocid) pro léčbu bakteriálních infekcí. Účinnou látkou prontosilu byl sulfanilamid, který se uvolňoval při rozkladu prontosilu v těle.

Od té doby bylo vytvořeno mnoho druhů antibakteriálních, antifungálních, antiprotozoálních syntetických chemoterapeutických léků různých chemických struktur. V současné době za účelem navrhování nových syntetických antimikrobiálních léčiv probíhá v mikrobech neustálé cílené hledání takových proteinů, které by se mohly stát novými cíli zajišťujícími princip selektivity účinku těchto léčiv.

Mezi nejvýznamnější skupiny široce používaných syntetických léčiv účinných proti buněčným formám mikroorganismů patří sulfonamidy, nitroimidazoly, chinolony/fluorochinolony, oxazolidinony, nitrofurany, imidazoly a řada dalších (antituberkulotika, antisyfilika, antimalarika aj.).

Zvláštní skupinu tvoří syntetika antivirový léky (viz bod 7.6).

Sulfonamidy. Bakteriostatika mají široké spektrum účinku, včetně streptokoků, Neisseria, Haemophilus influenzae. Základem molekuly těchto léčiv je paraaminoskupina, takže působí jako analogy a kompetitivní antagonisty kyseliny para-aminobenzoové (PABA), která je pro bakterie nezbytná k syntéze kyseliny listové (tetrahydrolistové), prekurzoru purinových a pyrimidinových bází. . Role sulfonamidů v léčbě infekcí v poslední době klesá, protože existuje mnoho rezistentních kmenů, vedlejší účinky jsou závažné a aktivita sulfonamidů je obecně nižší než aktivita antibiotik. Jediným lékem z této skupiny, který je nadále široce používán v klinické praxi, je kotrimoxazol a jeho analogy. Co-trimoxazol (bactrim, biseptol)- kombinovaný lék, který se skládá ze sulfamethoxazolu a trimethoprimu. Trimethoprim blokuje syntézu kyseliny listové, ale na úrovni jiného enzymu. Obě složky působí synergicky a vzájemně se potencují. Působí baktericidně. Používá se při infekcích močových cest způsobených gramnegativními bakteriemi.

Chinolony/fluorochinolony(kyselina nalidixová, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin aj.) jsou fluorované deriváty kyseliny 4-chinolon-3-karboxylové. U fluorochinolonů je spektrum široké, typ účinku je cidický. Fluorochinolony jsou vysoce účinné proti gramnegativnímu spektru mikroorganismů, včetně enterobakterií, pseudomonád, chlamydií, rickettsie, mykoplazmat. Neaktivní proti streptokokům a anaerobům.

Nitroimidazoly(metronidazol nebo trichopolum). Typ účinku je cidální, spektrum anaerobní bakterie a prvoci (Trichomonas, Giardia, dysenterická améba). Metronidazol je schopen aktivovat bakteriální nitroreduktázy. Aktivní formy tohoto léku jsou schopny štěpit DNA. Zvláště aktivní proti anaerobním bakteriím, protože jsou schopny aktivovat metronidazol.

Imidazoly(klotrimazol atd.) - antimykotika, působí na úrovni ergosterolů cytoplazmatické membrány.

Nitrofurany(furazolidon atd.). Typ účinku je cidální, spektrum účinku široké. Hromadí se v moči ve vysokých koncentracích. Používají se jako uroseptika k léčbě infekcí močových cest.

oxazolidinony(linezolid). Typ účinku proti stafylokokům je statický, proti některým dalším bakteriím (včetně gramnegativních) - cidní, spektrum účinku je široké. Má aktivitu proti širokému spektru grampozitivních bakterií, včetně stafylokoků rezistentních na meticilin, pneumokoků rezistentních na penicilin a enterokoků rezistentních na vankomycin. Při dlouhodobém užívání může vést k inhibici hematopoetických funkcí (trombocytopenie).

7.2. Mechanismy účinku antimikrobiálních chemoterapeutik aktivních proti buněčným formám mikroorganismů

Základem pro realizaci selektivního působení antimikrobiálních chemoterapeutických léčiv je, že cíle jejich působení v mikrobiálních buňkách se liší od cílů v buňkách makroorganismu. Většina chemoterapeutických léků zasahuje do metabolismu mikrobiálních buněk, proto jsou zvláště aktivní při ovlivňování mikroorganismů ve fázi jejich aktivního růstu a rozmnožování.

Podle mechanismu účinku se rozlišují tyto skupiny léků antimikrobiální chemoterapie: inhibitory syntézy a funkcí bakteriální buněčné stěny, inhibitory syntézy proteinů u bakterií, inhibitory syntézy a funkcí nukleových kyselin, které narušují syntézu a funkce CMP (tabulka 7.1).

Tabulka 7.1. Klasifikace antimikrobiálních chemoterapeutik podle mechanismu účinku

7.2.1. Inhibitory syntézy a funkce bakteriální buněčné stěny

Nejvýznamnější skupinou antimikrobiálních léčiv, která selektivně působí na syntézu bakteriální buněčné stěny, jsou β-laktamy, glykopeptidy a lipopeptidy.

Peptidoglykan je základem bakteriální buněčné stěny. Syntéza peptidoglykanových prekurzorů začíná v cytoplazmě. Poté jsou transportovány přes CPM, kde jsou spojeny do glykopeptidových řetězců (tento stupeň je inhibován glykopeptidy vazbou na D-alanin). K tvorbě kompletního peptidoglykanu dochází na vnějším povrchu CPM. Tato fáze zahrnuje proces tvorby příčných vazeb heteropolymerních řetězců peptidoglykanu a provádí se za účasti enzymových proteinů (transpeptidáz), které se nazývají proteiny vázající penicilin (PSB), protože jsou cílem pro penicilin a další β-laktamová antibiotika. Inhibice PBP vede k akumulaci prekurzorů peptidoglykanů v bakteriální buňce a ke spuštění systému autolýzy. V důsledku působení autolytických enzymů a zvýšení osmotického tlaku cytoplazmy dochází k lýze bakteriální buňky.

Akce lipopeptidy není zaměřena na syntézu peptidoglykanu, ale na vytvoření kanálu v buněčné stěně s nevratným spojením hydrofobní části molekuly lipopeptidu s buněčnou membránou grampozitivních bakterií. Vytvoření takového kanálu vede k rychlé depolarizaci buněčné membrány v důsledku uvolnění draslíku a případně dalších iontů obsažených v cytoplazmě, což má za následek smrt bakteriální buňky.

7.2.2. Inhibitory syntézy proteinů u bakterií

Cílem pro tato léčiva jsou proteiny syntetizující systémy prokaryot, které se liší od eukaryotických ribozomů, což zajišťuje selektivitu účinku těchto léčiv. Syntéza proteinů je vícestupňový proces zahrnující mnoho enzymů a strukturních podjednotek. Je známo několik cílových bodů, které mohou být ovlivněny léky této skupiny v procesu biosyntézy proteinů.

Aminoglykosidy, tetracykliny a oxazolidinony vázat na podjednotku 30S a blokovat proces ještě před začátkem syntézy proteinů. Aminoglykosidy se ireverzibilně váží na 30S podjednotku ribozomů a narušují připojení tRNA k ribozomu, dochází k tvorbě defektních iniciálních komplexů. tetracykliny se reverzibilně váží na podjednotku 30S ribozomů a brání připojení nového aminoacylu tRNA k akceptorovému místu a pohybu tRNA z akceptoru do donorového místa. oxazolidinony blokují vazbu dvou podjednotek ribozomu do jediného komplexu 70S, narušují ukončení a uvolnění peptidového řetězce.

Makrolidy, chloramfenikol, linkosamidy a streptograminy se váží na podjednotku 50S a inhibují proces prodlužování polypeptidového řetězce během syntézy proteinů. chloramfenikol a linkosamidy narušují tvorbu peptidu katalyzovanou peptidyltransferázou, makrolidy inhibují translokaci peptidyl tRNA. Účinek těchto léků je však bakteriostatický. Streptoraminy, quinupristin/dalfopristin inhibují syntézu proteinů synergickým způsobem a mají baktericidní účinek. Quinupristin váže podjednotku 50S a zabraňuje prodlužování polypeptidu. Dalfopristin se připojí poblíž, změní konformaci 50S-ribozomální podjednotky, čímž se zvýší síla vazby quinupristinu na ni.

7.2.3. Inhibitory syntézy a funkce nukleových kyselin

Několik tříd antimikrobiálních látek je schopno narušit syntézu a funkci bakteriálních nukleových kyselin, čehož je dosaženo třemi způsoby: inhibicí syntézy prekurzorů purinových pyrimidinových bází (sulfonamidy, trimethoprim), potlačením replikace a funkcí DNA (chinolony/fluorochinolony nitroimidazoly, nitrofurany) a inhibice RNA polymerázy (rifamyciny). Do této skupiny patří z velké části syntetická léčiva, z antibiotik mají podobný mechanismus účinku pouze antibiotika. rifamyciny, které se váží na RNA polymerázu a blokují syntézu mRNA.

Akce fluorochinolony spojené s inhibicí syntézy bakteriální DNA blokováním enzymu DNA gyrázy. DNA gyráza je topoizomeráza ΙΙ, která zajišťuje odvíjení molekuly DNA nezbytné pro její replikaci.

Sulfonamidy- strukturní analogy PABA - mohou kompetitivně vázat a inhibovat enzym, který je potřebný k přeměně PABA na kyselinu listovou - prekurzor purinových a pyrimidinových bází. Tyto báze jsou nezbytné pro syntézu nukleových kyselin.

7.2.4. Inhibitory syntézy a funkce CPM

Počet antibiotik, která specificky působí na bakteriální membrány, je malý. Nejznámější jsou polymyxiny (polypeptidy), na které jsou citlivé pouze gramnegativní bakterie. Polymyxiny lýzují buňky a poškozují fosfolipidy buněčných membrán. Kvůli toxicitě se používají pouze k léčbě lokálních procesů a nepodávají se parenterálně. V současnosti se v praxi nepoužívá.

Antimykotika (antimykotika) poškozují ergosteroly CPM hub (polyenová antibiotika) a inhibují jeden z klíčových enzymů v biosyntéze ergosterolů (imidazolů).

7.2.5. Nežádoucí účinky na mikroorganismy

Užívání antimikrobiálních chemoterapeutických léků má nejen přímý inhibiční nebo škodlivý účinek na mikroby, ale může také vést ke vzniku atypických forem mikrobů (například tvorba L-forem bakterií) a perzistentních forem mikrobů. Široké používání antimikrobiálních léků také vede ke vzniku antibiotické závislosti (zřídka) a lékové rezistence – antibiotické rezistenci (dost často).

7.3. Rezistence bakterií vůči lékům

V posledních letech se výrazně zvýšila frekvence izolace mikrobiálních kmenů rezistentních na antibiotika.

Antibiotická rezistence je rezistence mikrobů na antimikrobiální chemoterapeutika. Bakterie by měly být považovány za odolné, pokud nejsou neutralizovány takovými koncentracemi léčiva, které se v makroorganismu skutečně vytvářejí. Antibiotická rezistence může být přirozená nebo získaná.

7.3.1. Přirozená udržitelnost

Přirozená stabilita je vrozenou specifickou vlastností mikroorganismu. Je spojena s chybějícím cílem pro konkrétní antibiotikum nebo jeho nedostupností. V tomto případě je použití tohoto antibiotika pro terapeutické účely nepraktické. Některé typy mikrobů jsou zpočátku rezistentní vůči určitým skupinám antibiotik, buď v důsledku chybějícího vhodného cíle, například mykoplazmata nemají buněčnou stěnu, jsou tedy necitlivá na všechna léčiva působící na této úrovni, nebo jako v důsledku bakteriální nepropustnosti pro daný lék jsou například gramnegativní mikroby méně propustné pro sloučeniny s velkou molekulovou hmotností než grampozitivní bakterie, protože jejich vnější membrána má úzké póry.

7.3.2. Získaná odolnost

Získaná rezistence je charakterizována schopností jednotlivých kmenů mikroorganismů přežít při koncentracích antibiotik, které mohou inhibovat většinu mikrobiální populace daného druhu. S dalším šířením kmenů rezistentních na antibiotika se mohou stát převládajícími.

Od 40. let 20. století, kdy se antibiotika začala zavádět do lékařské praxe, se bakterie začaly extrémně rychle adaptovat a postupně si vytvářet rezistenci vůči všem novým lékům. Získání rezistence je biologický vzorec spojený s adaptací mikroorganismů na podmínky prostředí. Chemoterapeutickým lékům se mohou přizpůsobit nejen bakterie, ale i další mikroby – od eukaryotických forem (prvoci, houby) až po viry. Problém vzniku a šíření lékové rezistence u mikrobů je významný zejména u nozokomiálních infekcí způsobených tzv. nemocničními kmeny, které mají zpravidla mnohonásobnou rezistenci k různým skupinám antimikrobiálních chemoterapeutik (tzv. polyrezistence). .

7.3.3. Genetický základ získané rezistence

Antimikrobiální rezistence je určena a udržována geny rezistence a

podmínky vedoucí k jejich šíření v mikrobiálních populacích. Tyto geny mohou být lokalizovány jak v bakteriálním chromozomu, tak v plazmidech a mohou být také součástí profágů a mobilních genetických elementů (transposonů). Transpozony provádějí přenos genů, které způsobují rezistenci z chromozomu na plazmidy a naopak, a také přenos mezi plazmidy a bakteriofágy.

Vznik a šíření získané rezistence k antimikrobiálním lékům zajišťuje genotypová variabilita, spojená především s mutacemi. Mutace se vyskytují v mikrobiálním genomu bez ohledu na použití antibiotika, tzn. lék sám o sobě neovlivňuje frekvenci mutací a není jejich příčinou, ale slouží jako selekční faktor, protože v přítomnosti antibiotika jsou selektováni jedinci rezistentní, zatímco citliví umírají. Rezistentní buňky dále rodí a mohou být přeneseny do těla dalšího hostitele (člověka nebo zvířete), přičemž vytvářejí a šíří rezistentní kmeny. Předpokládá se také existence tzv. koselekce, tzn. selektivní tlak nejen antibiotika, ale i další faktory.

Získaná léková rezistence tedy může vzniknout a šířit se v bakteriální populaci v důsledku:

Mutace v genomu bakteriální buňky s následnou selekcí (tj. selekcí) mutantů, taková selekce je zvláště aktivní v přítomnosti antibiotik;

Přenos plazmidů přenosné rezistence (R-plazmidy). Některé plazmidy přitom mohou být přenášeny mezi bakteriemi různých druhů, takže stejné geny rezistence lze nalézt v bakteriích, které jsou od sebe taxonomicky vzdálené (např. stejný plazmid může být v gramnegativních bakteriích, v penicilinu -rezistentní gonokok a u Haemophilus influenzae rezistentní na ampicilin);

Přenos transposonů nesoucích geny rezistence. Transpozony mohou migrovat z chromozomu do plazmidu a naopak, stejně jako z plazmidu do jiného plazmidu. Další geny rezistence tak mohou být přeneseny do dceřiných buněk nebo přenosem plazmidů do jiných recipientních bakterií;

Exprese genových kazet integrony. Integrony jsou genetické elementy, které obsahují gen integrázy, specifické integrační místo a vedle něj promotor, který jim dává schopnost integrovat mobilní genové kazety (například obsahující geny rezistence) a exprimovat v nich přítomné geny bez promotoru.

7.3.4. Implementace získané odolnosti

K provedení svého antimikrobiálního účinku musí léčivo, i když zůstává aktivní, projít membránami mikrobiální buňky a poté se vázat na intracelulární cíle. V důsledku získání genů rezistence mikroorganismem se však některé vlastnosti bakteriální buňky změní tak, že nelze provést působení léku.

Stabilita je nejčastěji implementována následujícími způsoby:

Dochází ke změně struktury cílů, které jsou citlivé na působení antibiotik (úprava cíle). Cílový enzym lze pozměnit tak, aby nebyla narušena jeho funkce, ale drasticky snížena schopnost vazby na chemoterapeutikum (afinita), případně lze zapnout metabolický bypass, tzn. v buňce se aktivuje jiný enzym, který není tímto lékem ovlivněn. Například změna struktury PBP (transpeptidáza) vede k rezistenci na β-laktamy, změna struktury ribozomů na aminoglykosidy a makrolidy, změna struktury DNA gyráz na fluorochinolony a RNA syntetázy na rifampicin.

Cíl se stává nedostupným v důsledku snížení permeability buněčných membrán nebo efluxního mechanismu - systému aktivního energeticky závislého uvolňování antibiotika z buněčných membrán, které se nejčastěji projevuje při expozici malým dávkám léčiva (např. syntéza specifických proteinů ve vnější membráně bakteriální buněčné stěny může zajistit volné uvolňování tetracyklinu z buněk do prostředí).

Získá se schopnost inaktivovat léčivo bakteriálními enzymy (enzymatická inaktivace antibiotik). Některé bakterie jsou schopny produkovat specifické

enzymy, které způsobují rezistenci. Takové enzymy mohou degradovat aktivní místo antibiotika, například β-laktamázy degradují β-laktamová antibiotika za vzniku neaktivních sloučenin. Nebo enzymy mohou modifikovat antibakteriální léčiva přidáním nových chemických skupin, což vede ke ztrátě antibiotické aktivity – aminoglykosid adenyl transferáza, chloramfenikol acetyl transferáza atd. (tak dochází k inaktivaci aminoglykosidů, makrolidů, linkosamidů). Geny kódující tyto enzymy jsou široce distribuovány mezi bakteriemi a častěji se nacházejí v plazmidech, transpozonech a genových kazetách. K potlačení inaktivačního účinku β-laktamáz se používají inhibiční látky (například kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobaktam).

Zabránit vzniku antibiotické rezistence u bakterií je téměř nemožné, ale je nutné používat antimikrobiální látky tak, aby se snížil selektivní účinek antibiotik, který přispívá ke stabilitě genomu rezistentních kmenů a nepřispívá k rozvoj a šíření odporu.

Realizace řady doporučení přispívá k omezení šíření antibiotické rezistence.

Před předepsáním léku je nutné zjistit původce infekce a určit jeho citlivost na antimikrobiální chemoterapeutika (antibiogram). S přihlédnutím k výsledkům antibiogramu je pacientovi předepsán úzkospektrální lék s největší aktivitou proti specifickému patogenu v dávce 2-3krát vyšší, než je minimální inhibiční koncentrace. Vzhledem k tomu, že je nutné zahájit léčbu infekce co nejdříve, zatímco patogen je neznámý, jsou obvykle předepisovány širší spektrum léků, které jsou aktivní proti všem možným mikrobům, které tuto patologii nejčastěji způsobují. Korekce léčby se provádí s přihlédnutím k výsledkům bakteriologického vyšetření a stanovení individuální citlivosti konkrétního patogenu (obvykle po 2-3 dnech). Dávky léčiv by měly být dostatečné k zajištění mikrobostatických nebo mikrobicidních koncentrací v biologických tekutinách a tkáních.

Je nutné předložit optimální délku léčby, protože klinické zlepšení není důvodem k vysazení léku, protože patogeny mohou v těle přetrvávat a může dojít k relapsu onemocnění. Minimalizujte používání antibiotik k prevenci infekčních onemocnění; během léčby, po 10-15 dnech antibiotické terapie, vyměňte antimikrobiální léky, zejména ve stejné nemocnici; u těžkých, život ohrožujících infekcí léčit současně 2-3 kombinovanými antibiotiky s odlišným molekulárním mechanismem účinku; užívat antibiotika kombinovaná s inhibitory β-laktamázy; věnovat zvláštní pozornost racionálnímu používání antibiotik v takových oblastech, jako je kosmetologie, stomatologie, veterinární lékařství, chov zvířat atd.; nepoužívejte ve veterinární medicíně antibiotika používaná k léčbě lidí.

V poslední době se však i tato opatření stávají méně účinnými kvůli různorodosti genetických mechanismů vzniku rezistence.

Velmi důležitou podmínkou správného výběru antimikrobiálního léku v léčbě konkrétního pacienta jsou výsledky speciálních testů ke zjištění citlivosti infekčního agens na antibiotika.

7.4. Stanovení citlivosti bakterií na antibiotika

Ke stanovení citlivosti bakterií na antibiotika (antibiogram) se obvykle používá:

Agarové difúzní metody. Studovaná čistá kultura mikroba se naočkuje na agarové živné médium a poté se přidají antibiotika. Obvykle se léky aplikují buď do speciálních jamek v agaru (kvantitativní metoda), nebo se na povrch semene položí disky s antibiotiky (disková metoda je kvalitativní metoda). Výsledky se berou v úvahu za den podle přítomnosti nebo nepřítomnosti mikrobiálního růstu kolem otvorů (disků);

Způsoby stanovení minimálních inhibičních (MIC) a baktericidních (MBC) koncentrací, tzn. minimální úroveň antibiotik, která umožňuje in vitro zabránit viditelnému mikrobiálnímu růstu v kultivačním médiu nebo je zcela sterilizovat. Jedná se o kvantitativní metody, které umožňují

Je nutné vypočítat dávku léku, protože během léčby by měla být koncentrace antibiotika v krvi výrazně vyšší než MIC pro infekční agens. Zavedení adekvátních dávek léku je nezbytné pro účinnou léčbu a prevenci vzniku rezistentních mikrobů. Existují zrychlené metody využívající automatické analyzátory.

Molekulárně genetické metody (PCR aj.) umožňují studovat mikrobiální genom a detekovat v něm geny rezistence.

7.5. Komplikace antimikrobiální chemoterapie na straně makroorganismu

Jako každá léčiva, téměř každá skupina antimikrobiálních chemoterapeutických léčiv může mít vedlejší účinky na makroorganismus a další léčiva používaná u konkrétního pacienta.

Mezi nejčastější komplikace antimikrobiální chemoterapie patří:

Dysbióza (dysbakterióza). Vznik dysbiózy vede k dysfunkci gastrointestinálního traktu, rozvoji beri-beri, přidání sekundární infekce (kandidóza, pseudomembranózní kolitida způsobená C. difficile atd.). Prevence těchto komplikací spočívá v předepisování pokud možno léků s úzkým spektrem účinku, kombinování léčby základního onemocnění s antimykotickou terapií (nystatin), vitaminoterapie, užívání eubiotik (pre-, pro- a synbiotika) , atd .;

Negativní vliv na imunitní systém. Nejběžnější jsou alergické reakce. Přecitlivělost se může vyskytnout jak na samotné léčivo a na produkty jeho rozkladu, tak i na komplex léčiva se syrovátkovými proteiny. Alergické reakce se vyvíjejí asi v 10% případů a projevují se jako vyrážka, svědění, kopřivka, Quinckeho edém. Poměrně vzácná je tak závažná forma přecitlivělosti, jako je anafylaktický šok. Tuto komplikaci mohou způsobit β-laktamy (peniciliny), rifamyciny atd. Sulfonamidy mohou způsobit přecitlivělost opožděného typu. Složité varování

niya spočívá v pečlivém sběru alergické anamnézy a jmenování léků v souladu s individuální citlivostí pacienta. Je také známo, že antibiotika mají některé imunosupresivní vlastnosti a mohou přispívat k rozvoji sekundární imunodeficience a oslabení imunity. Toxický účinek léků se častěji projevuje při dlouhodobém a systematickém užívání antimikrobiálních chemoterapeutických léků, kdy jsou vytvořeny podmínky pro jejich akumulaci v těle. Obzvláště často k takovým komplikacím dochází, když jsou cílem působení léčiva procesy nebo struktury, které jsou svým složením nebo strukturou podobné podobným strukturám buněk makroorganismů. K toxickému účinku antimikrobiálních léků jsou zvláště náchylní děti, těhotné ženy, pacienti s poruchou funkce jater a ledvin. Nežádoucí toxické účinky se mohou projevit jako neurotoxické (glykopeptidy a aminoglykosidy působí ototoxicky až do úplné ztráty sluchu vlivem působení na sluchový nerv); nefrotoxické (polyeny, polypeptidy, aminoglykosidy, makrolidy, glykopeptidy, sulfonamidy); obecně toxické (antimykotika - polyeny, imidazoly); útlak krvetvorby (tetracykliny, sulfonamidy, levomycetin / chloramfenikol, který obsahuje nitrobenzen - supresor funkce kostní dřeně); teratogenní (aminoglykosidy, tetracykliny zasahují do vývoje kostí, chrupavek u plodu a dětí, tvorba zubní skloviny - hnědé zbarvení zubů, levomycetin / chloramfenikol je toxický pro novorozence, u kterých se plně netvoří jaterní enzymy („šedé miminko " syndrom), chinolony - působí na vývoj chrupavky a pojivové tkáně).

Prevence komplikací spočívá v odmítání léků, které jsou u tohoto pacienta kontraindikovány, sledování stavu funkcí jater, ledvin apod.

Endotoxický šok (terapeutický) nastává při léčbě infekcí způsobených gramnegativními bakteriemi. Podávání antibiotik způsobuje buněčnou smrt a destrukci a uvolnění velkého množství endotoxinu. Jde o přirozený jev, který je doprovázen přechodným zhoršením klinického stavu pacienta.

Interakce s jinými léky. Antibiotika mohou pomoci zesílit účinek nebo inaktivovat jiné léky (např. erytromycin stimuluje produkci jaterních enzymů, které začnou rychle metabolizovat léky pro různé účely).

7.6. Antivirové chemoterapeutické léky

Antivirová chemoterapeutika jsou etiotropní léky, které mohou ovlivnit jednotlivé části reprodukce určitých virů a narušit jejich reprodukci v infikovaných buňkách. Některé léky mají virucidní vlastnosti.

Jako antivirová chemoterapeutika se používají analogy nukleosidů, syntetické peptidy, analogy pyrofosfátů, thiosemicabazony, syntetické aminy.

Antivirová chemoterapeutika se podle mechanismu účinku dělí na léky narušující průnik viru do buňky a jeho deproteinizaci, inhibitory syntézy virových nukleových kyselin a inhibitory virových enzymů.

Na léky, které inhibují proces pronikání viru do buňky a jeho deproteinizaci, vztahovat se:

Syntetické aminy (amantanin), které specificky inhibují viry chřipky typu A, narušují proces „svlékání“ viru a interagují s matricovým proteinem;

Uměle syntetizované peptidy, zejména peptid o 36 aminokyselinách (enfuvirtid), který inhibuje proces fúze buněčné membrány a HIV-1 změnou konformace transmembránového proteinu gp41 (viz část 17.1.11).

Léky, které inhibují proces replikace virových nukleových kyselin. Inhibitory syntézy virových nukleových kyselin jsou ve většině případů analogy nukleosidů. Některé z nich (jodoxyuridin) mohou působit jako antimetabolity, integrovat se do virové nukleové kyseliny během její replikace a tím ukončovat další prodlužování řetězce. Jiné léky působí jako inhibitory virové polymerázy.

Inhibitory virové polymerázy jsou aktivní ve fosforylované formě. Protože inhibitory virových polymeráz mohou

také inhibují buněčné polymerázy, přednost se dává těm lékům, které specificky inhibují virové enzymy. Mezi léky, které selektivně působí na virovou polymerázu, patří analog guanosinu acyklovir. Fosforylace acykloviru se nejúčinněji neprovádí buněčnou kinázou, ale virovou thymidinkinázou, která je přítomna ve virech herpes simplex typu I a II, proti kterým je tento lék aktivní.

Tymidinový analog vidarabin je také inhibitorem virových polymeráz.

Nenukleosidové deriváty mohou také inhibovat virové polymerázy, zejména organický analog anorganického pyrofosfátového foskarnetu, který vazbou polyfosfátových skupin DNA polymerázy viru blokuje prodlužování molekuly DNA. Aktivní proti virům hepatitidy B, cytomegalovirů, HIV-1.

Léky inhibující reverzní transkriptázu jsou diskutovány v části 17.1.11.

Léky, které inhibují tvorbu nových virionů

1. Derivát thiosemikarbisonů (metisazon) blokuje pozdní fáze replikace viru a způsobuje tvorbu nezformovaných, neinfekčních virových částic. Aktivní proti viru variola.

2. Inhibitory virových enzymů. Patří sem syntetické peptidy, které pronikající do aktivního centra enzymu potlačují jeho aktivitu. Do této skupiny léčiv patří inhibitor virové neuraminidázy virů chřipky A a B oseltamivir. V důsledku působení inhibitorů neuraminidázy nové viriony nevyrůstají z buňky.

Vývoj retrovirů, zejména HIV, zahrnuje štěpení polypeptidu vytvořeného během translace virové mRNA na funkčně aktivní fragmenty virovou proteázou. Inhibice proteázy vede k tvorbě neinfekčních virionů. Inhibitory retrovirových proteáz jsou léky ritonavir, indinavir.

Na virucidní léky, které inaktivují extracelulární viriony zahrnují: oxalin, účinný proti virům chřipky, herpesu; alpizarin a řada dalších.

Úkoly pro sebetrénink (sebeovládání)

A. Antibiotika mohou působit na:

1. Bakterie.

2. Viry.

4. Nejjednodušší.

5. Priony.

B. Uveďte hlavní skupiny antibiotik, která narušují syntézu buněčné stěny:

1. Tetracykliny.

2. β-Laktamy.

3. Linkosaminy.

4. Glykopeptidy.

5. Polyeny.

b. Uveďte skupiny syntetických mikrobiálních přípravků:

1. Polyeny.

2. Sulfonamidy.

3. Imidazoly.

4. Chinolony.

5. Aminoglykosidy.

G. Uveďte skupiny antimikrobiálních léků, které narušují biosyntézu bílkovin:

1. Oxazolidinony.

2. Tetracykliny.

3. Aminoglykosidy.

4. Fluorochinolony.

5. Karbopinemy.

D. Komplikace způsobené mikroorganismy:

1. Dysbióza.

2. Endotoxický šok.

3. Anafylaktický šok.

4. Porušení krvetvorby.

5. Toxický účinek na sluchový nerv.

E. V lékařské praxi se pro léčbu infekčních procesů používají kombinované přípravky sestávající z kombinace amoxicilinu + kyseliny klavulanové a ampicilinu + sumbaktamu. Vysvětlete jejich výhodu oproti jednotlivým antibiotikům.

Klasifikace antimikrobiálních látek:

já Dezinfekční prostředky (k ničení mikroorganismů v životním prostředí)

II. Antiseptika (k boji proti mikroorganismům umístěným na povrchu kůže a sliznic)

III. (k boji proti mikroorganismům ve vnitřním prostředí těla).

já Dezinfekční prostředky používá se k ničení mikroorganismů v životním prostředí. Patří sem léky, především denaturující proteiny, působící bez rozdílu na buňky makro- a mikroorganismů, a proto vysoce toxické pro člověka.

II. Antiseptika určené k boji proti mikroorganismům nacházejícím se na povrchu kůže a sliznic. Používají se externě. Jedná se o velkou skupinu léků s různými mechanismy antimikrobiálního účinku. Jako antiseptika lze použít i léky z jiných skupin s antimikrobiálními vlastnostmi: antibiotika, sulfonamidy, hydroxychinoliny, nitrofurany a některé organické kyseliny.

Antiseptika a dezinfekční prostředkyČinidla v závislosti na koncentraci poskytují bakteriostatický nebo baktericidní účinek. Baktericidní účinek je spojen s obecným destruktivním účinkem látek na buňku a především s inhibicí aktivity mikrobiálních dehydráz. S bakteriostatickým účinkem jsou ovlivněny procesy vedoucí k reprodukci mikroorganismů. Tento účinek může být výsledkem narušení řetězce po sobě jdoucích událostí: DNA-RNA-ribozomy-protein. Stejné léky, v závislosti na koncentraci, mohou být použity jako dezinfekční prostředky i jako antiseptika.

Klasifikace antiseptik a dezinfekčních prostředků:

1. Halogeny a halogenované sloučeniny (chloramin, pantocid, jodoform, jodinol). Chlor tvoří ve vodě kyselinu chlornou, která snadno proniká do mikrobiální buňky a paralyzuje enzymy. Chloramin se používá k ošetření rukou. Jód a jeho přípravky se používají k léčbě ran, dezinfekci kůže a jako antimykotikum.

2. Oxidační činidla (roztok peroxidu vodíku, manganistan draselný). Zničte veškerou organickou hmotu. Peroxid vodíku může vyvolat samo se šířící oxidační řetězovou reakci uvolněním atomárního kyslíku. Molekulární kyslík čistí ránu mechanicky.

3. Kyseliny a zásady (kyselina salicylová, kyselina boritá). Mají lokálně dráždivý a kauterizační účinek.

4. Aldehydy (roztok formaldehydu, hexamethylentetramin). Interagují s aminoskupinami proteinů a narušují jejich funkci ve všech enzymech.

5. Alkoholy (ethanol).

6. Soli těžkých kovů (oxid rtuťnatý žlutý, protargol, collargol, síran zinečnatý, olovnatá sádra).

V závislosti na koncentraci a vlastnostech kationtu mají místní adstringentní, dráždivý a kauterizační účinek. Antimikrobiální účinek sloučenin těžkých kovů závisí na jejich inhibici enzymů obsahujících sulfhydrylové skupiny a také na tvorbě albuminátů s proteiny. Adstringentní účinek na tkáně závisí na tvorbě albuminátů na povrchu tkání a pochází z použití nízkých koncentrací. Dráždivé působení je spojeno s hlubokým průnikem látek do mezibuněčných prostor až na konec smyslových nervů. Kauterizační účinek je způsoben vysokými koncentracemi látek a je důsledkem buněčné smrti.

7. Fenoly (fenol, resorcinol, vagotyl). Fenol se používá k dezinfekci nástrojů, prádla a nemocničních předmětů.

8. Barviva (methylenová modř, brilantní zelená, etakridin laktát). V kombinaci s proteinem nebo mukopolysacharidy bakteriální buňky vedou k rozvoji bakteriostatického účinku a ve vyšších koncentracích baktericidního účinku.

9. Čistící prostředky (mýdlově zelené). Mají emulgační a pěnivé vlastnosti, proto jsou široce používány jako detergenty.

10. Dehty, pryskyřice, ropné deriváty, minerální oleje, syntetické balzámy, přípravky obsahující síru (březový dehet, ichthyol, tvrdý parafín, cygerol). Mají slabý antiseptický a protizánětlivý účinek. Březový dehet má dezinfekční, insekticidní a lokálně dráždivé účinky.

III. Chemoterapeutické léky

1. Antibiotika

2. Syntetická antimikrobiální činidla

a) sulfonamidy

b) nitrofurany

c) 8-hydroxychinolinové deriváty

d) deriváty naftyridinu. Chinolony. Fluorochinolony

e) deriváty chinoxalinu.

f) deriváty nitroimidazolu.

Asi 1/3 všech hospitalizovaných pacientů dostává antibiotika a podle řady autorů je polovina z nich léčena nedostatečně.

Principy chemoterapie:

1. V první řadě je nutné vyřešit otázku nutnosti chemoterapie. Obecně platí, že akutní infekce vyžadují léčbu, zatímco chronické infekce nikoli (např. chronické abscesy nebo osteomyelitida se obtížně léčí chemoterapií, ačkoliv krytí je při chirurgii důležité). Dokonce i u některých akutních infekcí, jako je gastroenteritida, je někdy výhodnější samotná symptomatická léčba.

2. Diagnóza by měla být stanovena co nejpřesněji, což pomáhá určit zdroj infekce a patogena. Před zahájením antibakteriální léčby je nutné, pokud je to možné, provést bakteriologické vyšetření.

Při identifikaci původce infekčního onemocnění a jeho citlivosti na antibiotika je vhodnější používat léky s úzkým spektrem účinku. Širokospektrální antibiotika jsou předepisována pro těžké onemocnění, až do výsledků studie antibiogramu a se smíšenou infekcí.

3. Ošetřete co nejdříve, když se mikroorganismy aktivně množí. Odstraňte vše, co narušuje léčbu (např. hnis; překážky pronikání léku).

4. Výběr léku. Pro zajištění etiotropní terapie je nutné vzít v úvahu citlivost mikroorganismů na lék. Přirozená citlivost na ně je dána biologickými vlastnostmi mikroorganismů, mechanismem účinku chemoterapeutických látek a dalšími faktory.

Určete přítomnost kontraindikací léku. Zvažte také aspekty související s věkem (například jmenování tetracyklinů rostoucím dětem vede ke změně barvy zubů, narušení vývoje kostního skeletu; snížení funkce ledvin s věkem způsobuje akumulaci aminoglykosidů když jsou užívány u starších osob, následuje rozvoj toxických reakcí). Antibiotika skupiny tetracyklinů, streptomycin a aminoglykosidy způsobují poškození plodu. Je také nutné shromáždit anamnézu možných alergických reakcí.

5. Vytvoření a udržení efektivní koncentrace (stanovení cesty podání, nasycovací dávka, rytmus podání). Použití nedostatečných dávek léků může vést k selekci mikrobiálních kmenů rezistentních vůči nim. Navíc, protože většina chemoterapeutických léků je vylučována ledvinami nebo metabolizována játry, měla by být dávka konkrétních léků zvolena v závislosti na stupni poškození těchto orgánů a přítomnosti selhání jater nebo ledvin. Terapeutická koncentrace látky v krvi nemůže vždy zajistit její dostatečný průnik do postiženého ložiska. V těchto případech je látka injikována přímo do ohniska infekční léze. Léky se předepisují mezi jídly nebo alespoň jednu hodinu před jídlem.

6. Kombinujte léky ke snížení rezistence mikroorganismů na chemoterapii. Kombinace však musí být racionální. Kombinujte buď dvě bakteriostatická nebo dvě baktericidní činidla. 3 nebezpečí kombinované léčby: 1) falešný pocit bezpečí, který nepříznivě ovlivňuje stanovení přesné diagnózy; 2) potlačení normální flóry a zvýšené riziko oportunních infekcí způsobených rezistentními mikroorganismy; 3) zvýšení frekvence a rozmanitosti vedlejších účinků.

7. Vydržet průběh léčby, ošetřit pacienta. Pokračujte v léčbě, dokud není dosaženo zjevného uzdravení pacienta, poté ještě asi 3 dny (u některých infekcí delší dobu), aby se zabránilo relapsu onemocnění. Například u infekcí močových cest je nutné provést laboratorní, biochemické studie k potvrzení vyléčení. K léčbě většiny infekčních onemocnění jsou chemoterapeutika předepisována na dobu od 1 týdne do několika měsíců (antisyfilitika, antituberkulotika).

8. Při použití chemoterapeutik se širokým spektrem antimikrobiálního účinku dochází k potlačení růstu saprofytické flóry sliznic, která je normálně antagonistická vůči plísním, což vede ke kandidomykóze. K prevenci kandidózy je předepsán nystatin nebo levorin.

9. Zvýšení obranyschopnosti organismu (užívání vitamínů (zejména skupiny B), restorativní terapie, imunostimulancia, nutná je dieta s vysokým obsahem bílkovin).

Hlavní problémy spojené s užíváním chemoterapeutických léků:

1. Stabilita včetně zkřížené rezistence (je nutné léky kombinovat a čas od času vyměnit). Stabilita může být specifická a lze ji získat.

2. Dysbakterióza v důsledku širokého spektra účinku a inhibice saprofytické mikroflóry (nutné použití antimykotik).

3. Alergické reakce, protože chemoterapeutika nebo jejich metabolické produkty snadněji vstupují do pevné (kovalentní) vazby s krevními a buněčnými bílkovinami a tvoří antigenní komplex (je nutné udělat alergické testy, prostudovat anamnézu).

Klasifikace vedlejších účinků chemoterapeutických látek:

1. Alergické (anafylaktický šok, kopřivka, angioedém, dermatitida atd.).

2. Toxické (poškození jater, ledvin, agranulocytóza, teratogenita, neurotoxicita atd.).

3. Biologické (dysbakterióza atd.).

Ideální antimikrobiální činidlo by mělo mít selektivní toxicita. Tento termín znamená, že léčivo má škodlivé vlastnosti ve vztahu k původci onemocnění a nepřítomnost takových vlastností ve vztahu k živočišnému organismu. V mnoha případech je tato selektivita toxického působení spíše relativní než absolutní. To znamená, že lék má škodlivý účinek na původce infekčního procesu v koncentracích, které jsou pro organismus zvířete snesitelné. Selektivita toxického působení je obvykle spojena s inhibicí biochemických procesů, které probíhají v mikroorganismu a jsou pro něj zásadní, nikoli však pro makroorganismus.

Hlavní mechanismy účinku antimikrobiálních léků:

Podle povahy a mechanismu účinku se antibakteriální látky dělí do následujících skupin.

Baktericidní léky

Baktericidní působení léky - schopnost některých antibiotik, antiseptik a jiných léků způsobit smrt mikroorganismů v těle. Mechanismus baktericidního účinku je zpravidla spojen s škodlivým účinkem těchto látek na buněčné stěny mikroorganismů, což vede k jejich smrti.

Inhibitory buněčné stěny působí pouze na dělící se buňky (potlačují aktivitu enzymů podílejících se na syntéze peptidoglykanu, zbavují buňku hlavního rámce a také přispívají k aktivaci autolytických procesů): peniciliny, cefalosporiny, další ß-laktamová antibiotika, ristromycin, cykloserin, bacitracin, vankomycin.

Inhibitory funkce cytoplazmatické membrány , působí na dělící se buňky (mění permeabilitu membrány, což způsobuje únik buněčného materiálu) - polymyxiny.

Inhibitory funkce cytoplazmatické membrány a syntézy proteinů , působí na dělící se a odpočívající buňky - aminoglykosidy, novobiocin, gramicidin, chloramfenikol (ve vztahu k některým typům Shigella).

Inhibitory syntézy a replikace DNA a RNA - inhibitory DNA gyrázy (chinolony, fluorochinolony) a rifampicin;

Léky, které narušují syntézu DNA (nitrofurany, deriváty chinoxalinu, nitroimidazol, 8-hydroxychinolin).

bakteriostatické léky

Bakteriostatické akce- schopnost potlačit a oddálit růst a rozmnožování mikroorganismů.

Inhibitory syntézy proteinů - chloramfenikol, tetracykliny, makrolidy, linkomycin, klindamycin, fusidin.

Klasifikace antibakteriálních léků podle skupinové příslušnosti

Rozdělení AMP, stejně jako jiných léků, do skupin a tříd je dobře známé. Takové rozdělení má velký význam z hlediska pochopení shody mechanismů účinku, spektra účinku, farmakologických vlastností, povahy HP atd. Mezi léky stejné generace a léky lišícími se pouze jednou molekulou mohou být významné rozdíly, proto je nesprávné považovat všechny léky zařazené do stejné skupiny (třídy, generace) za vzájemně propojené. Z cefalosporinů třetí generace tak mají pouze ceftazidim a cefoperazon klinicky významnou aktivitu proti Pseudomonas aeruginosa. Proto i s údaji o citlivosti in vitro P. aeruginosa na cefotaxim nebo ceftriaxon, neměly by se používat k léčbě infekce Pseudomonas aeruginosa, protože výsledky klinických studií naznačují vysokou míru selhání.