Клинические рекомендации по лечению тиреотоксикоза. Тиреотоксикоз у взрослых

Лечение амиодароном связано с развитием дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) и изменениями лабораторных показателей ее функций. Выделяют индуцированный амиодароном гипотиреоз (АИГ) и амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АИТ). Существуют также смешанные/недифференцированные формы. Хотя АИГ может развиваться у пациентов с нормальной ЩЖ и отсутствием аутоиммунной реакции, он чаще всего развивается у пациентов со скрытым хроническим аутоиммунным тиреоидитом, преобладает у женщин, а также в йод-насыщенных областях.
У всех пациентов, получавших лечение амиодароном, отмечаются ранние (<3 мес.) или поздние (>3 мес.) изменения уровня сывороточных тиреоидных гормонов в анализах. Высокое содержание йода в амиодароне повышает концентрацию неорганического йода в плазме крови и выделение йода с мочой. Из-за эффекта Вольфа - Чайкова ЩЖ адаптируется к перегрузке йодом путем подавления органификации йода и снижения уровней гормонов ЩЖ. Последний эффект - основная причина повышения концентрации сывороточного тиреотропного гормона.
В то время как АИГ легко лечится, АИТ представляет собой диагностическую и терапевтическую сложность. Большинство пациентов с АИТ 2 (деструктивным тиреоидитом) успешно лечатся глюкокортикостероидами (ГК), им может не понадобиться отмена амиодарона. Лечение АИТ 1 (смешанных/недифференцированных форм) - намного более сложная задача из-за устойчивости йодонасыщенной железы к антитиреоидным препаратам. С учетом сложностей диагностической дифференциации между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами часто используется комбинированное лечение.

Ключевые слова: дисфункция щитовидной железы, йод, амиодарон-индуцированный гипотиреоз, амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз, тиреоидэктомия, амиодарон.

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Кишкович Ю.С., Ладыгина Д.О. Ведение пациентов с амиодарон-ассоциированной дисфункцией щитовидной железы. Новости Европейской тиреоидологической ассоциации 2018 г. // РМЖ. 2018. №11(II). С. 101-104

Patient management with amiodarone-associated thyroid dysfunction. News of the European Thyroid Association 2018
T.Yu. Demidova, Yu.S. Kishkovich, D.O. Ladigina

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Treatment with amiodarone is associated with the development of thyroid dysfunction and changes in laboratory parameters of its functions. There are amiodarone-induced hypothyroidism (AIH) and amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT). There are also mixed/undifferentiated forms. Although AIH can develop in patients with normal thyroid and absence of an autoimmune reaction, it most often develops in patients with latent chronic autoimmune thyroiditis, prevails in women as well as in iodine-saturated areas.
All patients treated with amiodarone had early (<3 months) or late (>3 months) changes in serum thyroid hormone levels in the analyzes. The high content of iodine in amiodarone increases the inorganic iodine of the blood plasma and the excretion of iodine with urine. Due to the Wolff-Chaikoff effect, a thyroid gland adapts to iodine overload by suppressing the organification of iodine and reducing the levels of thyroid hormones. The latter effect is the main cause of an increase in serum thyrotropic hormone concentration.
While AIH is easily treated, AIT represents itself as the diagnostic and therapeutic difficulty. Most patients with AIT 2 (destructive thyroiditis) are successfully treated with glucocorticosteroids, and may not need to cancel amiodarone. Treatment of AIT 1 (mixed/undifferentiated forms) is a much more difficult task due to the resistance of the iodine-saturated gland to antithyroid drugs. Taking into account the difficulties in the diagnostic differentiation between AIT 1 and mixed/undifferentiated forms, the combined treatment is often used.

Key words: thyroid dysfunction, iodine, amiodarone-induced hypothyroidism, amiodarone-induced thyrotoxicosis, thyroidectomy, amiodarone.
For citation: Demidova T.Yu., Kishkovich Yu.S., Ladigina D.O. Patient management with amiodarone-associated thyroid dysfunction. News of the European Thyroid Association 2018 // RMJ. 2018. № 11(II). P. 101–104.

В статье представлены новости Европейской тиреоидологической ассоциации 2018 г. Освещены особенности ведения пациентов с амиодарон-ассоциированной дисфункцией щитовидной железы (гипотиреоз, тиреотоксикоз).

Введение

Амиодарон - это производное бензофурана, йодсодержащий препарат, особенно эффективный в терапии наджелудочковых аритмий . Из-за высокого содержания йода и фармакологических свойств (подавление периферического монодейоденирования тироксина, Т4) препарат вызывает дисфункцию ЩЖ и изменение показателей, свидетельствующее об изменении ее функции. Приблизительно у 15–20% пациентов, получавших лечение амиодароном, развивается тиреотоксикоз (амиодарон-
индуцированный тиреотоксикоз, АИТ) или гипотиреоз (амиодарон-индуцированный гипотиреоз, АИГ) . Тип дисфункции ЩЖ частично зависит от приема йода, так, АИГ
более часто встречается в йод-насыщенных областях,
АИТ - в йод-дефицитных . Диагноз, классификация и тактика при амиодарон-индуцированной дисфункции ЩЖ, а именно АИТ, часто сложны . Не обнаружено ни одного специфического предиктора амиодарон-ассоциированной дисфункции ЩЖ , хотя женский пол и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе прогнозируют АИГ .

Патогенез изменений ЩЖ при лечении амиодароном и тактика лечения ее дисфункции

Как амиодарон влияет на анализы, оценивающие функцию ЩЖ, у эутиреоидных пациентов?

У большинства пациентов, начавших получать амиодарон (обычно 200 мг/сут), отмечается эутиреоз, даже если используются большие дозы (400 мг/сут) . Однако у всех пациентов, получавших лечение амиодароном, наблюдаются ранние (<3 мес.) или поздние (>3 мес.) изменения уровней сывороточных тиреоидных гормонов в анализах. Высокое содержание йода в амиодароне повышает концентрацию неорганического йода в плазме крови в 40 раз, выделение йода с мочой - до 15 тыс. мкг за 24 ч. Из-за эффекта Вольфа - Чайкова ЩЖ адаптируется к перегрузке йодом путем подавления органификации йода и снижения уровней гормонов ЩЖ. Последний эффект - основная причина повышения концентрации сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ). Кратковременное лечение амиодароном (400 мг/сут в течение 3 нед.) снижает скорость продукции тироксина (Т 4) и скорость метаболизма Т 4 . Амиодарон также подавляет внутриклеточный перенос Т4 и активность йодтирониндейодиназы 2-го типа в гипофизе, с последующим снижением продукции внутриклеточного трийодтиронина (Т 3) и связывания тиреоидного гормона с его родственным рецептором в гипофизе . Однако эти гипофизарные эффекты также проявляются в хронических стадиях в течение длительного лечения амиодароном и, скорее всего, менее важны для изменения уровня ТТГ, чем эффект Вольфа - Чайкова. Позже эффект Вольфа - Чайкова проходит , и происходит нормализация сывороточной концентрации Т 4 и ТТГ. В эту фазу уровни Т 4 , свободного Т 4 (свT 4) и превращенного Т 3 (пТ 3) повышаются, в то время как уровни сывороточных общего Т 3 и свободного Т 3 (свT 3) снижаются из-за подавления активности печеночной йодидтирониндейодиназы 1-го типа .
Повышение концентрации сывороточного пТ3 обычно намного больше, чем понижение концентрации Т 3 в сыворотке . Упомянутые выше изменения сывороточных Т 4 , Т 3 и пТ 3 наблюдались рано во время лечения амиодароном и сохранялись в течение длительного лечения. После 3-х мес. терапии достигалось устойчивое состояние, при котором уровень сывороточного ТТГ возвращался к исходным значениям . Нормализация сывороточного ТТГ, скорее всего, связана с повышенной скоростью продукции Т 4 и уменьшением скорости метаболизма . Изменения скорости выработки Т 4 и скорости метаболизма подавляют блокаду образования Т 3 , таким образом, повышая уровень сывороточного Т 3 в низко нормальном диапазоне . С кумулятивной дозой амиодарона уровни сывороточного общего Т 4 , свТ 4 и пТ 3 остаются у верхней границы нормы или слегка повышенными, в то время как уровни сывороточного Т3 (биохимически активного гормона) находятся в нормальном диапазоне у нижней границы. Такой биохимический профиль пациентов, получающих лечение амиодароном, считается эутиреоидным.
Лечить ли всех пациентов с АИГ? Надо ли отменять амиодарон у этих пациентов?
Распространенность АИГ у пациентов, получавших лечение амиодароном, может достигать 26% (субклинический гипотиреоз) и 5% (манифестный гипотиреоз) . Хотя АИГ может развиваться у пациентов с нормальной ЩЖ и отсутствием аутоиммунной реакции, он чаще всего развивается у пациентов со скрытым хроническим аутоиммунным тиреоидитом, преобладает у женщин, а также в йод-насыщенных областях . Клинически симптомы АИГ не отличаются от симптомов гипотиреоза другой этиологии, но стоит упомянуть, что тяжелый гипотиреоз может способствовать повышению чувствительности желудочков к жизнеугрожающим аритмиям .

АИГ не требует отмены амиодарона. Лечение левотироксином натрия (ЛН) рекомендовано во всех случаях манифестного гипотиреоза, в то время как этого можно избежать при субклинических формах, особенно у пожилых людей, но необходимо часто оценивать тиреоидный статус для выявления возможного прогрессирования гипотиреоза (рис. 1).

Сколько типов АИТ может быть выделено и каковы диагностические критерии?

АИТ 1-го типа - это форма йод-индуцированного гипертиреоза, обусловленная чрезмерным, бесконтрольным синтезом тиреоидных гормонов автономно функционирующей ЩЖ в ответ на йодную нагрузку, которая обычно развивается при наличии исходно узлов ЩЖ или латентной болезни Грейвса . АИТ 2-го типа -
это деструктивный тиреоидит, который развивается при нормальной ЩЖ . Смешанная/недифференцированная форма также устанавливается, когда у пациента присутствуют оба типа. АИТ 2-го типа преобладает в йод-дефицитных областях , и это наиболее часто встречающаяся форма АИТ . Диагноз АИТ обычно предусматривает повышение сывороточных уровней cвТ 4 и свТ 3 и снижение уровня сывороточного ТТГ . Антитиреоидные антитела, так же как и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе, обычно положительные при АИТ 1 и отрицательные при АИТ 2 , хотя их наличие необязательно для установления диагноза АИТ 1 .
С помощью УЗИ можно быстро оценить объем ЩЖ, узловые образования, паренхиматозные эхогенные структуры и васкуляризацию. В целом большинство данных показывают, что стандартное УЗИ ЩЖ имеет низкое диагностическое значение. УЗИ с эффектом Допплера представляет собой неинвазивную оценку васкуляризации ЩЖ в реальном времени , является хорошей помощью в диагностике деструктивной формы АИТ 2 (отсутствие гиперваскуляризации вместе с высокими уровнями гормонов ЩЖ (табл. 1) .

Всегда ли АИТ - чрезвычайная ситуация?

АИТ может быть опасным состоянием, т. к. может обострять имеющуюся кардиальную патологию. АИТ ассоциирован с повышением уровня заболеваемости и смертности, особенно у пожилых пациентов с нарушенной функцией левого желудочка . Таким образом, в большинстве случаев, а именно у пожилых пациентов, требуются срочное восстановление и поддержание эутиреоза . Пациентам с АИТ должно проводиться срочное лечение в любое время из-за повышенных рисков заболеваемости и смертности, в частности, у пожилых и/или при наличии дисфункции левого желудочка. Тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена без промедления у пациентов с АИТ с ухудшением функции сердца и у тех пациентов, у которых тиреотоксикоз не поддается терапии. Это заключение может быть сделано мультидисциплинарной бригадой в составе эндокринолога, кардиолога, анестезиолога и хирурга с большим опытом.

Может ли терапия амиодароном быть продолжена в некоторых случаях АИТ?

Не существует ни единого мнения, ни достоверных данных касательно решения продолжать или прекращать терапию амиодароном у пациентов с АИТ. Это решение должно быть индивидуальным, с учетом стратификации рисков, принятым совместно кардиологами и эндокринологами .
В рандомизированных клинических исследованиях все 26 пациентов с АИТ 2, получавших лечение тиамазолом (метимазолом) и преднизолоном или преднизолоном и перхлоратом натрия, достигли эутиреоза на 8–14 нед., невзирая на амиодарон . Похожие результаты получили в небольшом проспективном исследовании 13 больных с АИТ 2 . В Японии изучали 50 пациентов с АИТ 2, которые продолжали получать амиодарон, рецидивирующий АИТ 2 отмечался только у трех пациентов спустя несколько лет после первого эпизода АИТ . С другой стороны, в большом ретроспективном когортном исследовании у 83 пациентов с АИТ 2 преднизолон восстанавливал эутиреоз у большинства независимо от продолжения или отмены
амиодарона, но продолжающаяся терапия амиодароном повышала процент рецидива тиреотоксикоза, вызывая задержку устойчивого восстановления эутиреоза и более длительное воздействие гормонов ЩЖ на сердце . Если состояние сердца нетяжелое и стабильное, амиодарон можно осторожно отменять, если необходимо, то возможно возобновить после восстановления эутиреоза. Проблема более трудная при АИТ 1 и смешанных/недифференцированных случаях АИТ. Многие эндокринологи предпочитают отменять амиодарон, если это возможно с кардиологической точки зрения . Таким образом, решение, стоит ли продолжать применять амиодарон или отменять, должно приниматься с учетом потенциальной пользы амиодарона при жизнеугрожающих аритмиях, угрозе длительного воздействия избытка гормонов и типа АИТ.

Какова тактика лечения при АИТ 1?

Ввиду преобладающего патогенетического механизма АИТ 1 лучше поддается лечению антитиреоидными препаратами (карбимазол (пролекарство для метимазола), метимазол или пропилтиоурацил), когда медикаментозная терапия целесообразна . В некоторых случаях экстренная или спасительная тиреоидэктомия может быть первоначальным терапевтическим выбором. Йод-насыщенная ЩЖ у пациентов с АИТ малочувствительна к тионамидам, так, с более высокими ежедневными дозами лекарств (40–60 мг метимазола или эквивалентной дозой пропилтиоурацила) требуется более длительный период, чем обычно, для восстановления эутиреоза. Это, очевидно, не идеальная ситуация у пациентов с исходной кардиальной патологией, у которых гипертиреоз должен быть быстро скомпенсирован. Для того чтобы увеличить чувствительность ЩЖ к тионамидам, используется перхлорат калия, который снижает захват йода ЩЖ. Были использованы дозы, не превышающие 1 г/сут, для того, чтобы минимизировать неблагоприятное действие лекарства (особенно на почки и костный мозг). Кроме того, рекомендуется не использовать препарат более чем
4–6 нед. . Перхлорат натрия - альтернативный вариант, т. к. перхлорат калия больше недоступен. Перхлорат натрия доступен в качестве раствора - 21 капля соответствует 300 мг перхлората. Лечение тионамидами может быть продолжено до восстановления эутиреоза, если это допустимо при основном заболевании сердца и сердечно-сосудистой компенсации. После восстановления эутиреоза обычно рекомендуется окончательная терапия гиперфункционирующей ЩЖ . Это позволяет безопасно возобновить и продолжить прием амиодарона, если это необходимо с кардиологической точки зрения. Если прием амиодарона может быть прекращен, радиойодтерапия может быть проведена, когда контаминация йодом окончена, вплоть до 6–12 мес. после прекращения приема амиодарона, нормализации выделения йода с мочой и адекватного уровня поглощения радиоактивного йода. Окончательное лечение АИТ 1 с исходной гиперфункцией ЩЖ не отличается от лечения спонтанного гипертиреоза. При отсутствии доказательств, свидетельствующих о деструктивном тиреотоксикозе, не рекомендуется использование ГК при АИТ 1.

Какова тактика при АИТ 2?

В одном рандомизированном исследовании у 36 пациентов, которые получали амиодарон и метимазол (30 мг/сут), сравнивались прием преднизолона (30 мг/сут) и перхлората натрия (500 мг/сут) или комбинации этих препаратов. При лечении преднизолоном эутиреоз был достигнут у всех пациентов, в то время как 30% пациентов, лечившихся только перхлоратом натрия, нуждались в дополнительном лечении преднизолоном для достижения эутиреоза. Таким образом, преднизолон рассматривается как наиболее эффективный способ лечения этих пациентов . Начальная доза пероральных ГК при АИТ - 2–30 мг/сут преднизолона
(или эквивалентная доза других ГК), снижаемая при достижении клинического и/или биохимического эутиреоза. В некоторых случаях АИТ 2 может требовать длительного периода лечения. Если АИТ 2 представляет собой критическое состояние, спасающая тиреоидэктомия может быть рассмотрена так же, как и при АИТ 1 или смешанных/недифференцированных формах.

Какова тактика при смешанных/недифференцированных формах АИТ?

Различие между АИТ 1, АИТ 2 и смешанными/недифференцированными формами может быть важным для определения дальнейшей тактики лечения .
Смешанные/недифференцированные АИТ (даже если не полностью охарактеризованы) встречаются в клинической практике и обусловлены обоими патогенетическими механизмами АИТ 1 (йод-индуцированный гипертиреоз) и АИТ 2 (деструктивный тиреоидит) . Весьма маловероятно, что пациенты с АИТ и морфологически нормальной ЩЖ, отсутствующей васкуляризацией, отрицательными антителами к анти-ТТГ имеют смешанные/недифференцированные формы АИТ. У этих пациентов на основании физикального осмотра, измерения чувствительности антител к анти-ТТГ рецепторам допускают диагноз АИТ 2 и лечение ГК . Различие между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами АИТ проводить более трудно, обычно это представляет собой диагноз исключения (при наличии узлового зоба). Терапевтический подход в данной ситуации неясен. Если точный диагноз не может быть выставлен, могут быть предложены 2 возможных подхода. В первую очередь начинают с лечения тионамидами (± перхлорат натрия), как и при АИТ 1, при отсутствии биохимического улучшения за относительно короткий период времени (оправданно 4–6 нед.) добавляют ГК с предположением, что в существующей патологии имеет место деструктивный компонент. Альтернативный метод представлен комбинированным лечением (тионамиды и ГК) с самого начала . Проведение тиреоидэктомии обоснованно в случае слабого ответа на комбинированную терапию (рис. 2).

Может ли прием амиодарона быть возобновлен (если необходимо) у пациентов с предшествующим АИТ?

В ретроспективном исследовании, в котором изучалась проблема повторного введения амиодарона при АИТ в анамнезе, из 172 пациентов с АИТ 46 нуждались в повторном курсе амиодарона спустя 2 года в среднем после отмены лекарства. АИТ рецидивировал у 14 из 46 пациентов (30%), у 12 из 46 (26%) развился АИГ, у оставшихся 20 пациентов эутиреоз сохранялся в среднем в течение 6 лет после лечения . У большинства пациентов с рецидивом АИТ (11 из 14) был классифицирован АИТ 1 . Другие неопубликованные исследования, упомянутые в статье Ryana et al. , сообщают о рецидиве АИТ или вновь развившемся гипертиреозе после восстановления терапии амиодароном в 9% случаев. Вопрос, применять ли превентивную терапию антитиреоидными препаратами перед возобновлением приема амиодарона, остается без ответа ввиду отсутствия доказательств.

Заключение

В то время как АИГ легко лечится, АИТ представляет собой диагностическую и терапевтическую сложность. Большинство пациентов с АИТ 2 (деструктивным тиреоидитом) успешно лечатся ГК, им может не понадобиться отмена амиодарона. Лечение АИТ 1 (смешанных/недифференцированных форм) - намного более сложная задача из-за устойчивости йодонасыщенной железы к антитиреоидным препаратам. С учетом сложности диагностической дифференциации между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами часто используется комбинированное лечение.

Литература

1. Bogazzi F., Bartalena L., Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 2529–2535.
2. Martino E., Bartalena L., Bogazzi F., Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid // Endocr. Rev. 2001. Vol. 22. P. 240–254.
3. Tanda M.L., Piantanida E., Lai A. et al. Diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis: similarities and differences between North American and European thyroidologists // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008. Vol. 69. P. 812–818.
4. Raghavan R.P., Taylor P.N., Bhake R. et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: an overview of UK management // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2012. Vol. 77. P. 936–937.
5. Ahmed S., Van Gelder I.C., Wiesfeld A.C.P. et al. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2011. Vol. 75. P. 388–394.
6. Trip M.D., Wiersinga W., Plomp T.A. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism // Am. J. Med. 1991. Vol. 91. P. 507–511.
7. Lambert M.J., Burger A.G., Galeazzi R.L., Engler D. Are selective increases in serum thyroxine (T4) due to iodinated inhibitors of T4 monodeiodination indicative of hyperthyroidism? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982. Vol. 55. P. 1058–1065.
8. Nademanee K., Singh B.N., Callahan B. et al. Amiodarone, thyroid indexes, and altered thyroid function: long-term serial effects in patients with cardiac arrhythmias // Am. J. Cardiol. 1986. Vol. 58. P. 981–986.
9. Franklyn J.A., Davis J.R., Gammage M.D. et al. Amiodarone and thyroid hormone action // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1985. Vol. 22. P. 257–264.
10. Yamazaki K., Mitsuhashi T., Yamada E. et al. Amiodarone reversibly decreases sodium-iodide symporter mRNA expression at therapeutic concentrations and induces antioxidant responses at supraphysiological concentrations in cultured human thyroid follicles // Thyroid. 2007. Vol. 17. P. 1189–1200.
11. Melmed S., Nademanee K., Reed A.W. et al. Hyperthyroxinemia with bradycardia and normal thyrotropin secretion after chronic amiodarone administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981. Vol. 53. P. 997–1001.
12. Hershman J.M., Nademanee K., Sugawara M. et al. Thyroxine and triiodothyronine kinetics in cardiac patients taking amiodarone // Acta Endocrinol. (Copenh). 1986. Vol. 111. P. 193–199.
13. Amico J.A., Richardson V., Alpert B., Klein I. Clinical and chemical assessment of thyroid function during therapy with amiodarone // Arch. Intern. Med. 1984. Vol. 144. P. 487–490.
14. Unger J., Lambert M., Jonckheer M.H., Denayer P. Amiodarone and the thyroid: pharmacological, toxic and therapeutic effects // J. Intern. Med. 1993. Vol. 233. P. 435–443.
15. Wiersinga W.M., Trip M.D. Amiodarone and thyroid hormone metabolism // Postgrad. Med. J. 1986. Vol. 62. P. 909–914.
16. Batcher E.L., Tang X.C., Singh B.N. et al. SAFE-T Investigators: Thyroid function abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 880–885.
17. Zhong B., Wang Y., Zhang G., Wang Z. Environmental iodine content, female sex and age are associated with new-onset amiodaroneinduced hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis of adverse reactions of amiodarone on the thyroid // Cardiology. 2016. Vol. 134. P. 366–371.
18. Harjai K., Licata A. Effects of Amiodarone on thyroid function // Ann. Intern. Med. 1997. Vol. 126. P. 63–73.
19. Theodoraki A, Vanderpump M.P.J. Thyrotoxicosis associated with the use of amiodarone: the utility of ultrasound in patient management // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2016. Vol. 84. P. 172–176.
20. Bogazzi F., Bartalena L., Dell’Unto E. et al. Proportion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed over a 27-year period in Italy // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2007. Vol. 67. P. 533–537.
21. Balzano S., Sau F., Bartalena L. et al. Diagnosis of amiodarone-iodine-induced thyrotoxicosis (AIIT) associated with severe nonthyroidal illness // J. Endocrinol. Invest. 1987. Vol. 10. P. 589–591.
22. Tomisti L., Urbani C., Rossi G. et al. The presence of anti-thyroglobulin (TgAb) and/or anti-thyroperoxidase antibodies (TPOAb) does not exclude the diagnosis of type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis // J. Endocrinol. Invest. 2016. Vol. 39. P. 585–591.
23. Loy M., Perra E., Melis A. et al. Color-flow Doppler sonography in the differential diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis // Acta Radiol. 2007. Vol. 48. P. 628–634.
24. Yiu K.H., Jim M.H., Siu C.W. et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis is a predictor of adverse cardiovascular outcome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 109–114.
25. O’Sullivan A.J., Lewis M., Diamond T. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: left ventricular dysfunction is associated with increased mortality // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 154. P. 533–536.
26. Wang T.J., Evans J.C., Benjamin E.J. et al. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 977–982.
27. Tomisti L., Del Re M., Bartalena L. et al. Effects of amiodarone, thyroid hormones and CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on warfarin metabolism: a review of the literature // Endocr. Pract. 2013. Vol. 19. P. 1043–1049.
28. Bogazzi F., Tomisti L., Bartalena L. et al. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update // J. Endocrinol. Invest. 2012. Vol. 35. P. 340–348.
29. Eskes S.A., Endert E., Fliers E. et al. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2: a randomized clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 87. P. 499–506.
30. Uzan L., Guignat L., Meune C. et al. Continuation of amiodarone therapy despite type II amiodarone-induced thyrotoxicosis // Drug Saf. 2006. Vol. 29. P. 231–236.
31. Sato K., Shiga T., Matsuda N. et al. Mild and short recurrence of type II amiodarone-induced thyrotoxicosis in three patients receiving amiodarone continuously for more than 10 years // Endocrine J. 2006. Vol. 53. P. 531–538.
32. Bogazzi F., Bartalena L., Tomisti L. et al. Continuation of amiodarone delays restoration of euthyroidism in patients with type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis treated with prednisone: a pilot study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 3374–3380.
33. Eskes S.A., Wiersinga W.M. Amiodarone and thyroid // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 23. P. 735–751.
34. Jabrocka-Hybel A., Bednarczuk T., Bartalena L. et al. Amiodarone and the thyroid // Endokrynol. Pol. 2015. Vol. 66. P. 176–186.
35. Han T.S., Williams G.R., Vanderpump M.P.J. Benzofuran derivatives and the thyroid // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2009. Vol. 70. P.2–13.
36. Bogazzi F., Bartalena L., Tomisti L. et al. Glucocorticoid response in amiodarone-induced thyrotoxicosis resulting from destructive thyroiditis is predicted by thyroid volume and serum free thyroid hormone concentrations // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 556–562.
37. Vanderpump M.P.J. Use of glucocorticoids in amiodarone-induced thyrotoxicosis // Nat. Rev. Endocrinol. 2009. Vol. 5. P. 650–651.
38. Maqdasy S., Batisse-Lignier M., Auclair C. et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis recurrence after amiodarone reintroduction // Am. J. Cardiol. 2016. Vol. 117. P. 1112–1116.
39. Ryan L.E., Braverman L.E., Cooper D.S. et al. Can amiodarone be restarted after amiodarone-induced thyrotoxicosis? // Thyroid. 2004. Vol. 14. P. 149–153.

Редакционные материалы

ГБОУВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова ", Москва

Ключевые слова: щитовидная железа, тиреотоксикоз, гипертиреоз, болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб.

Discussion about European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation

The article discusses European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism.

Key words: thyroid, hyperthyroidism, thyrotoxicosis, Graves" disease, toxic multinodular goiter.

В середине 2015 г. вышли первые и оригинальные в своем роде клинические рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации (ЕТА) по диагностике и лечению субклинического тиреотоксикоза (СТир) . Они безусловно интересны, поскольку объединяют современные представления об этой проблеме, но не лишены определенных методических сложностей. Основная из них заключается в том, что в клинической практике мы сталкиваемся не с проблемой лечения СТир вообще как синдрома, а имеем дело с совершенно разными по этиологии и патогенезу заболеваниями, которые с ним протекают. Таких заболеваний и их подвариантов - более десяти. Другими словами, проблема СТир - это не проблема субклинического гипотиреоза с противоположным знаком. В последнем случае мы действительно решаем только один-единственный вопрос: назначать при СТир заместительную терапию L-T4 или нет. При тиреотоксикозе, как всегда, проблемой первого уровня является дифференциальная диагностика его причин, а дальнейшие действия, на мой взгляд, как правило, в большей мере определяются именно причиной СТир и характером изменений самой щитовидной железы (ЩЖ), нежели степенью снижения уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Авторы представленных рекомендаций пошли по пути создания модели с двумя переменными: степень

снижения уровня ТТГ (СТир 2-й степени) и возраст (молодой и немолодой), при этом причину СТир в своих рассуждениях они пытаются опустить, что неизбежно, поскольку в этом случае рекомендации были бы слишком громоздкими. Вспомогательными вводными, правда, являются ограничения о том, что обсуждается только эндогенный СТир и только стойкий СТир (дольше 3 мес, что сразу отсекает целый ряд заболеваний, а именно почти все, протекающие с деструктивным тиреотоксикозом (подострый, безболевой, послеродовый и цитокин-индуцирован-ный тиреоидиты), за исключением амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 2 типа). Таким образом, авторы выделают четыре варианта (2 х 2) субклинического стойкого эндогенного СТир, в отношении которого дают рекомендации, на мой взгляд несколько абстрактные, поскольку они оторваны от изменений в самой ЩЖ. Хотя следует признать, что все без исключения клинические рекомендации, даже очень высокого уровня, по любому заболеванию, в той или иной мере абстрактны. В общем и целом можно выделить как минимум четыре проблемы, которые одновременно являются проблемами клиническими, методическими, а также проблемами составления и клинического использования таких рекомендаций.

1. Нозологическая гетерогенность

Это основная проблема, и о ней уже сказано выше; именно она и определит в большей степени

тактику лечения и/или наблюдения. Поэтому представленные рекомендации можно назвать рекомендациями второго уровня, т.е. по ним невозможно первичное изучение проблемы, для их понимания нужно хорошо знать принципы диагностики и лечения отдельных заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом.

2. Разная выраженность СТир

Представленные рекомендации впервые выделяют две степени тиреотоксикоза, что, видимо, еще долго будет осмысляться. В плане анализа имеющихся на сегодняшний день клинических исследований - под СТир авторы зачастую подразумевают разный по выраженности избыток тиреоидных гормонов, в качестве критерия включения выбирают разные уровни ТТГ. Наряду с этим проблема различения "эндогенного - экзогенного" СТир хоть и представляется достаточно простой в клинической практике, но в научных работах исследователи часто их смешивают. Кроме того, если говорить о пациентах старшей возрастной группы, то СТир в них действительно чаще представлен эндогенным вариантом вследствие функциональной автономии (ФА) ЩЖ, тогда как супрессивная терапия пожилым пациентам даже при раке ЩЖ в реальности назначается редко. Обратная ситуация у молодых пациентов: у них достаточно редко встречается стойкий эндогенный СТир и все выводы о патологическом значении последнего делаются на основании обследования пациентов, находящихся на супрессивной терапии Ь-Т4.

3. Данные о патологическом значении - преимущественно для эндогенного варианта у лиц пожилого возраста

Несмотря на достаточно свежий и оригинальный взгляд на проблему СТир, который предлагают эти рекомендации, нужно четко понимать (и авторы отдают себе в этом отчет), что наибольшая доказательность в отношении того, имеет ли СТир патологическое значение и, таким образом, требует ли он коррекции, есть преимущественно в отношении женщин постменопаузального возраста с эндогенным СТир со стойким снижением уровня ТТГ менее 0,1 мЕд/л (категория СТир 2-й степени у пожилых в данных рекомендациях). По сути, эта ситуация, как правило, обусловлена ФА ЩЖ вследствие многоузлового токсического зоба. Остальные варианты СТир, безусловно, требуют не меньшего внимания с позиции клинической практики, но доказательность положений данных рекомендаций в их отношении будет неизбежно ниже, а сами формулировки - закономерно более обтекаемы.

4. Лечение "анализов", а не конкретного заболевания у конкретного пациента

Собственно, это универсальная болевая точка современной эндокринологии, которая является практическим выражением сложностей научного обоснования клинических вмешательств в ситуации минимальных изменений тех или иных лабораторных параметров при отсутствии клинических проявлений и четких данных об отдаленном прогнозе этих "сдвигов". Определение уровня ТТГ является самым частым гормональным исследованием в мире, и его сниженный или подавленный уровень требует интерпретации достаточно часто. Основным достоинством представленных в этой статье рекомендаций по СТир, на мой взгляд, является систематизация современных представлений об этой проблеме, т.е. этот документ имеет большую научную ценность. С практической точки зрения документ достаточно сложен и вряд ли может рассматриваться как рекомендации для врачей, особенно первичного звена, поскольку его положения, несмотря на научную ценность, имеют много допущений. В этом плане в случае тиреотоксикоза (не говоря уже о субклиническом) мне представляется более практичным нозологический подход, т.е. разработка отдельных рекомендаций по отдельным заболеваниям ЩЖ.

В этой статье приведен адаптированный перевод самих рекомендаций с некоторыми комментариями, возможно несколько субъективными. Для более глубокого анализа проблемы рекомендую ознакомиться с оригинальным текстом рекомендаций, который находится в свободном доступе на сайте European Thyroid Journal. После каждой рекомендации в соответствии с современными требованиями указывается их качество, выраженное плюсами (низкое - +, умеренное - ++, высокое - +++), и сила (1 - строгая; 2 - слабая). Подзаголовки в тексте ниже соответствуют оригиналу рекомендаций.

Лабораторная и этиологическая диагностика СТир

Первый уровень: подтверждение стойкого характера СТир

Определение уровня ТТГ является тестом первичной диагностики СТир. При выявлении сниженного уровня ТТГ определяются уровни тиреоидных гормонов (св.Т4 и общего (или свободного) Т3) (1/+++).

Определение уровня ТТГ используется для оценки тяжести СТир и его градации: степень 1 (ТТГ 0,1-0,39 мЕд/л) и степень 2 (ТТГ < 0,1 мЕд/л) (1/+++).

Необходимо исключить состояния, сопровождающиеся транзиторным снижением ТТГ, не связанные с СТир, такие как прием лекарств, гипоталамо-гипофизарная патология, психические болезни и синдром эутиреоидной патологии (1/+00).

При сниженном или погранично низком уровне ТТГ его определение необходимо повторить через 2-3 мес, поскольку СГипер определяется как стойкое снижение ТТГ (1/+00).

Комментарий. Повторение ТТГ в динамике в существенной части случаев позволяет исключить большинство заболеваний, протекающих с деструктивным тиреотоксикозом, поскольку его продолжительность при этом измеряется, как правило, несколькими месяцами.

Второй уровень: определение этиологии СТир

При узловом зобе и СТир 2-й степени для определения дальнейшей лечебной тактики показано проведение сцинтиграфии и по возможности 24-часового захвата радиоактивного йода (1/+00).

УЗИ с допплерографией может быть весьма информативным при СТир и узловом зобе (2/+00).

Определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) может подтвердить диагноз иммуноген-ного тиреотоксикоза (2/+00), при этом последний может быть диагностирован и у пациентов с узловым зобом, поскольку АТ-рТТГ в йододефицитных регионах определяются у 17% пациентов со сцинтигра-фически подтвержденным многоузловым токсическим зобом.

Компьютерная томография без контраста или МРТ могут быть использованы для диагностики компрессионного синдрома у пациентов с крупным многоузловым зобом и соответствующими симптомами и признаками (1/+++).

Третий уровень: оценка риска, ассоциированного с СТир

ЭКГ, холтеровское мониторирование и доппле-ровская эхокардиография рекомендуются с целью оценки сердечного риска и состояния сердца и сосудов у отдельных пациентов с СТир 2-й степени,

в частности у пациентов с аритмиями сердца, ише-мической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью (1/+00).

Костная денситометрия и в ряде случаев определение маркеров костного обмена могут быть использованы у отдельных пациентов с СТир 2-й степени (1/+00).

Лечение рекомендуется у пациентов старше 65 лет при 2-й стадии СТир с целью снижения риска его неблагоприятных последствий (прогрессирова-ние до манифестного тиреотоксикоза, повышение общей смертности, смертности от ИБС, фибрилляции предсердий, непозвоночных переломов) (1/++0).

Лечение СТир 1-й стадии у лиц старше 65 лет рекомендуется для предотвращения фибрилляции предсердий. Учитывая потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений, лечение СГипер 1-й стадии в возрасте старше 65 лет рекомендуется у лиц с сопутствующими заболеваниями сердца, диабетом, почечной недостаточностью, инсультом и транзи-торными ишемическими атаками в анамнезе, а также факторами риска инсульта, сердечной недостаточности, патологии коронарных и периферических артерий (2/+00).

Мы рекомендуем лечение пациентов моложе 65 лет со 2-й степенью СТир при стойком снижении ТТГ и/или симптомах тиреотоксикоза, особенно если при этом выявляются циркулирующие АТ-рТТГ и/или повышение захвата по данным сцинтиграфии (2/+00).

Пациентам с симптомами тиреотоксикоза могут быть назначены селективные Р-блокаторы или использованы методы лечения, направленные на ЩЖ. Доза Р-блокаторов определяется частотой сердечных сокращений (ЧСС) (2/++0).

Комментарий. При доказанной вялотекущей болезни Грейвса (БГ) с СТир назначение Р-блокаторов, наверное, будет даже проще с клинической точки зрения. Во-первых, отличий по вероятности ремиссии тиреотоксикоза в случае назначения тиреостатиков или Р-блокаторов, как известно, не наблюдается. При этом назначение тиреостатиков обычно фиксируется по времени сроком примерно на 1 год и требует в идеале ежемесячного контроля функции ЩЖ. В то же время ремиссия столь вяло текущей БГ может наступить и раньше, что будет очевидно в ситуации, когда тиреостатики назначены не будут. Кроме того, у Р-блокаторов определенно меньше побочных эффектов и их назначение допускает не столь частую оценку функции ЩЖ.

Лечение СТир у молодых пациентов без симптомов со сниженным, но определяемым ТТГ (1-я степень СТир) не рекомендуется (отсутствует доказательная база о преимуществах лечения). Таких пациентов рекомендуется наблюдать в динамике вследствие низкого риска прогрессии СТир до явного тиреотоксикоза, возможности спонтанной ремиссии и слабой доказательной базы о риске осложнений в этой группе лиц (1/+00).

Наблюдение рекомендуется пациентам с 1-й степенью СТир при отсутствии ультразвуковых и сцин-тиграфических признаков патологии ЩЖ, нормальной ЧСС по данным ЭКГ, нормальной плотностью костной ткани и при отсутствии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза (1/+00).

Если пациент не получает лечение по поводу стойкого СТир, ему необходимо каждые 6-12 мес проводить определение уровня ТТГ, св.Т4, общего или свободного Т3, а также в случае появления симптоматики (1/+00).

Тиреостатические препараты являются средством первого выбора в лечении молодых пациентов с болезнью Грейвса, протекающей с СТир 2-й степени, и у пациентов старше 65 лет с БГ, протекающей

с СТир 1-й степени, поскольку вероятность ремиссии БГ после 12-18 мес терапии тиреостатиками может достигать 40-50% (1/+00). Терапия радиоактивным йодом показана в ситуации плохой переносимости тиреостатиков, а также при рецидиве тиреотоксикоза и у пациентов с сопутствующей сердечной патологией (1/+00).

Терапия тиреостатиками или радиоактивным йодом рекомендуется пациентам с болезнью Грейвса и СТир в возрасте старше 65 лет и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний в связи с высоким риском их декомпенсации (1/+00).

Терапия радиоактивным йодом предпочтительна у пациентов старше 65 лет с СТир 1-й и 2-й степеней вследствие многоузлового токсического зоба или тиреотоксической аденомы, поскольку в этом случае тиреотоксикоз, как правило, имеет стойкий характер. Кроме того, СТир 2-й степени может прогрессировать до явного после увеличения потребления или поступления избытка йода. В ситуации, когда назначение радиоактивного йода невозможно (например, престарелым пациентам хосписов, и/или при большим зобе и сопутствующей тяжелой патологии, и/или при симптомах компрессии), вариантом лечения может быть пожизненный прием тиреостатиков (2/+00).

Хирургическое лечение рекомендуется пациентам с СТир в сочетании с очень большим зобом, симптомами компрессии, сопутствующим гиперпарати-реозом или при подозрении на рак ЩЖ (1/+++). При наличии тех или иных факторов, препятствующих назначению радиоактивного йода при СТир 2-й степени, операцией выбора является тотальная тиреоидэктомия (1/++0).

Низкие дозы тиамазола (5-10 мг в день) при необходимости могут использоваться для быстрого восстановления эутиреоза у пациентов с СТир (1/+00). Пациентов необходимо информировать о потенциальных побочных эффектах тиамазола (1/+00). Перед назначением препарата необходимо проведение общего анализа крови и оценка уровня печеночных трансаминаз (1/+00).

Целью лечения радиоактивным йодом является достижение эутиреоидного состояния (на фоне заместительной терапии Ь-Т4 или без нее) (1/+00).

Назначение тиамазола перед терапией радиоактивным йодом или хирургическим лечением рекомендуется пациентам старше 65 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями (фибрилляция предсердий, ИБС, сердечная недостаточность), а также пациентам с повышенным риском их декомпенсации вследствие утяжеления тиреотоксикоза (2/+00). В случае назначения в этой ситуации тиамазола рекомендуется увеличение обычной дозы радиоактивного йода на 10-15% (1/+++).

Перед назначением терапии радиоактивным йодом необходима оценка риска прогрессирования орбитопатии (курильщики, значительное повышение уровня Т3 и АТ-рТТГ) (1/+00). Профилактика глюкокортикоидами рекомендуется пациентам с клинически явной орбитопатией и курильщикам (1/+00).

В соответствии с рекомендациями Американского колледжа врачей и Американской кардиологической ассоциации мы рекомендуем считать методом выбора лечения фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности при нарушениях функции ЩЖ восстановление эутиреоза, поскольку на фоне тиреотоксикоза большинство кардиотропных препаратов малоэффективно. Лечение СТир при помощи тиреостатических препаратов является методом первого выбора у пожилых пациентов с СТир 2-й степени, осложненным фибрилляцией предсердий и/или сердечной недостаточностью, что зачастую со-

провождается спонтанным восстановлением синусового ритма (1/+00).

У пациентов с фибрилляцией предсердий вследствие СТир необходима профилактика тромбоэмбо-лий. В соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации МНО у пациентов с СТир и фибрилляцией предсердий необходимо поддерживать в интервале 2,0-3,0 (1/+00).

После терапии радиоактивным йодом необходима достаточно частая оценка функции ЩЖ на протяжении первого года и далее ежегодно с целью диагностики развития гипотиреоза или сохранения тиреотоксикоза (1/+00).

При развитии гипотиреоза после терапии радиоактивным йодом или тиреоидэктомии показана заместительная терапия L-тироксином (1/+++).

Хирургическое лечение болезни Грейвса подразумевает тиреоидэктомию, которая предотвращает сохранение или рецидив тиреотоксикоза, наблюдающиеся после частичных резекций ЩЖ. При соли-тарных автономных узловых образованиях может быть предпринята гемитиреоидэктомия с резекцией перешейка. При многоузловом токсическом зобе показана тиреоидэктомия (1/++0).

Список литературы

Biondi B, Bartalena L, Cooper DS, et al. The 2015 European Thyroid Association Guidelines on Diagnosis and Treatment of Endogenous Subclinical Hyperthyroidism. European Thyroid Journal. 2015;4(3):149-163. doi: 10.1159/000438750.

Фадеев Валентин Викторович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова".

Для корреспонденции: Фадеев Валентин Викторович - [email protected]

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ

ФГБУ «ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР» МИНЗДРАВА РОССИИ

ТИРЕОТОКСИКОЗА С ДИФФУЗНЫМ ЗОБОМ (диффузный токсический зоб, болезнь ГрейвсаБазедова), УЗЛОВЫМ/МНОГОУЗЛОВЫМ ЗОБОМ

Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Фадеев В.В., Петунина Н.А.

Рецензенты: Мельниченко Г.А. Гринева Е.Н.

Москва 2014

Утверждены на II Всероссийском конгрессе с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии» (25-28 мая 2014г.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

	Аутоиммунный тиреоидит
	Компьютерная томография
	Диффузный токсический зоб
	Мультиспиральная компьютерная томография
	Радиойодтерапия
	Рецептор тиреотропного гормона
	Радиофармпрепарат
	Свободный трийодтиронин
	Свободный тироксин
	Тиреоглобулин
	Тиреопероксидаза
	Тиреотропный гормон гипофиза
	Ультразвуковое исследование
	Щитовидная железа
	Эндокринная офтальмопатия
	Шкала клинической активности эндокринной офтальмопатии } Понравилась статья? Проселочная дорога по соннику Архив блога К чему снится погоня Татьяна Полякова. Все книги. Фильмы по романам татьяны поляковой Рассказы поляковой читать онлайн Лариса парфентьева 100 способов изменить жизнь pdf Эманация – что это простыми словами Что делать, если потянул шею: причины, методы лечения, обзор медикаментов Симптомы и лечение растяжения мышц шеи? Социальное партнерство библиотек Взаимодействие библиотеки с учреждениями культуры Лууле Виилма: личная жизнь, биография, фото, книги Спасибо! Ваше сообщение отправлено.