RA - autoimunitní revmatického onemocnění neznámé etiologie, charakterizované chronickou erozivní artritidou (synovitida) a systémovými zánětlivými lézemi vnitřních orgánů.
Epidemiologie. RA je jedním z nejčastějších zánětlivá onemocnění klouby; jeho četnost v populaci je 1-2 %. Podle Ústředního výzkumného ústavu organizace a informatizace zdravotnictví Ministerstva zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace byla prevalence RA v roce 2011 240,1: 100 000 dospělé populace. Onemocnění je často doprovázeno rozvojem komplikací, včetně kardiovaskulárních komplikací, sníženou pracovní schopností; Po 10–15 letech od začátku onemocnění je asi u 90 % pacientů s RA diagnostikováno postižení. Průměrná doba trváníživot pacientů je o 5-20 let nižší než populace.
Etiologie není instalován. Mimo jiné je diskutována role infekčního faktoru (streptokoky skupiny B, mykoplazmata, virus Epstein-Bar). Existuje genetická predispozice: v rodinách pacientů s RA se toto onemocnění vyskytuje 2x častěji než v kontrolních skupinách; u pacientů s RA jsou antigeny HLA DR4 a HLA Dw4 detekovány dvakrát častěji než v běžné populaci; v přítomnosti antigenů B18 a B35 se častěji rozvíjejí systémové projevy onemocnění. Rizikové faktory pro rozvoj a progresi Ra zahrnují chřipku, tonzilitidu, hypotermii, sluneční záření, trauma kloubů, těhotenství, porod, menopauzu, duševní trauma a kouření.
Patogeneze. Je založen na rozvoji imunopatologických reakcí v synoviální membráně kloubů. V reakci na poškození synoviální membrány blíže nespecifikovaným agens jsou syntetizovány autoprotilátky proti Fc fragmentu IgG (revmatoidní faktor - Rf) a také ACCP. Dochází k aktivaci komplementu, tvoří se imunitní komplexy, které se fixují na synoviální membránu, na endotel tepen, šíří se průtokem krve a způsobují systémovou lézi s postižením patologický proces plíce, srdce, ledviny, kůže, nervový systém atd.
Klinické charakteristiky
Bolest kloubů:
- intenzivní ráno, večer intenzita klesá;
- při pohybu se zvyšuje, v klidu klesá.
Ranní ztuhlost:
- trvá 30 - 60 minut nebo více;
- klesá po cvičení, chůzi;
- večer klesá.
Lokalizace léze: v raném období - metakarpofalangeální a interfalangeální proximální články 2. a 3. prstu; méně často jsou postiženy metakarpální a metatarzofalangeální, kolenní a radiokarpální; "Vylučovací klouby" - distální interfalangeální, I karpometakarpální, I metatarzofalangeální.
Projevy artritidy: otok periartikulárních tkání, lokální hyperémie a hypertermie, bolest, dysfunkce.
Údaje z laboratorních a přístrojových studií:
- zvýšené ESR, CRP;
- Rf je detekováno u 80 % pacientů;
- u 86-95 % pacientů je detekován ACCP, studium protilátek proti citrulinu umožňuje zvýšit časnou diagnózu RA o 15-20 %;
- magnetická rezonance, radiografie, ultrasonografie kloubů umožňuje určit typické změny - eroze, osteoporóza, cystické prosvětlení kostní tkáně, zúžení kloubních prostor;
- studium synoviální tekutina: zakalené, počet buněk v 1 μl dosahuje 5000-25000 (normálně až 200), počet neutrofilních leukocytů - až 75% (normálně méně než 20%); Jsou detekovány Rf a ragocyty - neutrofily připomínající tvarem moruše, jejichž cytoplazma obsahuje inkluze Rf (IgM imunokomplexy, VD;
- biopsie synoviální membrány: histologické vyšetření stanoví hypertrofii a zvýšení počtu klků, proliferaci kožních synoviálních, lymfoidních a plazmatických buněk, ukládání fibrinu na povrch synoviální membrány, možná ložiska nekrózy;
- detekce HLA B27, B8, B35, DR3, DR4.
Kritéria pro diagnostiku RA(ACR, 1987)
1) ranní ztuhlost kloubů po dobu alespoň 1 hodiny, existující po dobu 6 týdnů;
2) artritida tří a více kloubů - otok periartikulárních měkkých tkání nebo přítomnost tekutiny v kloubní dutině, zjištěná lékařem alespoň u tří kloubů;
3) artritida kloubů ruky - otok alespoň jedné skupiny následujících kloubů: proximální interfalangeální, metakarpofalangeální nebo radiokarpální;
4) symetrická artritida - oboustranné poškození proximálních interfalangeálních, metakarpofalangeálních nebo metatarzofalangeálních kloubů;
5) revmatoidní uzliny - podkožní uzliny, stanovené lékařem, na extenzorovém povrchu předloktí v blízkosti loketního kloubu nebo v oblasti jiných kloubů;
6) přítomnost Rf v krevním séru stanovená jakoukoli metodou (pozitivní Rf);
7) Rentgenové změny - přítomnost změn typických pro RA v kloubech zápěstí a ruky, včetně erozí nebo cyst (odvápnění kostí) lokalizovaných v blízkosti postižených kloubů.
Pravidlo diagnózy:
Diagnóza RA je stanovena, když jsou splněna 4 ze 7 kritérií,
zatímco kritéria 1-4 musí být u pacienta přítomna alespoň 6 týdnů.
Kritéria klasifikace RA(ACR/EULAR, 2010)
Kritéria - Body
A. Klinické známky poškození kloubů (otok a/nebo citlivost při fyzikálním vyšetření)
1 velký kloub - 0 bodů
2-10 velkých spojů - 1 bod
1-3 malé spoje (velké spoje se neberou v úvahu) - 2 body
4-10 malých spojů (velké spoje se neberou v úvahu) - 4 body
> 10 spojů (alespoň 1 malý spoj) - 5 bodů.
C. RF a ACCP testy (vyžaduje se alespoň 1 test)
Negativní – 0 bodů
Slabě pozitivní pro RF nebo ACCP (exceed horní hranice normy, ale ne více než 3krát) - 2 body
Vysoce pozitivní pro Ruskou federaci nebo ACCP (více než 3násobek horní hranice normálu) – 3 body.
C. Indikátory akutní fáze (vyžaduje alespoň 1 test)
Normální hodnoty ESR a CRP - 0 bodů
Zvýšená hladina ESR nebo CRP - 1 bod.
D. Trvání synovitidy
< 6 нед - 0 баллов
> 6 týdnů - 1 bod.
Poznámka. Velké klouby: rameno, loket, kyčel, koleno, kotník. Malé klouby: metakarpofalangeální, proximální interfalangeální, II-V metatarzofalangeální, interfalangeální klouby palců, zápěstní klouby.
Nezohledňují se: temporomandibulární, akromioklavikulární, sternoklavikulární atd. (u RA mohou být postiženy).
Vylučovací klouby u RA: distální interfalangeální, I karpometakarpální, I metatarzofalangeální.
Pro stanovení diagnózy RA je potřeba alespoň 6 bodů z 10 možných ve 4 pozicích.
Klasifikace RA přijato na zasedání Pléna Asociace revmatologů Ruska (ARR) dne 30. listopadu 2007, odráželo: hlavní diagnózu, klinické stadium, aktivitu onemocnění, hlavní projevy, radiologické stadium, závažnost funkčních poruch, přítomnost komplikací .
1) Hlavní diagnóza je stanovena v souladu s MKN X, ve které se podle výsledků Rf studie rozlišuje séropozitivní (M 05) a séronegativní (M 06) RA.
Mezi zvláštní formy patří Feltyho syndrom – kombinace RA, hepatosplenomegalie, neutropenie, v některých případech i anémie a trombocytopenie a Stillův syndrom, diagnostikovaný častěji u mladých lidí, vyznačující se minimálním kloubním syndromem, horečkou, kožními projevy, hepatosplenomegalií.
2) Klinické stadium RA: velmi rané stadium – trvání onemocnění< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 rok v přítomnosti typických příznaků RA; pozdní stadium - doba trvání onemocnění je 2 roky a více + výrazná destrukce malých (III-IV rentgenové stadium) a velkých kloubů, přítomnost komplikací.
V posledních letech bylo zjištěno, že největší nárůst radiologických změn v kloubech je pozorován v raná stadia RA, která koreluje se špatnou prognózou. Použití základní terapie v časném stadiu RA umožňuje modifikovat průběh onemocnění, a proto by léčba RA měla začít během prvních 3 měsíců od začátku onemocnění.
3) Aktivita onemocnění – je podkladem pro posouzení účinnosti léčby. Jako základní metodu pro hodnocení aktivity se doporučuje použít integrální ukazatel aktivity RA - index DAS28 (Disease Activiti Score) na základě studie 28 kloubů:
proximální interfalangeální, metakarpofalangeální, zápěstí, loket, rameno, koleno.
kde NBS je počet bolestivých kloubů, NPV je počet oteklých kloubů, ln je přirozený logaritmus, ESR je rychlost sedimentace erytrocytů podle Westergrenovy metody (viz), OOSZ je celkové hodnocení zdravotního stavu pacienta v mm na 100mm vizuální analogové stupnici (VAS-100 ), na které si pacient označí bod odpovídající síle bolesti a celkovému stavu. Levý krajní bod škály odpovídá odpovědi „Ne“, krajní pravý bod odpovídá odpovědi „Velmi silný nebo velmi špatný“.
U NOS si pacient bude muset udělat značku na vizuální numerické stupnici.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Výpočet indexu DAS28 se provádí pomocí počítačového programu.
Gradace aktivity RA na základě výpočtu DAS28:
0 = remise (DASM< 2,6)
1 = nízká (DAS28 2,6–3,2)
2 = střední (DAS28 3,2–5,1)
3 = vysoká (DAS28 > 5,1).
V současné době se v Rusku i v zahraničí aktivně studuje možnost využití méně složitých metod pro kvantitativní hodnocení aktivity v klinické praxi.
Na základě DAS28 vyvinul Ústav revmatologie Ruské akademie lékařských věd zjednodušený indikátor zánětlivé aktivity (SIA), který se vypočítá podle vzorce:
PVA \u003d 10xCHPS + OSZ + ESR
Poznámka: NPV - počet oteklých kloubů (podle studie 28 kloubů), OSZ - hodnocení zdravotního stavu pacientů na vizuální analogové stupnici 100 mm, na které 0 odpovídá velmi dobré a 100 mm - velmi špatné zdraví; ESR - rychlost sedimentace erytrocytů (podle Panchenkovovy metody).
PVA > 140 je hodnoceno jako vysoké, PVA od 60 do 140 je střední a PVA< 60 - низкая активность РА.
PVA< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в tento případ NPV bude vždy nula, ESR je normální a pacient se cítí celkem uspokojivě).
Stupně aktivity onemocnění mohou být stanoveny různými způsoby a musí být uvedena konkrétní metoda, např.: aktivita I. stupně (podle DAS28) nebo aktivita II. stupně (podle PVA) atp.
Kritéria remise(ACR):
1) ranní ztuhlost méně než 15 minut,
2) žádné nepohodlí,
3) žádné bolesti kloubů,
4) žádné bolesti kloubů při pohybu,
5) žádné otoky kloubů,
6) ESR méně než 30 mm/h u žen a méně než 20 mm/h u mužů.
Klinická remise: 5 ze 6 příznaků během 2 měsíců nebo déle.
4) Systémové (mimokloubní) projevy se rozvíjejí u 20–30 % pacientů a v některých případech určují závažnost a prognózu onemocnění. Revmatoidní uzliny se často objevují u lidí s těžkou RA, vysokým titrem RF. Histologický obraz představují ložiska fibrinoidní nekrózy, obklopená histiocyty, lymfoidními a plazmatickými buňkami. Revmatoidní vaskulitida je typická pro pacienty s vysokým titrem revmatoidního faktoru. U kožní formy vaskulitidy se v blízkosti lůžka nehtových plotének nacházejí malá hnědá ložiska nekrózy, ischemické ulcerace na konečcích prstů a vředy v oblasti dolní třetiny nohy. S generalizovanou lézí cévního řečiště se vyvíjí perikarditida, myokardiální dystrofie, nedostatečnost srdeční chlopně, pleurisy, pneumonitida; jsou postižena střeva, játra, slezina, lymfatické uzliny.
Sjögrenův syndrom je kombinací RA s poškozením exokrinních žláz (slinných, slzných) s jejich sekreční insuficiencí.
5) Pro ověření diagnózy je nezbytná přítomnost nebo nepřítomnost eroze. Rozvoj erozivní artritidy je jedním z nejdůležitějších faktorů nepříznivé prognózy a indikací pro volbu aktivnějšího léčebného režimu. Radiograficky rozlište „erozivní“ a „neerozivní“ RA.
Podle Steinbrokerovy klasifikace existují 4 rentgenové stupně.
inscenuji: periartikulární osteoporóza, ojedinělé cystické prosvětlení kostní tkáně, mírné zúžení kloubních štěrbin v jednotlivých kloubech.
II etapa: periartikulární osteoporóza, mnohočetná cystická lucence kostní tkáně, zúžení kloubních prostor, jednotlivé eroze kloubních ploch (1-4), drobné kostní deformity.
III fáze: periartikulární osteoporóza, mnohočetné cystické prosvětlení kostní tkáně, zúžení kloubních prostor, mnohočetné eroze kloubních ploch (5 a více), mnohočetné výrazné kostní deformity, subluxace a luxace kloubů.
IV fáze: periartikulární (běžná) osteoporóza, mnohočetná cystická lucence kostní tkáně, zúžení kloubních prostor, mnohočetné eroze kostí a kloubních povrchů, mnohočetné výrazné kostní deformity, subluxace a luxace kloubů, ankylóza jedné nebo více kostí, subchondrální osteoskleróza, osteofytů na okrajích kloubních ploch.
6) Stanovení anticitrullových protilátek, především ACCP, je nový imunologický test pro ověření diagnózy a posouzení závažnosti RA. ACCP je považován za indikátor perzistence zánětu a důležitý prognostický faktor.
7) Posouzení závažnosti funkčních poruch nutné ke stanovení prognózy a stupně invalidity. Zvažováno (podle kritérií American College of Rheumatology - ACR):
a) schopnost sebeobsluhy: oblékání, stravování, osobní péče atd.;
b) schopnost ne odborná činnost: sportování atd. s ohledem na preference pohlaví a věku;
c) způsobilost k odborné činnosti: práce, péče o domácnost (pro domácí pracovníky).
Funkční třídy
I - plně zachovalé a,b,c
II - uloženo a, b, omezeno v
III - uloženo a, omezeno b, c
IV - omezené a, b, c.
Poznámka: a - samoobsluha, b - neprofesionální činnost, c - odborná činnost.
8) Přítomnost komplikací, které určují závažnost stavu pacienta. Z potenciálních komplikací RA je třeba zmínit kardiovaskulární patologii, především zrychlený rozvoj aterosklerózy.
Příklady formulace klinické diagnózy
Revmatoidní artritida, séropozitivní (M 05,8), pokročilé stadium, aktivita 2 (DAS28=3,5), erozivní (RTG stadium II), s systémové projevy(karditidy, revmatoidní uzliny, glomerulonefritida), ACCP negativní, FC II.
Revmatoidní artritida séronegativní (M06.0), rané stadium, aktivita 3 (DAS28=5,2), neerozivní (rentgenové stadium I), ACCP pozitivní, FC I.
Revmatoidní artritida séropozitivní (M05.8), pozdní stadium, aktivita 2 (DAS28=3.2), erozivní (RTG stadium III), se systémovými projevy (revmatoidní uzliny, digitální arteritida), ACCP pozitivní, FC III. Komplikace - syndrom karpálního tunelu vpravo, sekundární amyloidóza s poškozením ledvin.
Obecné principy lékařské léčby RA
- U „časné“ RA včasné podání základní terapie (nejpozději do 3 měsíců od data diagnózy) snižuje závažnost klinických projevů, zlepšuje funkční aktivitu a kvalitu života pacientů, zpomaluje progresi procesu. , snižuje závažnost OZhD a riziko invalidity.
Pacientům se stanovenou diagnózou RA jsou předepisovány léčivé látky ze skupiny DMARD, které lze s dobrým klinickým efektem použít jako monoterapii. Mezi DMARD první linie patří metotrexát v dávce 7,5-15 mg týdně; leflunomid (arava) v udržovací dávce 10-20 mg/den; sulfasalazin 500 mg 3krát denně.
- "Zlatý standard" farmakoterapie je kombinovaná aplikace methotrexát a jeden z GEBD v nejranějším stadiu onemocnění. GIBP - zásadně nová protizánětlivá léčiva ("bio-logika"), jsou uměle vytvořené protilátky.
Jejich působení je zaměřeno na selektivní vazbu zánětlivých mediátorů (prozánětlivých cytokinů).
Cytokiny jsou mediátory proteinové povahy, produkované různými buňkami – synoviální membránou, T- a B-lymfocyty, makrofágy atd. Cytokiny mohou poškozovat kloubní tkáně.
K dnešnímu dni je známo více než 100 cytokinů, včetně interleukinů, interferonů. TNF-b je hlavním cytokinem, který určuje rozvoj synoviálního zánětu a destrukce kosti u artritidy.
Nejčastěji se používá infliximab (Remicade), což je monoklonální protilátka proti TNF-b; adalimumab (Humira) je jediný lék, který je lidskou rekombinantní monoklonální protilátkou proti TNF-b; etanercept ("Enbrel") - inhibice biologické aktivity TNF-b; abatacept ("Orencia") - snížení aktivace T-lymfocytů, což vede ke snížení proliferace a produkce cytokinů v lidských lymfocytech (TNF-b, interferon-r a interleukin-2); tocilizumab ("Actemra") - blokující molekulu interleukinu-6. Rituximab (MabThera) je lék proti B lymfocytům používaný v případech, kdy jsou inhibitory TNF-b neúčinné nebo existují kontraindikace pro jejich podávání.
DMARDs druhé linie (perorální preparáty zlata, azathioprin, cyklofosfamid, chlorambucil, penicilamin) se používají zřídka kvůli vysoké toxicitě, špatné snášenlivosti a nízké účinnosti.
Glukokortikosteroidy mají imunosupresivní, protizánětlivý účinek. Monoterapie kortikosteroidy bez BPVGT však neumožňuje efektivně kontrolovat průběh onemocnění. Na pozadí kombinované terapie s nízkými dávkami (méně než 7,5 mg/den) glukokortikosteroidů v kombinaci s methotrexátem bylo zaznamenáno významné zpomalení progrese erozivního procesu v rukou a nohou.
NSA v léčbě RA mají analgetické, protizánětlivé, antipyretické účinky, ale málo ovlivňují dynamiku laboratorních parametrů zánětu. Ve většině případů NSAID nejsou schopny výrazně změnit povahu průběhu onemocnění. Při dobré odpovědi na terapii DMARD lze léky ze skupiny NSAID zrušit.
Monitorování odpovědi na terapii zahrnuje hodnocení stavu kloubů (počet bolestivých a oteklých kloubů atd.), aktivitu procesu (DAS28), bolest na vizuální analogové škále (VAS) a vedlejší účinky probíhající medikamentózní léčby.
R. M. Balabanova, profesor, doktor lékařských věd, vedoucí oddělení pro studium a nápravu autoimunitních poruch, Státní ústav revmatologie, Ruská akademie lékařských věd
E. V. Shekshina, kandidát lékařských věd, mladý vědecký pracovník
Chronické systémové imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění s dominující lézí periferních (synoviálních) kloubů ve formě symetrické erozně-destruktivní polyartritidy, doprovázené proliferací synoviocytů a angiogenezí (která ji přibližuje k onkologickým onemocněním), se nazývá revmatoidní artritida ( RA).
Prevalence RA mezi dospělou populací různých klimatických a geografických pásem je v průměru 0,6–1,3 %. Roční incidence v posledních letech zůstává na vysoká úroveň- 0,02 %. RA je charakterizována sexuálním dimorfismem: ženy jsou nemocné 3-4krát častěji než muži. Během těhotenství se často rozvíjí remise. U žen se nejvyšší výskyt RA vyskytuje ve 35-55 letech, u mužů - ve 40-60 letech.
Etiologie a patogeneze onemocnění
Dodnes nebyla příčina RA objasněna. Při jeho vývoji je rovnocenná úloha jak genetických, tak environmentálních faktorů, mezi nimiž se předpokládá účast infekce, imunizace, výživy, krevní transfuze, kouření, UV záření atd.
O genetické predispozici k onemocnění svědčí jeho vysoká agregace v rodinách pacientů s RA. Výskyt v raném věku je mnohem častější v rodinách, kde byli příbuzní s RA. Roli genetické predispozice k tomuto onemocnění potvrzuje jeho vyšší frekvence u jednovaječných dvojčat (12–32 %) ve srovnání s dvojvaječnými dvojčaty (3,5–9 %).
Z endogenních faktorů vzniku RA hrají určitou roli pohlavní hormony, což potvrzuje jak vysoký výskyt onemocnění u žen, tak i pozitivní vliv těhotenství na průběh RA a její exacerbaci po porodu, resp. přerušení. Ženy s RA mají nedostatek androgenů – testosteronu a dehydroepiandrosteronu a muži mají také nízkou hladinu testosteronu.
Účast pohlavních hormonů na vzniku RA potvrzuje vliv exogenních estrogenů (orálních kontraceptiv), které snižují riziko rozvoje RA.
Mezi environmentálními faktory výskytu tohoto onemocnění se primárně předpokládá role infekce. Neexistují žádné klasické epidemiologické důkazy pro infekční etiologii RA, ale to nevylučuje její postižení v geneticky predisponovaném organismu, jak dokládají studie na zvířatech.
Specifický (infekční) spouštěč pro RA nebyl stanoven, ale existuje mnoho uchazečů: mykoplazma, parvovirus B19, cytomegalovirus (CMV), virus herpes simplex typu 6, Epstein - Barr virus(EBV). Jedním z mechanismů rozvoje tzv. autoimunitních onemocnění, mezi které patří RA, je „molekulární mimikry“. Mikroby a viry mohou obsahovat proteinové struktury (sekvence aminokyselin) podobné hostitelským proteinům. Imunitní odpověď na patogen za účelem jeho eliminace může „obrátit směr“, což vede ke zkřížené reakci s vlastními antigeny, které jsou strukturně podobné cizím.
Sérum pacientů s RA obsahuje zvýšené titry protilátek proti latentnímu nebo replikativnímu antigenu EBV. T-lymfocyty periferní krve pacientů s RA nejsou schopny kontrolovat EBV-pozitivní linie podobné B-lymfoblastům, což vysvětluje frekvenci periferních B-lymfocytů infikovaných EBV u RA ve srovnání s kontrolami. Dlouhodobá expozice jednomu nebo více virům, která se u RA často vyskytuje, může hrát spouštěcí roli při iniciaci imunitního zánětu, protože virové antigeny nejen zkříženě reagují s hostitelskými antigeny, ale mají také adjuvantní účinek.
Patogeneze
RA(?) EF > transformace IgG na AutoAG > IgM,A,G-revmatoidní faktory + AutoAG = CEC > synoviální tkáň > zvýšená aktivita zánětlivých mediátorů, mikrovaskulární permeabilita, chemotaxe leukocytů, fagocytóza CEC > poškození lysozomů leukocytů a makrofágů > uvolnění lysozomálních enzymů > poškození buněčných struktur > tvorba nových AutoAG > řetězová reakce
Neznámý etiologický faktor revmatoidní artritida způsobuje primární imunitní odpověď ve formě tvorby protilátek ve formě IgG. Z neznámého důvodu se transformují a mění na autoantigeny, které za podmínek imunodeficience pro Tsupresory iniciují tvorbu protilátek skupin Ig M, A, G (revmatoidní faktory) B-lymfocyty. S autoantigenem tvoří cirkulující imunitní komplexy (CIC), které se usazují především v synoviální membráně kloubů a způsobují zvýšení aktivity zánětlivých mediátorů, poruchu mikrocirkulace a aktivaci chemotaxe leukocytů.
V procesu fagocytózy jsou poškozeny lysozomy neutrofilů a makrofágů a dochází k uvolňování lysozomálních enzymů, které poškozují buněčné struktury. Vznikají nové autoantigeny, nové autoprotilátky a patologický proces nabývá charakteru řetězové reakce. Na nějakou dobu může odeznít, ale pak se pod vlivem specifických i nespecifických faktorů opět obnoví.
Exodus zánětlivý proces charakterizované snížením a poté zastavením migrace buněk do zanícené tkáně, následovaným zvýšením buněčné apoptózy a opravy tkáně. Neustálá aktivace monocytů a makrofágů vede k jejich neschopnosti blokovat tyto procesy, což přispívá k přechodu akutního zánětu na chronický.
Prostaglandiny hrají důležitou roli v patogenezi RA.
Dalším mechanismem zapojeným do zánětu a destrukce chrupavky je zvýšená neovaskularizace. Tato angiogeneze v synovii je spojena s působením prozánětlivých cytokinů, což vede ke zvýšenému pronikání zánětlivých buněk do tkání kloubu, což zajišťuje přísun živin nezbytných pro normální fungování zánětlivých a proliferujících buněk. Důležitou roli hrají neutrofily, jejichž zvýšení v synoviální tekutině vede k hyperprodukci chemoatraktantů. Degranulace neutrofilů je doprovázena uvolňováním proteináz, reaktivních forem kyslíku, metabolických produktů kyseliny arachidonové.
Procesy vyskytující se v synovii u RA připomínají lokální maligní novotvar. opět mše vytvořené buňky a pojivová tkáň je mnohonásobně větší než hmotnost normální synoviální membrány. Pannus vytvořený při RA má schopnost napadnout a zničit chrupavku, subchondrální kost a vazivový aparát. Synoviocyty pacientů s RA mají fenotypové vlastnosti transformovaných nádorových buněk. V synoviální tekutině a tkáních bylo zjištěno zvýšení hladiny růstových faktorů, destiček a fibroblastů. Podobnost revmatoidní synovitidy a lokalizovaného maligního novotvaru se projevuje i na molekulární úrovni. Řada cytokinů má schopnost způsobit dlouhodobé fenotypové změny v buňkách.
Patologický proces u RA se primárně vyvíjí v kloubech a periartikulárních tkáních a má své vlastní charakteristiky v závislosti na stadiu onemocnění.
Synovitida je detekována časně i v klinicky nezměněném kloubu. Poruchy v synoviální membráně jsou způsobeny imunologickými procesy. V počátečních fázích procesu je stroma špatně infiltrováno lymfocyty, plazmatickými buňkami, mastocyty a makrofágy. T-lymfocyty mají morfologické a imunologické charakteristiky antigen-dependentních buněk. B-lymfocyty jako prekurzory plazmatických buněk a plazmatické buňky samy syntetizují imunoglobuliny in situ.
V časném stadiu dochází k proliferaci krycích synoviocytů typu B, které mají morfologickou podobnost s fibroblasty. Buňky tvoří několik vrstev s ohniskovou „palisádou“. Existují kapiláry a produktivní vaskulitida. V této fázi je odhalena převaha exsudativních a alternativních procesů v synoviální membráně - edém, plejáda a ložiska fibrinoidních změn.
Pokročilé stadium je charakterizováno obrazem chronického proliferačního procesu. Současně je zaznamenána výrazná hyperplazie a hypertrofie klků. Proliferace krycích synoviocytů je zřetelnější s tvorbou několika vrstev a přítomností obrovských buněk.
V morfogenezi revmatoidní synovitidy zaujímá důležité místo poškození cév mikrovaskulatury - vaskulitida a angiomatóza. Ve stěnách cév jsou detekovány depozita imunoglobulinů. V této fázi se mohou v synoviální membráně tvořit revmatoidní uzlíky a v případě amyloidózy mohou vznikat amyloidní masy.
Charakteristickým rysem pozdního období je výrazná angiomatóza kombinovaná s produktivní vaskulitidou a trombózou. Zvlněný průběh onemocnění se odráží i v morfologii synoviální membrány.
Pod ním v jeho perichondrální části vzniká synoviální pannus - cévní a vazivová tkáň. V procesu vývoje prorůstá do chrupavky a ničí ji.
Specifickým morfologickým znakem u RA je revmatoidní uzel. Lze ji pozorovat v různých orgánech a tkáních, ale nejčastější lokalizací je kůže a synoviální membrána. Uzel je ohniskem fibrinoidní nekrózy obklopený palisádovými makrofágy, lymfocyty a plazmatickými buňkami. Často jsou v něm vidět obří mnohojaderné buňky. Pomocí monoklonálních protilátek se podařilo potvrdit účast imunopatologických reakcí na vzniku revmatoidních uzlin.
Zvláštní místo v progresi revmatoidního procesu zaujímá vaskulitida, která je detekována ve všech orgánech, ale nemá specifické morfologické znaky. Vyšetření kožních cév u pacientů s RA s příznaky kožní vaskulitida ukázaly, že změny v mikrovaskulatuře jsou generalizovaného charakteru.
U tohoto onemocnění se nachází produktivní, destruktivní a destruktivně-produktivní vaskulitida. Cévy jsou postiženy generalizovaným a polymorfním způsobem – od střední proliferace endotelu a infiltrace zevního obalu až po nekrózu středního obalu stěny cévy. Převažují malorážní cévní léze – kůže, kosterní svaly, vnitřní orgány. Nejtypičtější jsou produktivní vaskulitida a trombovaskulitida, typu panvaskulitida polyarteritis nodosa s fokální nebo totální nekrózou střední membrány.
Změny na cévách velkého a středního kalibru mohou být způsobeny poškozením vasa vasorum a z toho vyplývající ischemií cévní stěny. Někdy se objeví obraz aortitidy s následnou sklerózou a rozšířením aortálního ústí.
Porážka serózních membrán se nejčastěji projevuje suchou pleurisou s mírným fibrinózním výpotkem, který vede k tvorbě srůstů. V plicní tkáně proces se vyvíjí podle typu chronické intersticiální pneumonie, fokální nebo difuzní pneumosklerózy s tvorbou revmatoidních uzlů.
Poškození ledvin je způsobeno glomerulonefritidou (membranózní nebo membranózně-proliferativní), nefroangiosklerózou, chronickou intersticiální nefritidou, angiitidou. Často je nefropatie způsobena ukládáním amyloidních hmot. V latentním stadiu se amyloid nachází perivaskulárně ve tkáni pyramid a některých arteriol glomerulů, v nefrotickém stadiu ve většině glomerulů, stěnách cév, pyramidách, masivních amyloidních ložiskách.
V gastrointestinálním traktu se odhalují známky gastritidy, enteritidy, kolitidy, které jsou poměrně často způsobeny imunokomplexním procesem, což je potvrzeno průkazem imunoglobulinů a fibrinu v submukóze. Nejzávažnější změny v gastrointestinálním traktu jsou spojeny s ukládáním amyloidních hmot ve sliznici, cévní stěně s rozvojem lymfoidně-plazmocytární infiltrace, atrofií sliznice a submukózy.
Ve vzorcích jaterní biopsie jsou zaznamenány změny v portální pojivové tkáni s produktivní vaskulitidou, lymfoidně-histiocytární nebo plazmocytární infiltrací, sklerotickými změnami a také dystrofií, nekrózou hepatocytů. U amyloidních lézí jsou pozorována depozita amyloidu v retikulárním stromatu jaterních laloků podél intralobulárních kapilár, ve stěně cévy. Amyloid často nahrazuje většinu parenchymu.
Ve slezině se projevuje hyperplazie a plazmatizace lymfoidní tkáně, proliferace endotelu sinusů a depozita proteinových precipitátů.
U RA jsou postiženi různá oddělení nervový systém a jeho prvky (cévy, pojivová tkáň, nervová vlákna). periferní systém většinou postiženy vasa nervorum. V pojivové tkáni nervového systému se zjišťují fibrinoidní změny, lymfoidní a plazmatické buněčné infiltráty a také amyloidní depozita, mikronekróza.
Klinický obraz RA
Na prvním místě je artikulární syndrom klinický obraz RA. Počátek onemocnění je nejčastěji subakutní (55–70 %), obvykle je vyprovokován akutní infekcí nebo exacerbací chronické infekce, prochladnutím, traumatem nebo stresovou situací.
Rozvoji artritidy po několik týdnů až měsíců předchází prodromální období, jehož projevy jsou únava, hubnutí, občasné bolesti kloubů (často v důsledku změn atmosférického tlaku), snížená chuť k jídlu, Nadměrné pocení, subfebrilní teplota, lehká anémie, zvýšená ESR.
Podle V. A. Nasonové a M. G. Astapenko (1989) se v prodromálním období u 32 % pacientů objeví ranní ztuhlost, zejména v kloubech končetin, která mizí při aktivním pohybu. Mezi příčiny tohoto příznaku patří porušení normálního rytmu produkce hormonů nadledvin s posunem do pozdějšího období dne, stejně jako akumulace cytokinů v edematózní tekutině zanícených kloubů během spánku.
V počátečním období RA má 1/3 pacientů artralgii, která se zhoršuje pohybem, 2/3 mají symetrickou artritidu drobných kloubů rukou a nohou. Bolest a ztuhlost jsou největší ráno, večer postupně ubývají. Intenzita a trvání těchto projevů koreluje s progresí onemocnění, zůstává s výraznou aktivitou až do oběda a u některých pacientů mizí až večer.
U 8–15 % pacientů s RA je nástup akutní během několika dnů. V tomto případě může pacient uvést čas a pohyb, který bolest vyvolal. Artralgie mohou být doprovázeny stejnou ostrou bolestí ve svalech, prodlouženou ranní ztuhlostí, horečkou, což vede pacienta k nehybnosti.
V 15–20 % případů začíná RA neznatelně s pomalou progresí artritidy bez zvýšení tělesné teploty, omezení pohybu.
Poškození kloubů v časných stadiích RA může být nestabilní a spontánně vymizí na několik měsíců nebo dokonce let. Perzistující polyartritida s progresí zánětlivého procesu byla zaznamenána u 70 % pacientů. Zpravidla bývá u RA postižen jako první 2.-třetí metakarpofalangeální, proximální interfalangeální a karpální kloub, méně často metatarzofalangeální klouby. Poté frekvence léze následuje koleno, loket, kotník. Pozdní postižení velkých kloubů je některými autory připisováno vyššímu poměru povrchu synoviální membrány ke kloubní chrupavce. Podle našich údajů u 87 % nemocných vše začalo poškozením malých kloubů rukou, u 9,7 % velkých (koleno, rameno). Perzistující progresivní polyartritida se vyskytla u 43 %, u 57 % pacientů měla vlnitý průběh s obdobími remise. U 20,4 % pacientů došlo k ischemické nekróze hlavic femuru.
Některé klouby v počátku onemocnění zůstávají intaktní („vylučovací klouby“) – distální interfalangeální, první metakarpofalangeální kloub palce, proximální interfalangeální malíček.
Časná fáze RA je charakterizována převahou exsudativních fenoménů symetricky postižených kloubů rukou s přítomností výpotku, determinovaných příznakem fluktuace, zánětlivým edémem periartikulárních tkání, silnou bolestí při palpaci a pozitivním příznakem komprese ruky.
Na malých kloubech může být kůže mírně hyperemická a na velkých kloubech horečka. V důsledku zánětu kloubních tkání a reflexního svalového spasmu je pohyb v postižených kloubech prudce omezen, což vede k rozvoji svalové atrofie. Artrózu provází zánětlivá léze šlachových pochev, častěji extenzoru, méně často flexorů ruky a nohy.
U 15–20 % pacientů v prvním roce onemocnění může dojít ke spontánnímu zmírnění symptomů artritidy a remisi onemocnění. U většiny pacientů však proces nabývá progresivního charakteru s přechodem do exsudativně-proliferativní fáze.
Spolu s celkovými příznaky (slabost, astenie, hubnutí, zhoršení spánku, chuť k jídlu, subfebrilní teplota) progreduje kloubní syndrom. Převaha proliferačních procesů v kloubních tkáních vede k jejich ztluštění, přetrvávajícímu hustému nebo pružnému otoku periartikulárních tkání, což způsobuje změnu konfigurace kloubů, především malých - ruce a nohy, zápěstí, zápěstí, kolena, lokty . Ramenní a kyčelní klouby jsou u RA postiženy zřídka a klouby páteře jsou postiženy ještě vzácněji.
Klasifikace RA
První navrhl A. I. Nesterov v roce 1961, poté byl opakovaně zpřesňován v souvislosti se vznikem nových údajů o klinice a variantách průběhu RA. Ten byl schválen na 1. celoruském kongresu revmatologů v roce 2003.
Byly identifikovány dvě klinické a imunologické varianty: séropozitivní a séronegativní RA. Polyartróza jako hlavní projev tohoto onemocnění zahrnuje obě možnosti. Mimokloubní projevy jsou připisovány především séropozitivní variantě a jsou prezentovány pouze tam, kde je revmatoidní příslušnost nepochybná. Patří sem i speciální forma RA – Feltyho syndrom. Séronegativní varianta RA má své klinické a laboratorní rysy, označuje se jí i Stillův syndrom dospělých.
Charakterizující aktivitu onemocnění se rozlišují 4 stupně: 0 - remise, 1 - nízká, 2 - střední, 3 - vysoká. Definice aktivity je založena na nejlabilnějších klinických a laboratorních příznacích:
Definice CRP u nás není standardizovaná, proto jsme jako výchozí hodnotu brali normu a následně její 2-3násobný i vícenásobný přebytek.
Zahraniční revmatologové navrhli pro hodnocení aktivity RA použít DAS (disease activity score).
Podle MKN X je přijata následující klasifikace RA: Zánětlivé polyartropatie
Revmatoidní onemocnění plic
Klasifikace onemocnění je nezbytná pro stanovení průběhu, aktivity procesu, což umožní lékaři určit terapeutickou taktiku.
V současné době je navržen indikátor aktivity zánětu (SAS) pro použití v praktické medicíně, o kterém se bude diskutovat na IV. kongresu revmatologů.
Progrese RA je stále založena na radiologických kritériích:
Vzhledem k tomu, že pacient v různých kloubech může mít různé radiografické změny, je stadium onemocnění odhadováno podle maximálního poškození kloubu (hlavně rukou, nohou).
Je akceptováno rozdělení do funkčních tříd, včetně schopnosti pacienta obsluhovat se, věnovat se neprofesionálním činnostem (volný čas, sport, koníčky atd.), jakož i plnit profesní povinnosti, avšak s přihlédnutím k věku a pohlaví (studium, práce, domácnost atd.).
Jsou identifikovány 4 funkční třídy I - zachována je schopnost se obsluhovat, věnovat se neprofesionálním činnostem a vykonávat profesní povinnosti
II - může se sám obsluhovat a věnovat se neprofesionální činnosti, ale je omezen ve své profesi
III - může sloužit pouze sám sobě
IV - potřebuje pomoc zvenčí
Včasná diagnostika a aktivně zahájená terapie chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD) pomáhá zpomalit destrukci kloubů a rozvoj mimokloubních projevů onemocnění.
Existuje 7 příznaků, a pokud jsou přítomny čtyři z nich, je stanovena diagnóza revmatoidní artritidy.
Laboratorní výzkum
Pro RA neexistují žádné specifické ukazatele. Nicméně, když laboratorní vyšetření je odhalena řada odchylek, které ve srovnání s klinikou mohou pomoci při diagnostice tohoto onemocnění.
Anémie se vyvíjí s aktivním revmatoidním procesem, obvykle normo- nebo hypochromní s mírným poklesem počtu červených krvinek. Jeho závažnost koreluje s aktivitou procesu, zejména se zánětem kloubu. Zvýšená anémie nastává při výskytu doprovodných stavů – při ztrátě krve, špatné výživě, hemodiluci, interkurentní infekci. Anémie u RA může být způsobena léky, které způsobují útlum kostní dřeně.
Krevní vzorec se obvykle nemění, s výjimkou speciálních forem RA. Feltyho syndrom je tedy charakterizován leukneutropenií a Stillův syndrom dospělých je charakterizován leukocytózou s posunem doleva. Může být i u těžké RA - vaskulitida, perikarditida, plicní fibróza, revmatoidní nodulóza.
RA je charakterizována poklesem chemotaxe neutrofilů a u těžkých forem výskytem neutrofilů s neobvykle vysokou peroxidázovou aktivitou.
V posledních letech je diskutována otázka role lymfocytárních subpopulací u RA. Údaje o poměru T- a B-lymfocytů jsou značně rozporuplné, větší roli hraje jejich funkční aktivita a tvorba cytokinů a chemoreaktantů jimi.
U aktivní RA je častá trombocytóza, jejíž mechanismus není zcela jasný. Koreluje s aktivitou onemocnění a často doprovází sekundární amyloidózu. Trombocytopenie je obvykle iatrogenní.
U 90 % pacientů je pozorováno zvýšení ESR, jasně odrážející aktivitu procesu. K jeho krátkodobé normalizaci může dojít po intraartikulárním podání glukokortikosteroidů a dlouhodobá indikuje ústup procesu. Přetrvávající zvýšení ESR je nepříznivým prognostickým znakem.
Aktivita procesu ve větší míře než ESR odráží hladinu proteinů akutní fáze – CRP a amyloidu. CRP má schopnost využívat jaderné fragmenty mrtvých buněk, vázat a inaktivovat destičky aktivující faktor, zánětlivý mediátor obsahující fosfocholin. Mezi četností zlomenin a hladinou CRP byla nalezena korelace, která ukazuje na zapojení proteinu do katabolických procesů kostní tkáně. Trvale zvýšená hladina CRP jasně koreluje s destrukcí kloubu, což ukazuje na nepříznivý průběh RA.
Onemocnění je doprovázeno dysproteinémií: snížením hladiny albuminu a zvýšením globulinů. Zvýšení α 2 -globulinu je způsobeno zvýšením hladiny glykoproteinů v krvi a odráží aktivitu procesu.
RA je doprovázena destrukcí pojivové tkáně, jejíž hlavní složkou jsou glykoproteiny. Jejich úroveň je určena různé reakce na základě indikátorů kyseliny sialové, seromukoidu atd.
U RA má vysokou diagnostickou hodnotu definice RF, která může být ze tří typů imunoglobulinů: IgG, IgM a IgA.
U RA je zachycena u 85 % pacientů po celou dobu onemocnění, mění se pouze titr v závislosti na aktivitě procesu. V časných stádiích onemocnění nemusí být RF detekována nebo detekována v nízkých titrech. U poloviny pacientů s RA se RF nachází ve vzácných a vysokých titrech (1:128 nebo více). Je třeba mít na paměti, že starší lidé mohou mít spontánní tvorbu RF.
S rozvojem systematického procesu se titr RF prudce zvyšuje a hraje nepříznivou roli z prognostického hlediska. Rozvoj eroze v kostní tkáni koreluje s vysoké titry IgA RF. Díky vlastní asociaci může RF IgG tvořit imunitní komplexy a je schopen indukovat syntézu imunoglobulinů.
Koncentrace hlavních tříd imunoglobulinů v krevním séru se zpravidla zvyšuje a zejména se zvyšuje s aktivací procesu a rozvojem systemicity.
RA je charakterizována smíšenou kryoglobulinémií, detekovanou u 30–50 % pacientů s viscerálními projevy, s Feltyho syndromem a vaskulitidou. Imunitní komplexy (IC) jsou detekovány se stejnou frekvencí. Pacienty s tímto onemocněním s vysokým obsahem kryoglobulinů a CEC, vzhledem k vysoké prevalenci hepatitidy B a C v populaci a jejich asociaci s RA, je nutné vyšetřit na přítomnost markerů virové hepatitidy.
Pro diagnostiku RA, zejména časných forem, se používají 3 sérologické markery:
První dva jsou namířeny proti složkám epiteliální buňky a reagují se syntetickými peptidy izolovanými z profylagrinu obsahujícího citrulin, aminokyselinu. ACA jsou specifické pro pacienty s RA – u zdravých lidí se nevyskytují.
Pro potvrzení diagnózy a stanovení lokální aktivity je důležité studovat synoviální tekutinu, která se při RA mění, stává se intenzivnější barvou, zakalená, se sníženou viskozitou a uvolněnou mucinovou sraženinou. Počet leukocytů v synoviální tekutině stoupá na 25 tisíc v důsledku neutrofilů (25–90 %). Index bílkovin dosahuje 40-60 g / l a hladina glukózy klesá na 2 mmol / l. V cytoplazmě leukocytů se nacházejí inkluze podobné hroznu. Jedná se o ragocyty - buňky obsahující fagocytovaný materiál: lipoidní nebo proteinové složky, IC atd. U RA je jich poměrně hodně - 30-40%. Ragocyty se vyskytují i u jiných onemocnění – lupénka, lupus, infekční artritida, dna, ale ne v takovém množství. V synoviální tekutině je RF často detekována, i když chybí v krevním séru.
Léčba
Cílem terapie RA je odstranění bolesti, snížení zánětu, zpomalení destrukce kloubu, rozvoj systémového procesu, udržení funkční schopnosti a zlepšení kvality a délky života pacientů.
Ke splnění těchto úkolů je nutný multifaktoriální přístup, zahrnující jak farmakoterapii, tak nefarmakologické působení – střídání fyzické aktivity a klid, fyzioterapie, dieta, konzervativní a ortopedická chirurgie, edukace pacientů a jejich příbuzných ohledně nemoci samotné a užívaných léků.
V posledních letech došlo k významným změnám v pohledu na načasování zahájení terapie a volbu farmakologické látky pro léčbu RA. To je založeno na reverzibilitě procesu v raných stádiích onemocnění, nedostatku účinku při použití paliativní péče a významný úspěch s agresivní léčbou pro raná data při prvních projevech kloubního syndromu.
Farmakoterapie RA zahrnuje léky, které zmírňují příznaky onemocnění a modifikují průběh tohoto onemocnění. Jedná se o nesteroidní antirevmatika (NSAID), jejichž hlavním mechanismem účinku je inhibice aktivity enzymu cyklooxygenázy (COX), který má 2 izoformy – COX-1 a COX-2. COX-1 je fyziologický enzym, který hraje roli při udržování normální homeostázy: ochrana žaludeční sliznice, funkce ledvin, agregace krevních destiček, diferenciace makrofágů. Exprese COX-2 je indukována různými fyziologickými a patologickými podněty, které zajišťují syntézu prostaglandinů (PG).
NSAID snižují závažnost bolesti a zánětu, ale nezabraňují destruktivním procesům v kloubech způsobeným prozánětlivými cytokiny. Užívání těchto léků může maskovat progresi onemocnění a také způsobit závažné nežádoucí reakce, především žaludeční krvácení, poruchu funkce ledvin a kardiovaskulárního systému.
U rizikových pacientů s RA (vyšší věk, vředová anamnéza, kouření, užívání glukokortikosteroidů) jsou léky volby inhibitory COX-2 nebo COX-1 šetřící. Dosud je známo několik desítek NSAID, ale pro léčbu RA jsou preferovány deriváty arylalkanových kyselin - aryloctové (diclofenac sodná/draselná sůl, ortofen), arylpropionové (ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen), indoloctové (indometacin , sulindac), enolové (piroxikam, tenoxikam).
Nová třída NSA – inhibitory COX-2 (nimesulid, meloxicam, celekoxib) jsou bezpečnější a jsou doporučovány pacientům s gastrointestinálními rizikovými faktory.
Vysoce selektivní COX-2 (rofekoxib, celekoxib) by měl být používán s opatrností při riziku infarktu myokardu a cévní mozkové příhody.
V posledních letech byly vytvořeny nové NSAID s vysokým analgetickým účinkem - xefocam, aceklofenak (aertal), valdekoxib.
NSAID se zahajuje léčba pacientů s RA, zejména u kloubních forem s minimální a střední aktivitou onemocnění. Volba se provádí empiricky s přihlédnutím k individuální citlivosti pacienta, účinnosti léku, možnosti rozvoje nežádoucích účinků, kombinací s jinými léky užívanými pacientem.
Léčba začíná průměrnou denní dávkou:
Přesvědčen o účinnosti a dobré snášenlivosti léku se doporučuje po mnoho let. Dávka je považována za adekvátní, pokud snižuje závažnost bolesti, exsudativní složku, zachovává rozsah pohybu a kvalitu života.
Při dlouhodobém užívání NSAID, sledování krevních buněk, stavu koagulačního systému, funkce ledvin a zejména sliznic žaludku je duodenum povinné, i když si příjemce nestěžuje, neboť endoskopické vyšetření odhalí "tiché" vředy, které vyžadují vhodnou symptomatickou terapii.
Mezi rychlá protizánětlivá léčiva patří glukokortikosteroidy (GC), jejichž účinek je spojen s inhibicí exprese adhezních molekul epiteliálními buňkami, supresí aktivity COX-2, expresí genů metaloproteináz a transkripcí genů prozánětlivých cytokinů. HA jsou schopny snižovat permeabilitu membrán, včetně lysozomálních enzymů, což brání uvolňování proteolytických enzymů. To vše je zaměřeno na potlačení imunitního zánětu.
U RA by měly být předepisovány nízké dávky GC – ne více než 10 mg denně (jako prednisolon) jako přechodná terapie při použití DMARD.
Intraartikulární (i.s.) podání HA po evakuaci synoviální tekutiny snižuje bolest a lokální zánět, ale tento způsob léčby se doporučuje používat maximálně jednu injekci každých 3–6 měsíců. V opačném případě to povede k rozvoji stejných vedlejších účinků jako při perorálním podávání léku, z nichž jedním je steroidní osteoporóza.
Údaje o účinku HA v závislosti na dávce potvrzují, že při nízkých koncentracích (méně než 10 mg denně) se jejich účinek projevuje v důsledku genomických účinků, při středních dávkách (1 mg/kg denně) se jedná o účinky zprostředkované receptory a ve vysokých dávkách (1 g denně) HA ovlivňují fyzikálně-chemické vlastnosti membrán cílových buněk během několika sekund. Tyto údaje do jisté míry vysvětlují rozdíly v protizánětlivých a imunosupresivních účincích. různé dávky GK.
Nejčastěji se používá při léčbě RA
Vysoké dávky HA jsou nutné pro léčbu revmatoidní vaskulitidy, Feltyho syndromu a Stillova syndromu u dospělých. Již druhý den po užití GC se projevuje jejich protizánětlivý účinek. Prudké snížení dávky nebo vysazení léku může vyvolat „abstinenční syndrom“. Pouze absence známek exacerbace procesu umožňuje lékaři dále snížit denní dávku HA.
Při torpidním průběhu RA se zachováním aktivity procesu je udržovací dávka HA udržována delší dobu v kombinaci s DMARD. Během léčby GC je nutné sledovat hladinu krevního cukru, draslíku a vápníku. K detekci osteopenie/osteoporózy je nutná roční denzitometrie. Pokud se taková diagnóza potvrdí, měly by být do komplexní léčby zařazeny kalcitoniny a bisfosfonáty.
Relativní kontraindikace pro jmenování GC - žaludeční vřed, duodenální vřed v akutním stadiu, diabetes mellitus, hypertonické onemocnění, aktivní formy tuberkulózy, angina pectoris, obezita, osteoporóza.
U agresivně aktuálních variant RA je nutné použít tzv. GC pulzní terapii, kdy se intravenózně aplikuje 1000 mg methylprednisolonu nebo 32-64 mg dexavenu na 150 ml izotonického roztoku chloridu sodného po dobu 40-50 minut. Kurz - 3 dny. Můžete použít poloviční dávku MP a zvýšit nebo snížit počet infuzí v závislosti na dosaženém účinku.
Dlouhodobé užívání HA s vysokou kumulativní dávkou vede k rozvoji Cushingova syndromu, adrenální insuficience, diabetes mellitus, myopatii a osteoporóze. GC mohou vyvolat aktivaci chronického infekčního procesu (pyelonefritida, tuberkulóza, sinusitida, cholecystitida, chronická herpetická infekce).
DMARD hrají ústřední roli v léčbě RA díky svému vlivu na hlavní imunitně zprostředkované mechanismy patogeneze onemocnění a schopnosti zpomalit nebo zabránit destrukci kosti.
American College of Rheumatology (ACR) schválila seznam léků pro léčbu RA, který se používá i u nás.
stůl 1
| lék, dávka | Datum schválení | Vedlejší efekty |
|---|---|---|
| Aurothioglukóza, 25–50 mg týdně | 1947 | Dermatitida, stomatitida, proteinurie, trombocytopenie |
| Hydroxychlorochin 200–400 mg denně | 1957 | změna sítnice |
| D-penicilamin 125–750 mg denně | 1977 | Myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom |
| Azathioprin 50–150 mg denně | 1981 | Syndrom podobný SLE |
| Methotrexát 5–25 mg týdně | 1987 | Hepatitida, cytopenie, pankreatitida, jaterní cirhóza, plicní fibróza |
| Auranofin 3–9 mg denně | 1988 | Nefropatie, cytopenie |
| Sulfasalazin, 1–3 g denně | 1996 | Cytopenie, Steven-Johnsonův syndrom |
| Cyklosporin A, 2,5–4 mg/kg denně | 1997 | Dyspeptické poruchy |
| Leflunomid, 20–10 mg denně | 1998 | Cytopenie, selhání ledvin, hypertenze, průjem, zvýšené transaminázy, infekce |
| Etanercept 25 mg dvakrát týdně | 1998 | alopecie |
| Infliximab (Remicade), 500–750 mg za měsíc | 1999 | Infekce |
Tyto léky jsou doporučovány pro léčbu RA a Federálním výborem pro formulaci. Účinnost DMARD je velmi blízká, liší se však frekvencí a povahou nežádoucích účinků. Poněkud slabší v účinnosti jsou antimalarika, která vyžadují přísnou antikoncepci, neboť existují náznaky toxického působení na plod.
metotrexát (MT) uznávaný jako „zlatý standard“ BMARP díky šíři jeho spektra účinku. Lék inhibuje infiltraci a aktivaci B-buněk, makrofágů, neutrofilů atd., zabraňuje rozvoji angiogeneze, inhibuje proliferaci buněk podobných synoviálním fibroblastům, aktivaci chondrocytů a osteoklastů, potlačuje produkci RF, zabraňuje aktivace a uvolnění degradujících enzymů chrupavky a kostí.
Tolerance k MT se nevyvíjí po dobu 5 let nebo déle. Jeho jmenování na začátku kloubního syndromu pomáhá zabránit rozvoji erozivního procesu. Mechanismus účinku MT je spojen se supresí dehydrofolát reduktázy a dalších enzymů závislých na folátech, což má za následek snížení syntézy DNA, ke kterému dochází při předepisování megadávek MT (100–1000 mg/m 2) k léčbě onkologická onemocnění, kde je potřeba potlačit proliferaci mutovaných buněk.
Nízké dávky MT používané v revmatologii mají díky uvolňování madenosinu protizánětlivé a imunosupresivní účinky. Lék je schopen zvýšit expresi genů kódujících syntézu protizánětlivých cytokinů a také vyvolat apoptózu aktivovaných T-lymfocytů.
MT je účinná u všech variant RA, ale její použití by mělo být omezeno na osoby trpící diabetem, při výskytu známek renálních popř. selhání jater, s hepatitidou B nebo C, s nízkou koncentrací sérového albuminu, plicní patologií, staršími lidmi a zejména těmi, kteří zneužívají alkohol. Při odběru MT je nutné měsíčně sledovat hladinu jaterních enzymů, složení periferní krve, testy moči (proteinurie).
Leflunomid (Arava) je isoxazolový derivát, jehož účinnou látkou je malononitrilamidový metabolit. Mechanismus jeho účinku je založen na inaktivaci dihydroorotátdehydrogenázy, enzymu nezbytného pro tvorbu uridinmonofosfátu, který hraje důležitou roli při aktivaci T-lymfocytů.
Dosud byly získány výsledky dlouhodobé terapie pacientů s RA tímto lékem, které naznačují schopnost Arava nejen zastavit zánět, ale také inhibovat destrukci kloubu, což zachovává funkční schopnost a pozitivně ovlivňuje kvalitu život. Kombinace Arava s MT poskytuje lepší výsledek než MT se sulfasalazinem, což je způsobeno některými rozdíly v jejich mechanismu účinku, a tudíž širším dopadem na patogenezi RA.
Mezi nežádoucími účinky, které se objevují během léčby přípravkem Arava, jsou nejvýznamnější gastralgie, dyspeptické příznaky, průjem a zvýšené jaterní enzymy. Tyto jevy jsou obvykle reverzibilní při krátkodobém vysazení léku nebo snížení dávky. Byly také zaznamenány cytopenické reakce a alopecie. Leflunomid, stejně jako MT, lze klasifikovat jako lék první volby pro léčbu RA.
Zvláštní význam v přítomnosti zjevných kontraindikací k systémovému použití NSAID má lokální terapie, která zahrnuje intravenózní podávání glukokortikosteroidů a topickou aplikaci NSA ve formě mastí, gelů a krémů. Kromě větší bezpečnosti této metody je třeba poznamenat, že na tomto pozadí lze snížit dávku NSAID užívaných perorálně nebo parenterálně.
Při lokálním kožním podání se v měkkých tkáních přímo pod místem aplikace vytvářejí terapeutické koncentrace léčiva a jeho malé množství se dostává do celkového krevního oběhu, což umožňuje prakticky se vyhnout systémovým nežádoucím účinkům.
V posledních letech byly vyvinuty požadavky na NSAID používaná lokálně:
Jeden z nejúčinnějších prostředků lokální terapie zánětlivých onemocnění kloubů - Diclovit gel farmaceutické společnosti OAO Nizhpharm, obsahující jako účinnou látku 1 g diklofenaku sodného.
Naše studie zahrnovala 30 převážně pacientek s RA (29 let), jejichž průměrný věk byl 46,5 ± 15,1 let (od 17 do 73 let). Proužek gelu 3-5 cm byl aplikován na oblast zaníceného kloubu 3krát denně po dobu 2 týdnů (14 dní). Během studie pacienti pokračovali v užívání NSAID, glukokortikosteroidů a základních léků předepsaných dříve, jejichž dávka se v tomto období neměnila.
tabulka 2. Dynamika indikátorů kloubního syndromu při léčbě diclovit gelem (M±S)
Jak je vidět z tabulky. 2, výrazná pozitivní dynamika všech analyzovaných klinických parametrů.
Studie potvrdila vysokou analgetickou účinnost a lokální protizánětlivý účinek Diclovit gelu v kombinaci s dobrou tolerancí, což umožňuje jeho široké použití jako lokální terapii revmatických onemocnění.
Efektivitu léčby lze hodnotit podle kritérií AČR, která navrhuje uvažovat o 20%, 50% a 70% zlepšení v těchto ukazatelích: počet oteklých a bolestivých kloubů, aktivita onemocnění dle VAS, hodnoceno lékařem a pacient, ESR, CRP, funkční stav (HAQ), strukturální změny v kloubech. Za stejným účelem byla vyvinuta stupnice aktivity onemocnění (DAS).
Tabulka 3
Rehabilitace
U RA se široce používají fyzioterapeutické metody, fyzioterapeutická cvičení, masáže, reflexní a psychoterapie, jejichž jmenování by mělo být individuální, s ohledem na aktivitu procesu, závažnost funkčního deficitu, věk pacienta, přítomnost průvodní onemocnění. V akutní fázi artritidy se doporučuje řízený odpočinek k potlačení bolesti a zachování funkce kloubu, která může být celková i lokální.
Současně by měla být předepsána izometrická (statická) cvičení v poloze na zádech nebo vsedě. Je nutné provést alespoň tři maximální kontrakce denně po dobu 6 sekund a pauzu 21 sekund pro m. quadriceps femoris. Kromě izometrických cvičení v postiženém kloubu je třeba využít kinezioterapii (terapii pohybem). zdravé klouby aby v nich byl zachován maximální rozsah pohybu. Trakce a cvičení se zátěží v této fázi jsou kontraindikovány. Zmírňuje zánět, bolest a zabraňuje svalový spasmus kryoterapie. Ortézy by měly být používány 1-2 hodiny přes den a v noci.
Pacienti se syndromem silné bolesti, synovitidou v ambulantní nastavení a v nemocnici místně předepsané ultrafialové záření(erytémové dávky), infračervený laser a magnetoterapie, ultrafonoforéza hydrokortizonu nebo prednisolonu, kryoterapie, aplikace bahna (20-40°). Náraz se provádí na 2-3 nejvíce postižených kloubech, 6-10 procedur pro každý.
V subakutní fázi RA se doporučují i izometrická cvičení pro zlepšení koordinace pohybů. Než se přistoupí ke zvýšení rozsahu pohybu v kloubu, je nutné na to připravit svalový aparát, pro který se provádějí aktivní cvičení k protažení svalů flexorů a posílení extenzorů. Doporučuje se také kineziterapie, která by měla být prováděna na podlaze nebo na gauči. V této fázi je nutná pracovní terapie.
Kromě fyzikálních faktorů užívaných v akutním období je předepsána skupina atermálních fyzikálních faktorů: nízkofrekvenční impulsní proudy, diadynamické Bernardovy proudy, interferenční proudy. Při předepisování ultrazvuku je třeba vzít v úvahu tepelný efekt, který může zvýšit stížnosti a snížit účinek léčby.
Se snížením zánětlivé aktivity nebo její nepřítomností, přítomností artralgie u pacientů, proliferativními změnami v kloubech, svalovými kontrakturami v komplexu rehabilitační léčba Pacientům s RA v nemocnici i ambulantně je předepisována ultrafonoforéza analginu nebo induktotermie (nízké tepelné dávky), tepelné ošetření aplikací ozoceritu, parafínu, bahna (37–40°).
V případě kontraindikací termických procedur se doporučuje peloterapie. nízké teploty(20–24°), což je u této kategorie pacientů poměrně účinné. Při svalové hypotrofii se používá elektrická stimulace svalů impulsní proudy nízkofrekvenční (sinusová, modulovaná, diadynamická atd.), kryoterapie. Je možné provádět elektroforézu s analgetiky, mědí, jódem, lithiem.
V chronické fázi artritidy se používá velký výběr fyzikálních metod a cvičební terapie (LFK) - aktivní pohyby, aktivně-pomocné, pasivní s odporem a/nebo postupně se zvyšující zátěží. Hlavním kritériem je výskyt nebo zvýšení bolestivého syndromu, únavy nebo ztuhlosti kloubů po cvičení po dobu 1–2 hodin, což slouží jako ospravedlnění pro snížení zátěže.
Pro krční páteř je vhodnější než izometrické cvičení. Před kineziterapií by měly být provedeny elektro- a tepelné procedury, aby se dosáhlo analgetického účinku uvolněním svalů a zlepšením krevního oběhu.
Ortopedická chirurgie RA
Komplexní léčba RA jako další článek zahrnuje revmatickou ortopedii, podmíněně rozdělenou na konzervativní a operační.
V počátečním období onemocnění, kdy nedochází k výrazným dysfunkcím kloubů, je úlohou revmatického ortopeda naučit pacienta základům prevence typických kloubních deformit. důležité místo při zaujímání léčebné polohy. Ke korekci flekčních kontraktur ulnární deviace prstů v metakarpofalangeálních kloubech i ruky v kloubech zápěstí je nutné u pacienta vyvinout stálou sebekontrolu nad správnou korekcí ruky příznivým způsobem. fyziologická poloha. Během spánku by se na ruce a předloktí měly nasazovat ortézy – speciální pomůcky vyrobené z polymerních materiálů, které drží klouby ve správné fyziologické poloze.
Za účelem primární prevence flekční kontraktury kolenního kloubu je pacient orientován tak, aby spal nebo odpočíval na dosti tvrdém lůžku, nepoužívá válečky, polštáře umístěné v popliteální oblasti ke zmírnění bolesti. Prodloužená flexe kolenního kloubu vede k flekční deformitě.
Je nutné provádět cvičební terapii zaměřenou na posílení m. quadriceps femoris - jeho dlouhé dobrovolné kontrakce („hra“ čéšky) a zvedání narovnané nohy v poloze na břiše. Ortézy pro kolenní klouby by měly být také používány k udržení v narovnané poloze. Dočasná imobilizace pomocí ortéz snižuje bolest.
Revmatoidní artritida postihuje miliony lidí po celém světě, ale jako léčbu můžeme pacientovi nabídnout pouze symptomatickou péči. Zastavit nebo zpomalit destrukci kloubů a učinit život pacientům co nejpohodlnější – to jsou úkoly, před kterými stojí vědecká a lékařská komunita. To však vyžaduje hluboké pochopení biologie procesu, který omezuje pohyb pacientů. V tomto článku se pokusíme porozumět lékařským, biologickým a sociálním otázkám, které nám revmatoidní artritida klade.
Pokračujeme v koloběhu autoimunitních onemocnění - onemocnění, při kterých tělo začíná bojovat samo se sebou, produkuje autoprotilátky a/nebo autoagresivní klony lymfocytů. Povídáme si o tom, jak funguje imunitní systém a proč někdy začne „střílet do svého“. Pro zachování objektivity jsme pozvali doktora biologických věd Corr. RAS, profesor katedry imunologie Moskevské státní univerzity Dmitrije Vladimiroviče Kuprashe. Každý článek má navíc svého recenzenta, který se podrobněji ponoří do všech nuancí.
Kromě toho začnou fibroblasty produkovat velké množství matricových metaloproteináz a o zánětlivé chemokiny – cytokiny, které přitahují imunitní buňky. Matricové metaloproteinázy jsou speciální enzymy schopné štěpit proteinové složky extracelulární matrix. Rozkládají kolagenové sítě, které tvoří páteř chrupavky. Tkáňové inhibitory metaloproteináz, také produkované fibroblasty, nestačí k zastavení lavinového procesu destrukce kloubů.
Imunitní buňky, přitahované cytokiny, infiltrují synovium kloubu. Tento imunitní infiltrát obsahuje T- a B-lymfocyty, makrofágy, neutrofily, žírné buňky a další buňky přirozené imunity.
Navzdory velkému množství T buněk v postiženém kloubu je jejich funkční úloha stále nedostatečně pochopena. Pokusy léčit pacienty přímou supresí aktivity T-lymfocytů (například pomocí imunosupresiva cyklosporinu) byly neúčinné. To lze vysvětlit tím, že na patogenezi revmatoidní artritidy se podílejí různé subpopulace T-lymfocytů, jejichž účinky mohou být diametrálně odlišné. Imunosupresiva jednak tlumí, jak by měla, aktivitu T-pomocníků prvního typu (Th1) a Th17-lymfocytů, které vylučují mnoho prozánětlivých cytokinů, které zvyšují zánět a přitahují do kloubu stále více imunitních buněk. . Na druhou stranu podobně potlačují diferenciaci a funkčnost regulačních T buněk, které by mohly zastavit zánětlivou reakci.
Zároveň se ukázalo použití abataceptu, léku na bázi molekuly CTLA-4 (nezaměňovat s terapeutickými protilátkami proti němu), který blokuje kostimulační signál mezi lymfocytem a buňkou prezentující antigen. docela úspěšný. Takový účinek lze očekávat, protože synoviální membrána obsahuje mnoho dendritických buněk schopných aktivovat T-lymfocyty.
Dynamika onemocnění může přispět k „zapletení“ role T-lymfocytů. Faktem je, že T buňky jsou důležité pro nastartování autoimunitního procesu, ale později, když se do zánětlivé kaskády zapojí stále více imunitních buněk (například makrofágů), ustupují do pozadí. Léčba léky, které cílí na T-lymfocyty, začíná až po nástupu příznaků, tedy již ve druhém stadiu onemocnění. Není divu, že s takovou zaostávající strategií jsou neúčinné.
B buňky a plazmatické buňky synovie se také účastní patogeneze revmatoidní artritidy. B-buňky se zpravidla tvoří s T-buňkami zvláštním způsobem prostorově organizované shluky tzv terciární lymfoidní struktury. Strukturou připomínají lymfatické uzliny a plní stejnou funkci: přispívají k setkání buněk prezentujících antigen s lymfocyty a jejich dalšímu zrání. Samotný B-lymfocyt může působit jako buňka prezentující antigen. Kromě toho B buňky syntetizují prozánětlivé cytokiny, které navíc podporují práci patologické kaskády.
Autoprotilátky produkované B lymfocyty se již řadu let používají jako biomarkery v diagnostice revmatoidní artritidy. Nelze je ale vnímat jen jako „tiché svědky“ nemoci – podílejí se na jejím rozvoji a jsou dokonce voláni artritogenní. Jak se vše děje, není zatím zcela jasné, ale korelace rychlosti rozvoje onemocnění s hladinou takových protilátek v krvi byla spolehlivě prokázána. Nazývají se protilátky (obvykle třída IgM) proti vlastním imunoglobulinům třídy IgG revmatoidní faktor (RF). Jedná se o jeden z projevů porušení tolerance k vlastním antigenům, který charakterizuje autoimunitní proces. Předpokládá se, že RF tvoří makroskopické imunitní komplexy s IgG, které způsobují mechanické poškození stěny nádob a synoviální membrány To však není jediný možný mechanismus RF patogenního působení.
V krevním séru pacientů s revmatoidní artritidou se často nachází a protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu (ACCP). Citrulin je jednou z aminokyselin v těle, která není kódována v DNA specifickým kodonem, ale vzniká z argininu po syntéze proteinů (schéma reakce je na obrázku 5). Nahrazení argininu citrulinem ovlivňuje chemické vlastnosti proteinu a činí ho hydrofobnějším, což ovlivňuje jeho prostorovou strukturu. Takto neobvykle složené proteiny může imunitní systém vidět a tvoří se proti nim autoprotilátky. Mnoho proteinů synoviální tekutiny, včetně fibrinu a fibrinogenu, obsahuje zbytky argininu, které se za podmínek zánětu modifikují na citrulin a způsobují autoimunitní odpověď. Podle nejnovějších údajů se RF a ACCP vzájemně posilují.
Obrázek 5. Schéma citrulinace proteinu. Do reakce se zapojují enzymy deiminázy nahrazením ketoiminové skupiny argininu (=NH) ketonovou skupinou (=O).
Makrofágy jsou hlavními producenty prozánětlivých cytokinů odpovědných za rozvoj synovitidy. Kromě toho syntetizují reaktivní formy kyslíku a dusíku a také enzymy, které ničí mezibuněčnou matrici. Stejně tak ostatní vrozené imunitní buňky přítomné v zaníceném kloubu, jako jsou neutrofily a žírné buňky. Ale přesto by dlaň při spouštění zánětu měla být dána makrofágům.
Koktejl prozánětlivých cytokinů spouští diferenciaci osteoklastů, které kost resorbují, tedy jednoduše ničí. Pod vlivem protizánětlivých léků může být tento proces zpomalen, ale není možné obnovit původní vzhled kostí, protože není schopen regenerace při zachování předchozí architektury.
Revmatoidní artritida je komplexní onemocnění, které je ovlivněno jak genetickými, tak environmentálními faktory. Celogenomové pátrání po asociacích ukázalo, že určité varianty genů, které regulují fungování imunitního systému, mají významný vliv na výskyt a rozvoj tohoto onemocnění.
Nejsilnější vliv na predispozici k revmatoidní artritidě geny hlavního histokompatibilního komplexu. Jak si pamatujeme z prvního článku této série, jsou to proteiny kódované těmito geny, které jsou zodpovědné za prezentaci antigenu T-lymfocytům. Některé jejich varianty mohou tento proces provádět efektivněji ve vztahu k vlastním antigenům, čímž přispívají ke spuštění autoimunitního procesu. Jedním z nejzajímavějších v tomto ohledu je gen HLA-DRB1, jehož souvislost s revmatoidní artritidou je již dlouho známa. Kóduje složky povrchového receptoru HLA-DR na buňkách prezentujících antigen, který interaguje s receptorem T-buněk. Různé alely tohoto genu – například kódující proteiny s motivem aminokyselin QKRAA – jsou spojeny s největší náchylností k onemocnění. Mezi ty „nepříznivější“ patří možnosti od rodiny DRB1*04(určení sérotypu HLA-DR4) .
Alelické varianty genů mnoha proteinů podílejících se na aktivaci T-lymfocytů jsou také zodpovědné za predispozici jejich nositelů k revmatoidní artritidě. Mezi těmito proteiny jsou molekuly spojené s kostimulačním signálem (CD28, CTLA-4), prozánětlivé cytokiny a jejich receptory (IL2, IL2RA, IL21) nezbytné pro fungování T lymfocytů a také různé enzymy – důležité intracelulární hráči v aktivace lymfocytů (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). Interakce specifických alelických variant různých genů (např. HLA-DRB1 A PTPN22) zvyšuje pravděpodobnost onemocnění.
Kromě toho se během infekčního onemocnění tvoří imunitní komplexy skládající se z antigenů a protilátek pro ně specifických. Pokud existuje mnoho komplexů, pak se takové protilátky samy mohou stát antigeny. Protilátky proti protilátkám je stejný revmatoidní faktor, o kterém jsme hovořili dříve.
Infekční agens mohou přímo přispívat k rozvoji revmatoidní artritidy. Nedávno se ukázalo, že ústní hygiena může ovlivnit výskyt revmatoidní artritidy. Faktem je, že bakterie, která způsobuje onemocnění parodontu, Porphyromonas gingivalis, je schopen syntetizovat deiminázu a v souladu s tím se podílet na citrulinaci hostitelských proteinů, tedy lidí.
Rostoucí množství důkazů naznačuje, že složení střevní mikroflóry je jiné důležitým faktorem, ovlivňující pravděpodobnost rozvoje revmatoidní artritidy, . Na modelových systémech bylo možné přesvědčivě prokázat, že určité typy bakterií jsou spojeny s revmatoidní artritidou. Snad nás v blízké budoucnosti čeká vývoj speciální dieta, což vám umožní udržet je pod kontrolou, a tím snížit riziko rozvoje autoimunity.
Protože nelze nalézt jasný cíl autoimunitního procesu u revmatoidní artritidy, nelze zatím vyvinout specifickou léčbu. Spolehlivě zastavit zánět a pokusit se u nemocného co nejdéle udržet stav remise je možné pouze. Hlavní moderní léčebné strategie jsou zaměřeny na výběr nejúčinnějších protizánětlivých léků. Níže budeme hovořit o jejich různých možnostech.
Účinek užívání DMARD je pozorován u 60 % pacientů s revmatoidní artritidou, ale vyvíjí se velmi pomalu, takže průběh užívání léku trvá nejméně šest měsíců. Pokud v průběhu terapie pacient necítil žádné zlepšení, je mu zpravidla předepsána kombinovaná léčba s několika DMARD najednou. S touto taktikou však musíte být opatrní, protože výrazně zvyšuje šanci na vedlejší účinky.
Nežádoucí účinky DMARD obvykle postihují gastrointestinální trakt a hematopoetický systém. Faktem je, že DMARD potlačují proliferaci nejaktivněji se dělících buněk v našem těle, tzn imunitní buňky(na kterých je založen jejich léčebný účinek), ale i jiné krvinky (například megakaryocyty, ze kterých se tvoří krevní destičky, a erytrocyty) a buňky střevního epitelu, trpící zcela nezaslouženě.
Biologické látky je relativně nová léčba revmatoidní artritidy. Jsou to buď protilátky, nebo rozpustné receptory, a mohou proto specificky blokovat určité molekuly podílející se na rozvoji revmatoidní artritidy. Jako takové „cílové molekuly“ mohou sloužit prozánětlivé cytokiny a receptory na povrchu imunitních buněk (obr. 6).
Obrázek 6. Schéma imunitní odpovědi a hlavní biologické látky, které lze použít při léčbě revmatoidní artritidy. Chcete-li obrázek zobrazit v plné velikosti, klikněte na něj.
Nejběžnějšími léky, které blokují prozánětlivé cytokiny, jsou protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF), interleukinu-6 a interleukinu-1. Mezi první patří např. infliximab A adalimumab- monoklonální protilátky, které vážou TNF. K blokování TNF použijte a etanercept- přípravek sestávající z rozpustného TNF receptoru a Fc fragmentu protilátky (IgG1). Terapeutická protilátka tocilizumab blokuje receptor interleukinu-6, což také pomáhá snižovat zánět. Anakinra- geneticky upravená verze proteinu IL1-RA, přirozeného antagonisty receptoru interleukinu-1. Navázáním na receptor blokuje anakinra signál, který jím prochází, a následně i spuštění zánětlivé reakce.
Jak již čtenáři možná uhodli, při léčbě revmatoidní artritidy bylo prostě nemožné nepoužít léky, které blokují kostimulační signál k T-buňce z buněk prezentujících antigen. To je základ výše zmíněného abatacept sestávající z molekuly CTLA-4 (blokátor kostimulačních molekul na povrchu buněk prezentujících antigen) a fragmentu Fc IgG1.
Protože B buňky hrají důležitou roli v patogenezi revmatoidní artritidy, potlačení jejich aktivity může být také docela účinnou léčebnou strategií. aplikace rituximab, lék na bázi monoklonálních protilátek proti CD20, vede k selektivnímu odstranění zralých B buněk (plazmatické buňky, které produkují protilátky, nejsou ovlivněny) a zmírňuje zánět.
Použití biologických léků v kombinaci s DMARDs vzájemně zvyšuje jejich terapeutický účinek, proto se tyto dvě skupiny léků staly nejvýznamnějšími v léčbě revmatoidní artritidy. Bohužel to tak není ve všech zemích. Vysoká cena biologických přípravků značně brání jejich širokému využití. Například v Rusku stojí infliximab asi 50 000 rublů na 100 mg. To nestačí ani jako počáteční dávka při léčbě, která vyžaduje, aby pacient dostával lék alespoň každé dva měsíce po dobu jednoho roku nebo déle.
Bohužel ani biologická léčiva nejsou bez závažných vedlejších účinků, souvisejících především s nedostatečnou selektivitou při blokování molekul důležitých pro účinnou imunitní odpověď. Užívání takových léků může způsobit oslabení adekvátní imunitní odpovědi během infekce. Téměř všechny biologické preparáty obsahují fragmenty protilátek a to může vést k rozvoji autoimunitní odpovědi, ve které budou hrát roli antigenů. Zacílení a snížení imunogenicity samotných léčiv patří mezi nejdůležitější úkoly, které lze řešit pomocí nových přístupů k vývoji biologických léčiv.
Neustálé sledování pacienta s revmatoidní artritidou a včasná změna léčebné strategie v případě neúčinnosti toho či onoho léku může udržet stav remise po léta i desetiletí. Bez řádné léčby se zánět a související příznaky rozvíjejí dostatečně rychle, že mohou vést k chirurgickému odstranění postižených kloubů.
Nejvíce se ukázalo použití biologických prostředků účinná metoda léčbě revmatoidní artritidy, nicméně vážné vedlejší účinky spojené se systémovou povahou jejich působení nutí vědce vyvíjet nové léky. Dalším krokem ve vývoji terapie revmatoidní artritidy může být selektivní zánětlivé blokátory bez tohoto nedostatku.
V laboratoři Sergeje Arturoviče Nedospasova, která se nachází v Ústavu molekulární biologie Ruské akademie věd (Moskva), se tento problém řeší již více než 10 let. Jedním z možných způsobů řešení je podle vědců vytvoření léku, který blokuje klíčový prozánětlivý cytokin, TNF, produkovaný pouze určitý typ buňky, jako jsou makrofágy. Tato selektivní neutralizace sníží zánět spojený s revmatoidní artritidou, ale neovlivní schopnost těla bojovat s infekcemi.
K vyřešení tohoto problému byla získána bispecifická molekula, která se skládá z protilátky blokující TNF a druhé protilátky, která se váže na molekulu F4/80 na povrchu myších makrofágů. Při vytváření takového návrhu použili vědci jednodoménové protilátky získané z lamy a velblouda, jejichž bioinženýrství je popsáno v článku Oksany Goryainové „ Velbloud vyléčí rakovinu!» . Pokusy na myších ukázaly, že takové protilátky opravdu plní svou práci. Samozřejmě před použitím takových léků v léčbě skutečné pacienty je ještě velmi daleko, ale první kroky k tomu již byly podniknuty.
Informační podpora, právní pomoc pacientům, pomoc při získávání odborných rad, rehabilitace, potřebné léky- zde jsou některé oblasti činnosti pacientských organizací. Veřejná organizace se navíc může stát platformou pro komunikaci a vzájemnou podporu pacientů.
V Rusku je takovou organizací Ruská revmatologická asociace Naděžda. Na jeho základně v mnoha městech země se pravidelně konají školy a konference pro pacienty s různými revmatologickými onemocněními, včetně revmatoidní artritidy. Kromě toho je hlavní činností organizace vyvíjet letáky pro pacienty a distribuovat je jak v tisku, tak na internetu.
Téměř v každé civilizované zemi existuje alespoň jedna pacientská organizace pro pacienty s revmatoidní artritidou. Stránky amerických organizací jsou výborným příkladem informačního portálu, kde pacienti najdou všechny potřebné informace o průběhu onemocnění, způsobech jeho léčby a diagnostiky. Zde jsou adresy některých úspěšných projektů věnovaných revmatoidní artritidě:
K dnešnímu dni v včasná diagnóza a adekvátní léčby, pacient s revmatoidní artritidou může vést aktivní životní styl po dlouhou dobu a nově vědecký vývoj pomozte mu to dělat ještě déle.
;30 Střevní mikrobiom: svět v nás.
Tutorial
Schváleno Federální migrační službou Irkutské lékařské univerzity dne 11. prosince 2006.
Protokol č. 3
Recenzenti:
docent Kliniky propedeutiky vnitřních nemocí, Ph.D. A.N. Kalyagin
docent Kliniky propedeutiky vnitřních nemocí, Ph.D. N.Yu.Kazantseva
Editor seriálu: hlava Fakultní terapeutická klinika, prof. MUDr Kozlová N.M.
Shcherbakova A.V. Revmatoidní artritida. Irkutsk; 2011 . 22 str.
Učebnice se zabývá problematikou epidemiologie, etiologie, patogeneze revmatoidní artritidy, upozorňuje na klinické rysy různých variant revmatoidní artritidy, zabývá se moderní klasifikací, diagnostikou a představuje nemedikamentózní i medikamentózní léčbu. Manuál obsahuje otázky sebeovládání pro studenty, aby si toto téma osvojili. Učebnice je sestavena na moderní úrovni s využitím nových výzkumů a publikací a je určena studentům, stážistům, rezidentům.
Vydavatel: Irkutsk Forward LLC
© Shcherbakova A.V., 2009 2009 Irkutský stát lékařská univerzita
Epidemiologie 4
Etiologie 4
Patogeneze 4
Patologie 6
Klasifikace 7
Klinický obraz 9
Diagnostika 13
Kritéria pro diagnostiku 15
Léčba 16
Předpověď 21
Literatura 21
Otázky pro sebeovládání 23
Zkratky
ANF - antinukleární faktor
GCS - glukokortikosteroidy
IR - imunitní komplexy
MRI - magnetická rezonance
RA - revmatoidní artritida
RF - revmatoidní faktor
FN - funkční insuficience
Ig - imunoglobuliny
Revmatoidní artritida(RA) je zánětlivé revmatické onemocnění neznámé etiologie, charakterizované symetrickou chronickou erozivní artritidou (synovitidou) periferních kloubů a systémovými zánětlivými lézemi vnitřních orgánů.
RA je jedním z nejčastějších chronických zánětlivých onemocnění u lidí s průměrným výskytem 1 % v populaci. Onemocnění se vyskytuje asi 2,5krát častěji u žen než u mužů, ale u pacientů séropozitivních na revmatoidní faktor (RF) a u starších osob jsou tyto rozdíly mezi pohlavími méně patrné.
Etiologie RA není známa.
genetická predispozice
Riziko onemocnění RA je zvýšené (asi 16krát) u pokrevních příbuzných pacientů. Shoda u jednovaječných dvojčat se pohybuje od 15 do 30 %, což je 4krát více než u dvojvaječných dvojčat. To ukazuje na zapojení několika genů do realizace genetické predispozice k onemocnění. Existují důkazy o souvislosti mezi rozvojem RA a nosičstvím určitých alel HLA třídy II Ag, jmenovitě polymorfismem HLA-DR4 (zejména epitopem DRB1). U nosičů HLA-DR4 je pravděpodobnější těžký průběh onemocnění a RF séropozitivita.
Hormonální poruchy
O roli hormonů (pohlavní hormony, prolaktin) svědčí fakt, že ve věku 50 let je RA pozorována přibližně 2-3x častěji u žen než u mužů a v pozdějším věku se tyto rozdíly vyrovnávají. U žen užívání perorální antikoncepce a těhotenství snižují riziko rozvoje RA a v poporodním období během kojení (hyperprolaktinémie) se výrazně zvyšuje riziko onemocnění.
4983 0
Revmatoidní artritida (RA) je zánětlivé revmatické onemocnění neznámé etiologie charakterizované symetrickou chronickou erozivní artritidou (synovitidou) periferních kloubů a systémovými zánětlivými lézemi vnitřních orgánů.
RA je častější u nosičů určitých antigenů hlavního histokompatibilního komplexu třídy II, zejména HLA-DR1 a HLA-DR4, které mají podobné aminokyselinové sekvence ("sdílený" epitop) ve třetí hypervariabilní oblasti β-řetězce. Analýza struktury tohoto epitopu, exprimovaného na buňkách prezentujících antigen, ukázala, že jeho složení neomezuje strukturu antigenu, který může být prezentován T-lymfocytům.
U RA tedy může být potenciálně indukována aktivace T-lymfocytů široký rozsah podmíněně patogenní "artritogenní" antigeny, jejichž společnou vlastností je "negativní náboj". Předpokládá se také, že nosičství určitých alel KLA-DR není spojeno s „predispozicí“ k RA, ale určuje více těžký průběh onemocnění a séropozitivita na revmatoidní faktor (RF). Dále je diskutována existence "ochranných" alel HLA-DR a vztah mezi "citlivostí" k RA a nosičstvím alel HLA-DQ (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101). Bylo popsáno velmi velké množství dalších kandidátních genů (TNF-a, IL-1) a jejich receptorů (IL-10, FcRIII-A, kortikotropin, lektin vázající manózu atd.), jejichž polymorfismus určuje „citlivost “ nebo „odpor“ vůči RA,
Důležitý mechanismus, který určuje rychlý přechod akutního zánětu do chronického u RA, je spojen s defekty na úrovni osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). To se projevuje porušením syntézy kortizolu, který hraje důležitou roli v prevenci nadměrné aktivace imunitního systému a chronického zánětu.
Obecně je příspěvek genetických faktorů k rozvoji RA 15% a faktorů životního prostředí - 85%.
Yu.B. Belousov
