18.02.2017
Хронический лимфолейкоз является распространенным онкологическим заболеванием в западных странах.
Данное онкологическое заболевание характеризуется большим содержанием зрелых аномальных В-лейкоцитов в печени, крови. Поражению подвергаются и селезенка, костный мозг. Характерным признаком недуга можно назвать стремительное воспаление лимфатических узлов.
На начальной стадии лимфолейкоз проявляется в виде увеличения внутренних органов (печени, селезенки), анемии, кровоизлияний, повышенной кровоточивости.
Также, происходит резкое снижение иммунитета, возникновения частых инфекционных заболеваний. Окончательный диагноз можно установить только после проведения целого комплекса лабораторных исследований. После этого же и назначается терапия.
Лимфолейкоз хронический относится к группе онкологических заболеваний неходжкинских лимфом. Именно хронический лимфолейкоз составляет 1/3 всех видов и форм лейкозов. Стоит отметить, что заболевание чаще диагностируется у мужчин, нежели у женщин. А возрастным пиком хронического лимфолейкоза считается 50-65 лет.
В более молодом возрасте симптоматика хронической формы проявляется очень редко. Так, лимфолейкоз хронический в 40 лет диагностируется и проявляется только у 10% всех больных лейкозом. Последние несколько лет специалисты говорят о некотором «омоложении» недуга. Поэтому риск развития заболевания есть всегда.
Что же касается течения хронического лимфолейкоза, оно может быть разным. Встречается как длительная ремиссия без прогрессирования, так и стремительное развитие с летальным концом в течение первых двух лет после выявления болезни. На сегодняшний день основные причины ХЛЛ еще не известны.
Это единственный вид лейкоза, который не имеет прямой связи между возникновением заболевания, и неблагоприятными условиями внешнего окружения (канцерогены, облучение). Медики выявили один основной фактор стремительного развития хронического лимфолейкоза. Это фактор наследственности и генетической предрасположенности. Также, подтверждено, что при этом в организме происходят мутации хромосом.
Лимфолейкоз хронический может носить и аутоиммунный характер. В организме больного начинают стремительно образовываться антитела к клеткам кроветворения. Также, данные антитела оказывают патогенное воздействие на созревающие клетки костного мозга, зрелые клетки крови и костного мозга. Так, происходит полное разрушение эритроцитов. Аутоиммунный тип ХЛЛ доказывается при помощи проведения пробы Кумбса.
Учитывая все морфологические признаки, симптоматику, стремительность развития, реакцию на лечение лимфолейкоз хронический классифицируют на несколько видов. Так, одним видов является ХЛЛ доброкачественного течения.
В этом случае самочувствие пациента остается хорошим. Уровень лейкоцитов в крови увеличивается слабым темпом. Со времени установления и подтверждения данного диагноза до заметного увеличения лимфоузлов, как правило, проходит много времени (десятилетия).
Больной в данном случае полностью сохраняет свою активную трудовую деятельность, ритм и образ жизни не нарушается.
Также, можно отметить и такие типы хронического лимфолейкоза:
Достаточно часто на практике встречается лимфолейкоз хронический, который сопровождается увеличением селезенки. Лимфоузлы при этом не воспаляются. Специалисты отмечают всего три степени симптоматического течения данного заболевания: начальная, стадия развернутых признаков, термальная.
Данное онкологическое заболевание очень коварно. На начальной стадии оно протекает без каких-либо симптомов. До появления первой симптоматики может пройти очень много времени. А поражение организма будет происходить планомерно. В этом случае, выявить ХЛЛ можно только по анализу крови.
При наличии начальной стадии развитии заболевания у пациента определяется лимфоцитоз. А уровень лимфоцитов в крови максимально приближен к граничному уровню допустимой нормы. Лимфатические узлы не увеличиваются. Увеличение может происходить только при наличии инфекционного или вирусного заболевания. После полного выздоровления они вновь приобретают обычный размер.
Постоянное же увеличение лимфатических узлов, без видимых на то причин, может говорить о стремительном развитии данного онкологического заболевания. Такой симптом часто сочетается с гепатомегалией. Может прослеживаться и стремительное воспаление такого органа, как селезенка.
Лимфолейкоз хронический начинается с увеличения лимфоузлов на шее и в подмышечных впадинах. Затем происходит поражение узлов брюшины и средостения. В последнюю очередь воспаляются лимфатические узлы паховой зоны. Во время проведения исследования, пальпации определяются подвижные, плотные новообразования, которые не связаны с тканями и кожными покровами.
В случае хронического лимфолейкоза размер узлов может достигать до 5 сантиметров, и даже более. Большие периферические узлы лопаются, что приводит к образованию заметного косметического недостатка. Если при данном заболевании у больного происходит увеличение и воспаление селезенки, печени, нарушается работа и других внутренних органов. Так как наблюдается сильное сдавливание соседних органов.
Больные данным хроническим недугом часто жалуются на такие общие симптомы:
При проведении исследования крови у больных отмечается значительное увеличение лимфоцитоза (до 90%). Уровень тромбоцитов и эритроцитов, как правило, сохраняется в норме. У небольшого количества пациентов параллельно отмечается тромбоцитопения.
Запущенная форма данного хронического недуга отмечается значительным потоотделением ночью, повышением температуры тела, снижением массы тела. В этот период начинаются различные расстройства иммунитета. После этого пациента начинают очень часто болеть циститом, уретритом, простудными и вирусными заболеваниями.
В подкожной жировой клетчатке возникают гнойники, и даже самые безобидные раны подвергаются нагноению. Если говорить о летальном конце при лимфолейкозе, виной этому служат частые инфекционные и вирусные заболевания. Так, нередко определяется воспаление легких, что приводит к снижению легочной ткани, нарушению вентиляции. Также, можно наблюдать такое заболевание, как плеврит экссудативный. Осложнением этого заболевания является разрыв лимфатического протока в грудной клетке. Очень часто у больных лимфолейкозом появляется ветряная оспа, герпес, опоясывающий лишай.
К некоторым другим осложнениям можно отнести ухудшение качества слуха, шумы в ушах, инфильтрация оболочки мозга и нервных корешков. Иногда ХЛЛ переходит в синдром Рихтера (диффузная лимфома). В этом случае происходит быстрый рост лимфатических узлов, а очаги распространяются далеко за границы лимфатический системы. До этой стадии лимфолейкоза доживает не более 5-6% всех больных. Летальный исход, как правило, наступает от кровотечений внутренних, осложнений от инфекций, анемии. Может наступить почечная недостаточность.
В 50% случаев данное заболевание выявляется случайно, при плановом медицинском осмотре, или при жалобах по поводу других проблем со здоровьем. Постановка диагноза происходит после общего осмотра, осмотра больного, выяснения проявлений первых симптомов, результатов анализов исследования крови. Главным критерием, который указывает на лимфолейкоз хронический, считается увеличение уровня лейкоцитов в крови. При этом есть и определенные нарушения иммунофенотипа этих новых лимфоцитов.
Микроскопическая диагностика крови при данном заболевании показывает такие отклонения:
Стадия хронического лимфолейкоза определяется на фоне клинической картины болезни, результатов диагностики лимфатических узлов. Чтобы составить план и принцип лечения заболевания, оценить прогноз необходимо провести цитогенетическую диагностику. Если есть подозрения на лимфому требуется провести биопсию. В обязательном порядке, для определения основной причины возникновения данной хронической онкологической патологии, проводят пункцию мозга костей, микроскопическое исследование взятого материала.
Лечение разных стадий заболевания проводится разными методами. Так, для начальной стадии этого хронического недуга врачи выбирают тактику выжидания. Пациенту необходимо проходить обследования каждые три месяца. Если в этот период не наблюдается развития недуга, прогрессирования, лечение не назначается. Достаточно просто регулярных обследований.
Терапия назначается в тех случаях, когда количество лейкоцитов увеличивается минимум вдвое на протяжение всего полугода. Главным методом лечения такого заболевания является, конечно же, химиотерапия. Как показывает практика врачей, высокой эффективностью отмечается сочетание таких препаратов:
Если прогрессирование хронического лимфолейкоза не прекращается, доктор назначает большое количество гормональных препаратов. Далее важно своевременно произвести пересадку костного мозга. В пожилом возрасте химиотерапия и оперативное вмешательство могут быть опасными, тяжело переносимыми. В таких случаях специалисты принимают решение по проведению терапии моноклональными антителами (монотерапия). При этом используется такой препарат, как хлорамбуцил. Иногда его сочетают с ритуксимабом. Преднизолон могут назначать в случае аутоиммунной цитопении.
Такое лечение длится до наступления заметного улучшения состояния пациента. В среднем, курс этой терапии составляет 7-12 месяцев. Как только улучшение состояния стабилизируется, терапия прекращается. В течение всего времени после окончания лечения, больной регулярно проходит диагностику. Если в анализах или в самочувствии больного наблюдаются отклонения, это указывает на повторное активное развитие хронического лимфолейкоза. Терапию возобновляют вновь в обязательном порядке.
Чтобы облегчить состояние больного на короткий срок прибегают к помощи лучевой терапии. Воздействие происходит на область селезенки, лимфатических узлов, печени. В некоторых случаях высокой эффективностью отмечается проведение облучения всего тела, только в малых дозах.
В целом, лимфолейкоз хронический относят к числу неизлечимых онкологических заболеваний, которое имеет длительных срок протекания. При своевременном лечении и постоянном осмотре доктора, болезнь имеет относительно благоприятный прогноз. Только в 15% всех случае хронического лимфолейкоза происходит стремительное прогрессирование, нарастание лейкоцитоза, развитие всей симптоматики. В таком случае летальный исход может наступить спустя один год после постановки диагноза. Для всех остальных же случаев характерным является вялотекущее прогрессирование недуга. При этом пациент может прожить до 10 лет после выявления данной патологии.
Если определяется доброкачественное протекание хронического лимфолейкоза, больной живет десятилетиями. При своевременном проведении терапии, улучшение самочувствия пациента происходит в 70% случаев. Это очень большой процент для онкологического заболевания. Но, полноценные, стойкие ремиссии встречаются редко.
ЯНВАРЬ - МАРТ 2008
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Синдром Рихтера с первичным поражением кожи у больного хроническим лимфолейкозом
М. А. Волкова , М. Ю. Кичигина , Д. Ш. Османов , А. М. Ковригина ,
Н. А. Пробатова , А. И. Павловская , М. А. Френкель ,
Н.Н. Тупицын , Е.Н. Шолохова , А. И. Карселадзе , Е. А. Никитин ,
А.В. Пивник , В. А. Тумаков , Р. А. Махмудов
РЕФЕРАТ_________________________
Приводится описание больного, у которого в возрасте 48 лет диагностирован хронический лимфолейкоз. Периодически получал различные курсы химиотерапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги (флударабин), антрациклины (митоксантрон), моноклональные антитела (мабтера), кортикостероидные гормоны (дек-саметазон). На 4-м году заболевания у больного появились опухолевые образования на коже головы, туловища и конечностей, слизистой носа и ротоглотки. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях диагностировано развитие диффузной В-крупноклеточной лимфомы - синдром Рихтера.
Ключевые слова
хронический лимфолейкоз, кожа, синдром Рихтера
Richter syndrome with primary cutaneous presentation in a patient with chronic lymphocytic leukemia
M.A.Volkova , M.Yu. Kitchigina , E.A.Osmanov , A.M. Kovrigina , N.A. Probatova , A.A. Pavlovskaya , M.A. Frenkel , N.N. Tupitsyn , E.N. Sholokhova , A.I. Karseladse , E.A. Nikitin , A.V. Pivnik ,
V.A. Tumakov , R.A. Mahmudov
It is a case report of the patient with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who received treatment with alkylating agents, purine analogs, anthracyclines, rituximab, glucocorticoids, and after 4 years of the disease developed Richter syndrome with primary presentation in the skin.
chronic lymphocytic leukemia, skin, Richter syndrome
N.N.Blokhin Cancer Research Center, Moscow; Research Hematology Center, Moscow; N.I.Pirogov National Medico-Surgical Center, Moscow;
Regional Hospital, Ivanovo
Контакты: [email protected]
ВВЕДЕНИЕ
Специфическое поражение кожи при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) встречается редко. L.Cerroni et al,1 располагающие, судя по имеющимся публикациям, наибольшим количеством наблюдений, сообщают о 42 больных ХЛЛ, исследованных по поводу специфического поражения кожи в дерматологической клинике за 25 лет (с 1969 по 1994 г.). K. Agnew et al2 среди 750 больных ХЛЛ, наблюдавшихся ими за 30-летний период, отметили разнообразные кожные образования у 40 пациентов, однако, лишь у трех из них поражения кожи имели характер лимфоидных инфильтратов со специфической для ХЛЛ иммуногистохимической картиной.
Описываемые разными авторами специфические поражения кожи разнообразны по внешнему виду - это папулы, пятна, узелки или довольно большие опухолевые образования. Они могут быть локальными или носить генерализованный характер, располагаясь на голове и шее, туловище и конечностях. Некоторые авторы указывают, что наиболее характерными места-
ми локализации специфических поражений кожи являются области сосков, мошонка и ушные раковины.3 В старых учебниках дерматологии эти области указывались как наиболее характерные в тех случаях, когда кожные поражения развивались в самом начале ХЛЛ.4
Иногда специфические поражения кожи появляются на месте рубцов, оставшихся после перенесенного herpes simplex или, чаще, herpes zoster.1 Изъязвления для поражений кожи при ХЛЛ нехарактерны.
В отдельных наблюдениях специфические поражения кожи появляются в самом начале развития ХЛЛ и являются первым поводом для обращения больного к врачу. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования в этих случаях, как правило, выявляют мономорфные инфильтративные образования, состоящие из малых CD5- и CD19-позитивных лимфоцитов, экспрессирующих на поверхности иммуноглобулины с рестрикцией легкой цепи. Во всех исследованных случаях с помощью полимеразной цепной реакции удалось подтвердить принадлежность лимфоцитов, образующих кожные инфильтраты, и лимфоци-
ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН; Гематологический научный центр РАМН; Национальный
медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова; ОГУЗ Ивановская областная клиническая больница
Синдром Рихтера
тов костного мозга данного больного к одному клону.3-5 Как правило, в инфильтратах обнаруживается и небольшое количество Т-лимфоцитов. Т-клеточная инфильтрация в этих случаях является поликлоновой, ее можно расценивать как реактивную, являющуюся отражением местной иммунной реакции в ответ на возникновение опухоли.1
Иногда, однако, в описанных случаях специфическое поражение кожи при ХЛЛ имело морфологические черты крупноклеточной лимфомы. Кожа могла быть единственной локализацией лимфомы или сочетаться с поражением крупноклеточной лимфомой других органов и тканей - лимфоузлов, селезенки, печени.
Развитие диффузной крупноклеточной лимфомы у больного ХЛЛ, описанное впервые M. Richter6 в 1928 г. и впоследствии названное его именем - синдром Рихтера,7 является исходом ХЛЛ, по разным данным, у 2-6% больных.8-10 Развитие синдрома Рихтера обычно характеризуется появлением общих симптомов - повышением температуры и потерей массы тела, проливными потами, слабостью и быстрым увеличением одного или, чаще, группы лимфоузлов, селезенки, печени. Появление кожных инфильтратов как проявление синдрома Рихтера является исключительно редким и, насколько нам известно, сообщения об этом ограничиваются несколькими публикациями.1,2,8,11-14 Так, L. Robertson и et al,8 опубликовавшие наибольшее количество наблюдений синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, отметили кожные поражения всего у 2 из 39 больных. L. Cerroni et al1 диагностировали синдром Рихтера у 2 из 42 больных ХЛЛ, обратившихся в дерматологическую клинику по поводу поражения кожи.
Приводим собственное наблюдение развития синдрома Рихтера с поражением кожи у больного ХЛЛ. Оно является единственным в нашей практике среди сотен больных, наблюдавшихся по поводу ХЛЛ.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Больной П., 52 лет, обратился в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в ноябре 2005 г. по поводу появления бугристых образований на коже головы, туловища и конечностей и быстрого увеличения их размеров и количества.
Из анамнеза известно, что в июле 2001 г. при обращении к врачу по месту жительства по поводу острого респираторного заболевания у больного был диагностирован ХЛЛ. Количество лейкоцитов в то время составляло 19х 109/л, из них лимфоцитов - 67%. В миелограмме лимфоциты составляли 68,2%. Поскольку уровень гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов были нормальными, лечение больному назначено не было. В феврале 2002 г. количество лейкоцитов в крови достигло 49 х 109/л, из них лимфоцитов - 86%. Содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов оставались нормальными, размеры лимфоузлов - лишь незначительно увеличенными. Лечения не получал.
В мае 2002 г. количество лейкоцитов в крови увеличилось до 62 х 109/л, из них лимфоцитов - 92%. Больной консультирован в Гематологическом научном центре РАМН. Было рекомендовано лечение по схеме СОР с последующей поддерживающей терапией циклофосфаном или хлорбутином. Больной получил 6 курсов СОР, после чего 1-2 раза в неделю получал циклофосфан по 300 мг. Состояние оставалось удовлетворительным до февраля 2003 г., но отмечалось постепенное увеличение размеров лимфоузлов в шейнонадключичных, подмышечных и паховых областях, стала пальпироваться селезенка. При иммунофенотипировании клеток крови и костномозгового пунктата (РОНЦ РАМН, 20.02.03) был подтвержден диагноз ХЛЛ (в крови CD19+CD5+лимфоциты составляли 61,9%, CD19+Cd23+------ 47%, CD38+----15,1%, в костномозго-
вом пунктате CD19+ CD19+CD5+ лимфоциты составляли 79,8%, CD19+ CD23+ - 45,3%, CD38+ - 15,3%).
В феврале 2003 г. больной вновь консультирован в Гематологическом научном центре РАМН, где ему было рекомендовано лечение по схеме R-MFCD: ритуксимаб (мабтера), митоксантрон, флу-дарабин, циклофосфан, дексаметазон. В течение года получил всего 6 циклов терапии указанными препаратами: 3 с мабтерой и 3 без
Рис. 1. Картина поражения кожи головы до лечения
Рис. 2. Тот же участок кожи головы после лечения
мабтеры. После этого с декабря 2004 г. до мая 2005 г. получал лишь лечение циклофосфаном. В мае 2005 г. в связи с вновь отмеченным увеличением количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови начато лечение флударабином в сочетании с мабтерой. Всего получил 3 курса такой терапии, последний - в сентябре 2005 г.
В июне 2005 г. больной впервые отметил появление на слизистой рта и на коже по всему телу разнообразных по форме, размерам и цвету образований. Некоторые из них носили характер пятен без четких границ, но чаще это были разные по величине плотные бугристые красновато-синюшные опухолевидные образования. Они несколько уменьшались в размерах во время курса терапии, но через несколько дней после окончания лечения приобретали прежние или даже более значительные размеры. В сентябре появилось опухолевидное образование в полости носа, затрудняющее носовое дыхание.
Больной обратился в РОНЦ и 17.11.05 был госпитализирован в отделение химиотерапии гемобластозов.
При поступлении общее состояние удовлетворительное, активен. Голос изменен в связи с практически полным отсутствием носового дыхания. На коже головы, туловища и конечностей - множественные выпуклые, округлые красновато-синюшные опухолевые образования размерами от горошины до крупного грецкого ореха (рис. 1), некоторые имеют нечеткие края и диаметр до 7 - 8 см. На слизистой рта и в углах глаз имеются мелкие образования такого же вида. На переднебоковой поверхности правой голени под кожей пальпируется плотное образование размерами 12 х 7 см. Кожа над ним не изменена, температура кожи не повышена.
Отмечается увеличение периферических лимфоузлов - затылочных, подчелюстных, шейных, подбородочных, их размеры от 2 х 1,5 до 2х3 см. Паховые лимфоузлы увеличены значительно и образуют конгломераты - справа 8 х 10 см, слева 4 х 5 см, плотной консистенции. Печень не пальпируется, пальпируется край селезенки в положении на правом боку.
При рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки обнаружены множественные увеличенные лимфоузлы в корневых зонах обоих легких. При ультразвуковом исследовании подтверждено увеличение периферических
М.А. Волкова и соавт.
лимфоузлов и селезенки, которая имеет размеры 16,3 X 9,2 см, обнаружены увеличенные лимфоузлы в брюшной полости по ходу мезентериальных сосудов диаметром до 2 X 3 см.
При ультразвуковом исследовании мягких тканей
правой голени обнаружено образование пониженной эхогенности, распространяющееся практически от коленного до голеностопного суставов. Вокруг голеностопного сустава признаки отека мягких тканей. При допплерографии в обнаруженном образовании определяется интенсивный кровоток.
Анализ крови от 18.11.05: гемоглобин - 127 г/л, эр. - 4,64 X 1012/л, л. - 8,12 X 109/л, тр. - 111 X 109/л, пал. - 6%, сегм. - 42%, эоз. - 3%, лимф. - 39%, мон. - 10%.
При биохимическом анализе крови постоянно отмечалось некоторое увеличение содержания глюкозы - 6,6-6,7 ммоль/л (норма до 6,1), общего билирубина - 23-25 мкмоль/л (норма до 20), снижение уровня общего белка - 61-62 г/л (норма 66-87) и постоянно повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - от 625 до 734 ед/л (норма до 450).
Миелограмма от 18.11.05. Костный мозг умеренноклеточный, гранулоцитарный и эритроидный ростки сужены (сумма гранулоцитов - 53,6%, сумма клеток эритроидного ряда - 12,6%), лимфоциты, преимущественно зрелые формы, составляют
31,4%. Иммунофенотип характерен для В-ХЛЛ: CD19+CD23+-
45,6%, CD19+CD5+ - 49%. Обращало внимание высокое содержание лимфоцитов, экспрессирующих антиген CD38 - 62,9%.
При цитогенетическом исследовании (метод FISH) в 52% клеток обнаружена делеция 11q, в 23% клеток - делеция
При определении мутационного статуса генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов выявлена клональная перестройка VH генов третьего семейства. Вариабельный регион кодирован генами VH3-64, D3-3, JH6. При сопоставлении имеющейся у больного и герминальной последовательности гена VH3-64 степень гомологии составила 96,9%. Это свидетельствует о наличии соматических мутаций VH генов (при отсутствии таких мутаций степень гомологии исследуемого и зародышевого генов составляет 99-100%).
При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружен гиперклеточный костный мозг за счет интерстициального разрастания лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и многочисленных пролимфоцитов.
При иммуноцитологическом исследовании био-птата кожи обнаружен выраженный полиморфно-клеточный лимфоидный инфильтрат. Мелкие лимфоидные клетки представлены Т-лимфоцитами, среди которых преимущественно встречаются CD8-положительные клетки. Опухолевый инфильтрат представлен В-клетками с иммунофенотипом CD19+CD20+CD21- CD5+CD10-CD23-. По сравнению с клетками костного мозга клетки опухолевого инфильтрата в коже отличаются крупными размерами и отсутствием антигенов CD23 и CD21. Экспрессия маркера CD38 сохраняется на большинстве клеток. В-клеточный иммунофенотип опухолевых клеток, слабая экспрессия антигена CD20, типичная для ХЛЛ, экспрессия антигена CD5 в сочетании с утратой антигена CD23 позволили расценить изменения в дерме как проявление развития у больного ХЛЛ крупноклеточной В-клеточной лимфомы.
При гистологическом исследовании биоптата кожи во всех отделах дермы и гиподерме обнаружен массивный инфильтрат из лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и пролимфоцитов, увеличено количество параиммунобластов, расположенных дискретно. При иммуногистохимическом исследовании обнаружена экспрессия лимфоидными клетками инфильтрата антигенов CD45, CD20, IgM, Bcl2, очаговая экспрессия CD23, слабая экспрессия CD21. Ki 67 экспрессируют 20-25% клеток. Указанные морфологические и иммуногистохимические данные также позволили трактовать обнаруженные изменения как начальные проявления развития синдрома Рихтера - крупноклеточной лимфомы.
Больному проводилось лечение по схемам DHAP (цисплатин 200 мг, высокие дозы цитарабина - 8000 мг, дексаметазон 80 мг) EMVP (метотрексат 2000 мг, этопозид, винкристин, преднизолон), MINE (месна, ифосфомид, митоксантрон, этопозид), высокие дозы метотрексата в монорежиме. Применение каждой из указанных схем давало лишь кратковременный эффект (не более чем на 2-3 дня) уменьшения размеров опухолевых образований (рис. 2).
При повторном исследовании миелограммы 09.03.06 среди лимфоидных элементов определялись в небольшом количестве
(6%) крупные монструозные клетки неправильных очертаний. Форма ядер этих клеток складчатая, структура хроматина нежная. В ядрах определяется по одной крупной нуклеоле. Окраска цитоплазмы этих клеток умеренно или выраженно базофильна, в части клеток имеется вакуолизация. Зернистость не определяется. Эти клетки были расценены как клетки крупноклеточной лимфомы.
Несмотря на постоянно проводимое лечение, состояние больного постепенно ухудшалось, присоединились подъемы температуры, проливные поты, нарастала слабость. Больной был выписан из клиники в марте 2006 г. и вскоре умер в больнице по месту жительства в момент кровотечения из одного из опухолевых образований. Вскрытие не производилось по требованию родственников.
ОБСУЖДЕНИЕ
Представленное наблюдение касается больного, у которого в возрасте 48 лет был диагностирован ХЛЛ, по поводу чего он получал многократные курсы терапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги, антрациклины и моноклональные антитела. Через 4 года у больного развился синдром Рихтера с поражением кожи. Лечение оказалось неэффективным.
Как известно, средний возраст заболевших ХЛЛ, по данным разных авторов, составляет 65-69 лет. При общей редкости синдрома Рихтера некоторые авторы отмечают более частое его развитие у молодых пациентов.
Так, в исследовании, включившем 1011 больных ХЛЛ, общая частота синдрома Рихтера составила 2,2%, при этом у больных моложе 55 лет он встречался в 5 раз чаще, чем у больных более старших возрастных групп: 5,9 и 1,2% соответственно (р < 0,00001).15
У нашего больного в трепанате костного мозга при поступлении в отделение химиотерапии гемобластозов РОНЦ (через 4 года от начала заболевания) обнаружено большое количество пролимфоцитов, что обычно не встречается у больных с благоприятным течением ХЛЛ и является плохим прогностическим признаком. Поскольку до поступления в РОНЦ больному трепанобиопсия костного мозга не делалась, неизвестно, были ли пролимфоциты в трепанате в начале болезни или появились на более позднем этапе уже как признак изменения характера заболевания.
Роль увеличения количества пролимфоцитов в прогнозе ХЛЛ показана в работе Y. Ma et al.16 Периодически исследуя костномозговые пунктаты больных ХЛЛ, авторы отметили, что у ряда пациентов с течением времени среди большого числа типичных лимфоцитов обнаруживаются отдельные крупные, имеющие нуклеолы клетки, превышающие размеры обычного лимфоцита в 2 раза, а иногда и размеры встречающихся при ХЛЛ пролимфоцитов. Проведенный анализ показал, что в тех случаях, когда таких клеток было более 7%, продолжительность жизни больных была достоверно более короткой, чем у остальных. Проанализировав на большом количестве наблюдений значение различных признаков для прогноза ХЛЛ, авторы отметили, что продолжительность жизни 78 больных, у которых число крупных клеток превышало 7%, была такой же, как продолжительность жизни 29 больных с синдромом Рихтера в исследуемой группе.
У нашего больного имелись хромосомные аберрации, ассоциированные с плохим прогнозом: делеция 11 q и делеция 17p, обусловливающая частичную утрату гена Тр53, обеспечивающего стабильность клеточного генома.
Из хромосомных аберраций, свойственных ХЛЛ, наиболее значимыми для развития синдрома Рихтера, по всей вероятности, являются трисомия хромосомы 12 (+12) и делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q-). E.Matutes et al,17 обследовав 544 больных ХЛЛ, обнаружили трисомию 12 у 53% больных с крупными клетками в костном мозге и только у 9,7% (р < 0,001) без таких клеток. У нашего больного
Клиническая онкогематология
Синдром Рихтера
не было трисомии 12, но была делеция 11q- в 52% исследованных клеток. Значение делеции 11q23 при ХЛЛ хорошо известно. Больные с этой хромосомной аберрацией часто рассматриваются как больные «опухолевой формой ХЛЛ», поскольку для них характерно значительное увеличение лимфоузлов, особенно в брюшной полости и медиастинальных, а по нашим наблюдениям, также в подчелюстных и шейнонадключичных областях. Y.Zhu et al,18 обследовав 161 больного различными лимфопролиферативными заболеваниями, диагностировали синдром Рихтера у трех больных ХЛЛ, и у всех была обнаружена делеция 11q23.
Некоторые авторы отмечают, что делеция 11q23 встречается почти исключительно у больных ХЛЛ, у которых гены IgVH не имеют признаков соматических гипермутаций,19 но у нашего больного исследование мутационного статуса этих генов обнаружило наличие таких мутаций.
Следует подчеркнуть, что у нашего больного имелись две неблагоприятные хромосомные аномалии - делеция 11q и делеция 17p. Как известно, одновременно различные нарушения кариотипа при синдроме Рихтера встречаются значительно чаще, чем при ХЛЛ.16,20 Значение комбинированных нарушений кариотипа для развития синдрома Рихтера подтверждается работой Е.Matutes et al,17 обнаруживших, что в группе больных с трисомией 12 и одновременно другими хромосомными аберрациями крупные клетки с атипичной морфологией встречались у 70% больных, в то время как у больных с трисомией 12 как единственной хромосомной аберрацией - лишь в 40%.
Как уже упоминалось, до развития синдрома Рихтера с мая 2002 г. до июня 2005 г. наш больной неоднократно получал лечение комбинацией различных препаратов: 6 циклов ЦОП, после чего поддерживающую терапию циклофосфа-ном на протяжении 6-7 мес, затем 3 цикла, включающие мабтеру, митоксантрон, флударабин, циклофосфан, дек-саметазон, и 3 цикла такой же терапии без мабтеры, затем на протяжении 2-3 мес поддерживающую терапию цикло-фосфаном, после чего 3 курса лечения сочетанием мабте-ры и флударабина. Кожные изменения впервые появились у больного еще во время первого курса лечения мабтерой и флударабином.
В некоторых наблюдениях отмечается увеличение частоты синдрома Рихтера при увеличении интенсивности, числа курсов и числа различных режимов химиотерапии. Так, в MD Anderson Cancer Center с 1972 по 1992 г. наблюдались 1374 больных ХЛЛ. Синдром Рихтера развился у 39 из них, что составило 2,8%.8 В последующие 10 лет, с 1992 по 2002 г., в этом же центре наблюдались 2147 больных ХЛЛ, синдром Рихтера развился у 105 из них, что составило 4,9%. Частота синдрома Рихтера была значительно выше у больных, получивших по поводу ХЛЛ более двух различных режимов химиотерапии.15 Безусловно, оценивая роль предыдущего лечения в развитии синдрома Рихтера, нельзя не учитывать, что 2-3 и более различных режимов терапии получают больные с прогрессирующим и плохо поддающимся лечению ХЛЛ, при котором вообще чаще наблюдается развитие синдрома Рихтера.
Некоторые исследователи в последние годы отмечают более частое развитие синдрома Рихтера у больных, получавших для лечения ХЛЛ пуриновые аналоги. Так, в публикации S. Tabuteau et al20 сообщается, что синдром Рихтера наблюдался у 6% (37 из 620) больных, получавших флуда-рабин, что было достоверно выше частоты развития этого синдрома в группе больных, леченных комбинациями препаратов, не содержащими флударабина. Еще более высокую частоту синдрома Рихтера у больных, леченных флударабином, отметили P Thornton et al:21 за 10 лет, с 1990 по 2000 г., лечение флударабином или флударабином в сочета-
нии с другими препаратами (чаще всего с циклофосфаном и митоксантроном) получил 101 больной. Синдром Рихтера развился у 12 (12%) из них. Это одна из наиболее высоких из известных нам по публикациям частота развития синдрома Рихтера при ХЛЛ. Ни у кого из 12 больных не было поражения кожи. Нужно отметить, что лишь один из этих больных получал флударабин в качестве первого лечебного средства, остальные - как вторую или третью линию терапии после лечения хлорамбуцилом, преднизолоном, антра-циклинами. У 6 из 12 больных синдром Рихтера развился в течение четырех месяцев после окончания лечения флудара-бином. Такое же быстрое развитие синдрома Рихтера после лечения больных ХЛЛ и фолликулярной лимфомой комбинацией флударабина, циклофосфана и мабтеры наблюдали
Y.Cohen et al.22
Тем не менее роль пуриновых аналогов и моноклональных антител в развитии синдрома Рихтера на основании приведенных работ нельзя признать доказанной, поскольку имеются и противоположные данные. Так, L. Robertson et al8 сообщают о развитии синдрома Рихтера у 22 (3,4%) из 649 больных ХЛЛ, получавших пуриновые аналоги, и у 17 (2,3%) из 725 больных, леченных только алкилирующими препаратами, что не составляет статистически достоверной разницы. Не было разницы и в интервале от начала лечения до развития синдрома Рихтера при различных лечебных программах. Leporrier et al23 в результате проведенного большого рандомизированного исследования также не отметили разницы в частоте развития синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, леченных и не леченных пуриновыми аналогами. T. Robak et al,24 проанализировав частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 1487 больных ХЛЛ, из которых 251 больной получал только кладрибин, 913 - алкилирующие препараты и 323 - то и другое, не отметили достоверной разницы в частоте как вторых опухолей, так и синдрома Рихтера в этих группах: синдром Рихтера развился у 1% больных, леченных кладрибином, у 0,9% получавших алкилирующие препараты и у 0,6% больных, получавших оба режима терапии. Такие же результаты получены B. Cheson et al,25 проанализировавшими частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 2014 больных ХЛЛ.
Патогенез синдрома Рихтера не совсем понятен до настоящего времени. Определенное значение в его развитии придают вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). Это лимфотроп-ный вирус, которым инфицировано более 90% населения земного шара.26 Показано, что ВЭБ вызывает пролиферацию В-лимфоцитов in vitro, блокируя пути апоптоза этих клеток путем повышения экспрессии белка BCL-2.27 Клетки, инфицированные ВЭБ, оказываются менее зависимыми от действия иммунных факторов и поэтому могут дольше выживать.28 У больных с синдромом Рихтера, инфицированных ВЭБ, отмечаются особенно быстрое течение и резистентность к терапии.29 Повышенная пролиферация клеток, инфицированных ВЭБ, способствует возникновению в них геномных аберраций.
Известно, что диффузная крупноклеточная лимфома при синдроме Рихтера развивается из того же клона, что и ХЛЛ у 2/3 больных.19 В остальных случаях синдрома Рихтера обнаруживается различная клоновая принадлежность ХЛЛ и диффузной крупноклеточной лимфомы. Недавними иссле-дованиями30 подтвержден установленный ранее факт:31 истинная трансформация ХЛЛ в диффузную крупноклеточную лимфому, т. е. развитие лимфомы из лимфоцитов того же клона, который составляет субстрат ХЛЛ, обнаружена у больных, у которых IgVH гены не подверглись соматическим мутациям. В тех же случаях, когда развитие крупноклеточной лимфомы происходит у больных с мутировавшими IgVH
www .medprint.ru
М.А. Волкова и соавт.
генами, как это имело место у нашего больного, лимфома развивается из другого клеточного клона, чем ХЛЛ. В этих случаях появление крупноклеточной лимфомы следует расценивать как развитие второй опухоли у больного с дефектом иммунной системы. Несомненно, что интенсивное лечение, особенно содержащее пуриновые аналоги, вызывающие длительное угнетение Т-клеточного звена иммунитета, может способствовать развитию вторых опухолей, особенно у больных с наличием хромосомных аберраций, отражающих нестабильность клеточного генома.
Если кожные поражения развиваются как первое проявление ХЛЛ, они, как правило, хорошо поддаются лечению препаратами, используемыми для терапии ХЛЛ и лимфом низкой степени злокачественности. Е. Robak et al11 описали больного, у которого поводом для обращения к врачу было появление на коже плотных инфильтратов. Обследование больного показало, что у него имеется ХЛЛ, а морфологическое и иммунологическое исследования установили специфический характер кожных инфильтратов и принадлежность лимфоцитов из инфильтратов и лимфоцитов костного мозга больного к одному клону. Лечение кладрибином привело к нормализации картины крови и исчезновению кожных инфильтратов. Описано успешное использование местного ультрафиолетового облучения для терапии специфического поражения кожи при ХЛЛ.32
Изредка описываемые кожные Т-клеточные опухоли (грибовидный микоз, синдром Сезари), развившиеся у больных с ХЛЛ, как правило, протекают и поддаются лечению так же, как у больных без ХЛЛ.33-35
В то же время лечение синдрома Рихтера остается трудной проблемой независимо от места локализации развившейся крупноклеточной лимфомы. Как правило, ремиссии удается получить редко, и продолжительность жизни больных со времени развития синдрома Рихтера исчисляется пятью-восемью месяцами. L. Robertson et al,8 применяя интенсивные режимы терапии (СНОР-BLEO, MACOP-B, AHAP, PFA) для лечения 39 больных с синдромом Рихтера, получили эффект у 16 (42%) больных, причем у 10 больных были достигнуты полные ремиссии. Однако медиана продолжительности жизни со времени развития синдрома Рихтера составила всего 5 мес. Лишь трое больных прожили более 1 года, и у всех синдром Рихтера был диагностирован как первое проявление болезни, и ранее они никакого лечения не получали. В наблюдениях T.Han et al36 один из трех больных с синдромом Рихтера прожил более трех лет. У него синдром Рихтера также явился первым поводом для обращения к врачу и ранее по поводу ХЛЛ он никакого лечения не получал. В наблюдениях L. Robertson et al8 наибольшая продолжительность жизни при синдроме Рихтера достигнута у больных, для лечения которых был использован флудара-бин: 17 мес в среднем, в то время как у больных, получавших лечение без флударабина, - 5 мес. Учитывая это, в MD Anderson Cancer Center была разработана лечебная схема, содержащая флударабин, цитозин-арабинозид, циклофос-фан, цисплатин и гранулоцитарно-макрофагальный колони-
естимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Однако эта лечебная схема оказалась не только токсичной, но и малоэффективной: полная ремиссия достигнута лишь у одного из 16 больных.37 Несколько лучшие результаты получены при применении разработанной в MD Anderson Cancer Center схемы, которую авторы назвали hyper-CVAD: высокие дозы цикло-фосфана, винкристин, липосомальная форма даунорубици-на, дексаметазон, мабтера и ГМ-КСФ. Ремиссии достигнуты у 43% больных, в том числе у 27% (8 из 30) - полные. Средняя продолжительность ремиссий составила 8,5 мес, 9 больных прожили 12 мес, но 18% больных умерли от осложнений, связанных с лечением.38,39
Опыт трансплантации стволовых кроветворных клеток (СКК) при синдроме Рихтера пока небольшой. J.Rodriguez et al40 опубликовали данные о восьми больных с синдромом Рихтера, которым была произведена аллогенная трансплантация СКК, в том числе двум больным - от неродственного донора. Средняя продолжительность ХЛЛ до развития синдрома Рихтера составляла 48 мес. Все больные по поводу ХЛЛ, а затем в связи с развитием синдрома Рихтера получили по 2-5 различных, в том числе и содержащих флударабин, лечебных курсов. В течение первых 30 дней после трансплантации 5 из 8 больных умерли от инфекционных осложнений. Ко времени публикации 3 больных, в том числе 2 получивших трансплантацию от неродственного донора, находились в полной ремиссии в течение 14, 47 и 67 мес. В очень интересном наблюдении I. Espаnоl et al41 больному по поводу ХЛЛ была выполнена аллогенная трансплантация СКК. Через 4 мес у него развился рецидив ХЛЛ и одновременно была диагностирована диффузная крупноклеточная лимфома. После полного прекращения иммуносупрессивной терапии и проведения нескольких инфузий донорских лимфоцитов достигнута полная ремиссия и ХЛЛ, и лимфомы, которая ко времени публикации продолжалась 18 мес.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, синдром Рихтера остается заболеванием, патогенез которого выяснен не полностью, а терапия не разработана.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cerroni L, Zenahlik P, Hofler G et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia: a clinicopathologic and prognostic study of 42 patients. Am J Surg Pathol. 1996; 20:1000-10.
2. Agnew KL, Ruchlemer R, Catovsky D et al. Clinical and laboratory investigations cutaneous findings in chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2004; 150:1129-35.
3. Cerroni L, Hofler G, Back B et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) at sites typical for Borrelia burgdorferi infection. J Clin Pathol. 2002; 29:142-7.
4. Artz L, Tappeiner J Atlas der Haut und Ge-schlechtkrankheiten. Wien, Urban und Schwarzen-berg; 1953.
5. Robak E, Robak T, Biernat W et al. Successful treatment of leukemia cutis with cladribine in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2002; 147:775-80.
6. Richter MN. Generalized reticular-cell sarcoma of lymph nodes associated with lymphatic leukemia. Am J Pathol. 1928; 4:285-92.
7. Lorhalary P, Boiron M, Ripault J et al. Chronic lymphoid leukemia secondarily associated with a malignant reticulopathy: Richter’s syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964; 78:621-44.
8. Robertson LE, Pugh W, O’Bien S et al. Richter’s syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993; 11:1985-9.
9. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL et al. Transformation to Richter’s syndrome or prolymphocytic
Клиническая онкогематология
Синдром Рихтера
leukemia (PLL): an Intergroup study (CALGB9011). Blood 1999; 94:539a.
10. Mauro FR, Foa R, Giannarelli D et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94:448-54.
11. Robak E, Gora-Tybor J, Kordek R et al. Richter syndrome first manifesting as cutaneous B-cell lymphoma clonally distinct from primary B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2005; 153:833-7.
12. Ratnavel R, Dunn-Walters DK, Boursier L et al. B-cell lymphoma associated with chronic lymphatic leukemia: two cases with contrasting aggressive and indolent behaviuor. Br J Dermatol. 1999; 140:708-14.
13. Zarco C, Lahuerta-Palacios JJ, Borrego L et al. Centroblbastic transformation of chronic lymphocytic leukemia with primary skin involvement - cutaneous presentation of Richter syndrome. Clin Exp Dermatol. 1993; 18:263-7.
14. Fraitag S, Bademer C, Rousselot P et al. Cutaneous transformation of chronic lymphoid leukemia into immunoblastic lymphoma. Cutaneous manifestation of Richter’s syndrome. Ann Dermatol Venerol. 1995; 122:530-3.
15. Tsimberidou A-M, Keating MJ. Richter Syndrome. Biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005; 103:216-28.
16. Ma Y, Mansour A, Bakele BN et al. The clinical significance of ladge cells in bone marrow in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 100:2167-75.
17. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J et al. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients. Br J Haematol. 1996; 92:382-8.
18. Zhu Y, Monni O, Franssila K et al. Deletions at 11q23 in differents lymphoma subtypes. Haema-tologica 2000; 85:908-12.
19. Krober A, Seiler T, Benner A et al. VH mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-6.
20. Tabuteau S, Fernandez J, Garidi R et al. Richter’s syndrome in B-CLL: report of 37 cases. Blood 1999; 94:306b.
21. Thornton PD, Bellas C, Santon A et al. Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia. The possible role of fludarabine and the Ep-stein-Barr virus in its pathogenesis. Leukemia Res. 2005; 29:389-95.
22. Cohen Y, Da’as N, Libster D et al. Large-cell transformation of chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma during or soon after treatment with fludarabine-rituximab-containing regimens: natural history or therapy-related complication. Eur J Haematol. 2002; 68:80-3.
23. Leporrier M, Chervet S, Cazin B et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98:2319-25.
24. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. Second malignancies and Richter syndrome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with cladribine. Eur J Cancer 2004; 40:383-9.
25. Cheson BD, Vena DA, Barrett J et al. Second malignancies as a consequence of nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:2454-60.
26. Gratama JW, Ernberg Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995; 67:197-255.
27. Fagard R, Mouas H, Dusanter-Fourt Y et al. Resistance to fludarabine-induced apoptosis in Ep-stein-Barr virus infected B cells. Oncogene 2002; 21;4473-80.
28. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res. 2004; 10:803-21.
29. Ansell SM, Li CY, Lloyd RV et al. Epstein-Barr virus infection in Richter transformation. Am J He-matol. 1999; 60:99-104.
30. Timar B, Fulop Z, Csermus B et al. Relationship between the mutational status of VH genes and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma in Richter;s syndrome. Leukemia 2004; 18:326-30.
31. Cherepakhin V, Bair SM, Meisenholder GW, Kipps TJ. Common clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and high-grade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993; 82:3140-7.
32. Porter WM, Sidwell RU, Catovsky D et al. Cutaneous presentation of chronic lymphatic leukemia and response to ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2001; 144:1086-99.
33. Hull PR, Saxena A. Mycosis fungoides and chronic lumphocytic leukemia - composite T-cell and B-cell lymphomas presenting in the skin. Br J Dermatol. 2000; 143:439-44.
34. Grange F, Avril M-F, Esteve E et al. Coexistent cutaneous T-cell lymphoma and B-cell malignancy. J Am Acad Dermatol. 1994; 31:724-31.
35. Daenen S, van Voorst Vader PC, Blomm N et al. Clonal chronic lymphocytic leukemia-like B-lymphocytes in the blood of patients with cutaneous T-cell disorders. Br J Haematol. 1993; 85:307-12.
36. Han T, Barcos M, Gomez GA et al. Clinical, immunological and cytogenetics studies in chronic lymphocytic leukemia with large cell lymphoma transformation (Richter’s syndrome). Proc Am Soc Clin Oncol. 1988; 7:185.
37. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone regimen in Richter’s syndrome. Leuk Lymphoma 2001; 42:329-37.
38. Tsimberidou AM, O’Brien SM, Cortes JE et al. Phase II study of fludarabine, cutarabi-ne, cyclophosphamide, cisplatin and GM-CSF in patients with Richter’s syndrome or refractory lumphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma 2002; 43:767-72.
39. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone plus rituximab and granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) alternating with methotrexate and cytarabine plus rituximab and GM-CSF in patients with Richter syndrome or flu-darabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003; 97:1711-20.
40. Radriguez J, Keating MJ, O’Brien S et al. Allogenic haematopoietic transplantation for Richter’s syndrome. Br J Haematol. 2000; 110:897-9.
41. Espanol Y, Bichler T, Ferra C et al. Richter’s syndrome after allogenic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia successfully treated by withdrawal of immunosuppression, and donor lumphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 2003; 31:215-8.
Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией за счет постоянной активации В-клеточного рецептора с автономной и лиганд-зависимой стимуляцией неопластических коммитированных лимфоцитов (преимущественно CD5+ «обученных» антигеном В-клеток с различным уровнем генных мутаций вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина), что приводит к неуклонному накоплению длительно живущих опухолевых клеток в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, а в последующем - и в других органах и тканях (сердце, легкие, почки, желудок, кишечник и др.).
История изучения хронического лимфолейкоза начинается с 1856 г., когда Р. Вирхов впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови, а в последующем, в 1903 г., W. Turk дал детальное описание клинической картины хронического лимфолейкоза.
В 60-х гг. ХХ века D.А. Galton и W. Dameshek предложили современную концепцию о патологической основе хронического лимфолейкоза, базирующейся на предположении о том, что хронический лимфолейкоз является гомогенной болезнью, возникающей из длительно живущих, иммунологически некомпетентных лимфоцитов, которые со временем накапливаются в организме. Впоследствии на этой основе были разработаны системы клинического стадирования хронического лимфолейкоза по K. Rai и J. Binet. Однако непрерывный ряд исследований, начавшихся в 1990-х гг., закономерно привел к вопросам, связанным с гетерогенностью течения хронического лимфолейкоза, и вскоре было предложено объяснение некоторых биологических загадок этого заболевания.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Хронического лимфолейкоз - наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии, насчитывает 25-30% всех лейкозов, в то время как в восточном полушарии им болеют менее 5%, при этом медиана возраста хронического лимфолейкоза на момент диагностики составляет около 70 лет, однако у 10-15% больных заболевание возникает до 50 лет.
По данным статистического регистра распространенности онкологических заболеваний Национального института рака США, за период с 2006 по 2010 г. 30% всех случаев хронического лимфолейкоза, выявленных в США, были диагностированы у пациентов в возрастном промежутке 45-64 года.
Чаще заболевают мужчины, чем женщины, - заболеваемость составляет 5,8 и 3,0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.
Количество вновь заболевших хроническим лимфолейкозом в США в 2014 г. R. Siegel и соавт. оценили в 15 720 больных, а количество умерших от хронического лимфолейкоза - 4600 человек. Продолжительность жизни больных различная: несмотря на то что у некоторых пациентов она не отличается от популяционной, часть больных погибают достаточно быстро. К началу XXI века были достигнуты успехи в понимании биологии, естественного течения и лечения хронического лимфолейкоза. Выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом значительно варьирует в зависимости от стадии заболевания: пациенты с хроническим лимфолейкоза низкой степени риска (стадия 0 по Rai) имели среднюю продолжительность жизни 14,5 лет, в сравнении с 2,5 годами у пациентов с хроническим лимфолейкозом высокой степени риска.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Причина хронического лимфолейкоза до настоящего времени остается неизвестной.
Хронический лимфолейкоз превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает
В более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении - феномен антиципации, а также связан с большей частотой аутоиммунных расстройств у родственников пациентов хронического лимфолейкоза. У родственников пациентов хронического лимфолейкоза первой степени родства в 13-18% случаев встречается «моноклональный лимфоцитоз неопределенного значения», или моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Термин «моноклональный В-клеточный лимфоцитоз» был предложен в 2005 г. и предполагает выявление в крови моноклональной В-клеточной популяции менее 5х109/л без каких-либо других признаков лимфопролиферативного заболевания. В-клеточный лимфоцитоз выявляется также у 3% взрослых старше 40 лет и 6% - старше 60 лет. Скорость прогрессиро-вания В-клеточного лимфоцитоза в хронический лимфолейкоз, который требует лечения, составляет 1-4% в год.
Факторы внешней среды, такие как ионизирующая радиация, химические агенты (бензол и растворители в индустрии резиновых изделий), а также лекарственные препараты, не играют явной этиологической роли при хроническом лимфолейкозе.
Природу хронического лимфолейкоза наиболее точно отражают биологические концепции, которые объяснили нарушение биологических процессов в В-клетках на основе знаний о механизмах апоптоза, клеточном цикле В-лимфоцитов, генетических различиях опухолевых В-клеток и хромосомных аномалиях, гиперэкспрессии CD38, ZAP-70 и других сигнальных молекул, а также данных о нарушениях процессов функциональной активности В-клеток и их микроокружения в лимфатических узлах и компьютерная томография.
Хронический лимфолейкоз является моделью заболевания нарушенного апоптоза (программируемой клеточной смерти). Медленно растущие клетки хронического лимфолейкоза накапливаются в организме, преимущественно в G0-фазе клеточного цикла. Дисбаланс в соотношении основных про-и антиапоптотических белков семейства гена bcl-2, таких как BAX и BAK (индуцирующих апоптоз), BCL-2 (антиапоптотических), BAD, BIK и HRK (анти-апоптотических ингибиторов), играет важную роль в течении и в ответе на лечение хронического лимфолейкоза. Несмотря на частую гиперэкспрессию BCL-2 протеина, генетических транслокаций, обусловленных гиперэкспрессией гена BCL-2, таких как t(14;18), у пациентов хронического лимфолейкоза не выявлено. Повышение гиперэкспрессии BCL-2 связывают с делецией регуляторных микро-РНК miRNA15a и miRNA16-1, которая выявляется у 70% больных хроническим лимфолейкозом.
Цитокины, вырабатываемые и выделяемые ХЛЛ-клетками, такие как фактор некроза опухолей TNF-альфа, ИЛ-8, а также ИЛ-2, который вырабатывается Т-лимфоцитами и поглощается ХЛЛ-клетками с помощью специальных рецепторов, принимают участие в аутокринной и паракринной регуляции и заставляют ХЛЛ-клетки выживать и пролифериро-вать. Повышенному уровню ИЛ-8 придается большое значение как фактору, связанному с плохим прогнозом и высоким риском смерти у больных хроническим лимфолейкозом.
Экспрессия CD38 является важным прогностическим фактором хронического лимфолейкоза и должна учитываться, чтобы определить пациентов с наиболее вероятным прогрессированием хронического лимфолейкоза. При повышенной экспрессии CD38, выявленной методом количественной проточной цитометрии, общая выживаемость больных составила 34% за пять лет, в противоположность группе без повышения экспрессии СD38 (70%). Низкий уровень экспрессии СD38 как хороший прогностический фактор также был подтвержден и при исследовании совместной экспрессии СD38 и СD31 на СD19-клетках хронического лимфолейкоза.
Специфических хромосомных аномалий при хроническом лимфолейкозе не выявлено. В то же время развитие новых технологий, таких как флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), увеличило обнаружение множественных структурных хромосомных нарушений почти у 50% больных хроническим лимфолейкозом. Наиболее часто (51%) находят делецию 13q14 (там расположены гены miRNA15a и miRNA16-1); носители этой аномалии имеют относительно индолентное течение заболевания, которое обычно манифестирует как стабильный или медленно нарастающий изолированный лимфоцитоз. Делеция 11q22 - q23 (в 17-20%) связана с выраженным вовлечением лимфатических узлов, агрессивным течением заболевания и сокращенной общей выживаемости. Трисомия 12 встречается в 15% случаев и связана с атипичной морфологией и прогрессированием заболевания.
Делеция 17p13 также ассоциирована с быстрой прогрессией, короткой ремиссией и снижением общей выживаемости в связи с потерей супрессорной функции антионкогена p53. У 8,5% больных встречается мутация p53 без делеции 17p и также приводит к плохому прогнозу. Несмотря на то что многие мутации считаются надежными прогностическими маркерами хронического лимфолейкоза, немаловажным направлением современных исследований является разграничение между мутациями, которые действительно вызывают развитие хронического лимфолейкоза (driver mutations), и теми, которые являются вторичными и не влияют на фенотип и биологию хронического лимфолейкоза (passenger mutations).
В конце 1990-х годов было выявлено существование двух генетических вариантов хронического лимфолейкоза в зависимости от происхождения от одного из двух типов В-клеток, отличающихся по мутационному статусу генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (Vjj-генов) в герминальном (герминативном) центре - центре размножения во вторичном В-клеточном фолликуле в кортикальной зоне лимфатического узла. Выделяют вариант хронического лимфолейкоза, происходящий из наивных В-клеток, не прошедших этап мутаций VH-генов в герминальном центре (гомология VH-генов составляет ≥98% зародышевой последовательности), и вариант хронического лимфолейкоза, возникающий из В-клеток памяти, которые подверглись соматическим гипермутациям VH-генов иммуноглобулинов в герминальном центре (гомология VH-генов составляет
Так, медиана выживаемости у пациентов с вариантом хронического лимфолейкоза без мутаций VH-генов и с экспрессией CD38 составила 8 лет, в то время как наличие соматических мутаций VH-генов без экспрессии CD38 определяло медиану выживаемости 25 лет. При этом большинство больных находились в стадии А. Другие публикации также свидетельствуют, что наличие мутаций VH-генов В-клеток часто связано с отсутствием экспрессии CD38 в группе пациентов с хорошим клиническим исходом и лучшей выживаемостью. В работе Е. Никитина и соавт. установлено, что 5-летняя общая выживаемость в группе больных хроническим лимфолейкозом без мутаций в VH-генах иммуноглобулинов составила 35%, а в группе с мутациями - 80% (р=0,07). При этом маркер CD38 экспрессировался более чем на 50% клеток у 7 из 14 пациентов хронического лимфолейкоза без мутации в VH-генах иммуноглобулинов и ни у одного из 10 больных хроническим лимфолейкозом с мутациями (р=0,007).Исследования с использованием методики ДНК-чипов показали, что клетки хронического лимфолейкоза обладают характерным профилем экспрессии генов, продуктом одного из которых является сигнальная молекула ZAP-70, сильно коррелирующая с мутационным статусом VH-генов. Она обнаружена в подгруппе больных хроническим лимфолейкозом без мутаций VH-генов В-клеток и связана с плохим прогнозом.
При этом показана возможность с высокой степенью чувствительности и специфичности (91 и 100% соответственно) использовать относительно простое обнаружение ZAP-70+ клеток (с помощью полимеразной цепной реакции, иммунофлюоресценции, проточной цитометрии) в качестве заменителя сложного и дорогостоящего метода обнаружения мутаций VH-генов. A. Wiestner и соавт. в группе из 107 больных ХЛЛ показали важную роль гена ZAP-70 для определения мутационного статуса хронического лимфолейкоза: у пациентов без мутаций VH-генов ZAP-70 экспрессировался в 5,54 раза больше, чем у больных с мутацией VH-генов. В этом исследовании экспрессия ZAP-70 правильно предсказывала мутационный статус у 93% больных.
Выявлено также, что мутация VH-генов В-клеток положительно связана с длиной теломеры: она была значительно короче у больных хроническим лимфолейкозом без мутации этого гена. При этом укорочение теломеры было связано с худшей выживаемостью (медиана 59 мес) по сравнению с группой больных с длинной теломерой (медиана общей выживаемости составила 159 мес).
У пациентов с хроническим лимфолейкозом с мутантными VH-генами В-клеток полиморфизм рецепторного гена P2X7 (участвующего в процессе апоптоза гемопоэтических клеток и клеток хронического лимфолейкоза) способствует достоверно лучшей выживаемости этих больных (медиана - 151 мес против 98 мес у пациентов без полиморфизма P2X7).
Кроме того, немецкая группа исследователей предложила разделять больных хроническим лимфолейкозом по уровню сывороточной тимидинкиназы, который значительно повышен у пациентов хронического лимфолейкоза с ранним прогрессирова-нием заболевания, а при исследовании способности предсказывать мутационный статус молекулы s-CD23 и сывороточной тимидинкиназы выяснилось, что они достоверно чаще (р=0,03) определяются у больных без мутаций VH-генов и определяют плохой прогноз.Еще одним предиктором плохого прогноза у больных хроническим лимфолейкозом является мутационная активация гена NOTCH-1 (или NOTCH1). Она выявляется у 8,3% пациентов хронического лимфолейкоза при диагностике, значительно возрастает у химиорезистентных больных - до 20,8%, а также при прогрессировании заболевания с трансформацией в синдром Рихтера - у 31%. У 5-10% больных хроническим лимфолейкозом при диагностике выявляются мутации еще одной группы генов, способствующих ухудшению выживаемости, - SF3B1 и BIRC3, - с повышением до 20-25% в группе флударабин-резистентных пациентов.
В последнее время снова получают подтверждение гипотезы о значительной роли микроокружения в патогенезе хронического лимфолейкоза как минимум в начальных стадиях, когда лейкемические клетки получают сигналы на выживание от локального окружения с помощью антигенов, цитокинов и хемокинов. Показано, что клетки хронического лимфолейкоза без активирующих сигналов подвергаются быстрому апоптозу in vitro, в то время как in vivo выявлены различные способы взаимодействия опухолевого микроокружениея (стромальные клетки костного мозга, дендритические фолликулярные клетки, моноцитарные клетки-няньки, или клетки-кормилицы, макрофаги и Т-клетки) с лейкемической клеткой с помощью передачи сигнала через В-клеточный рецептор или активации киназного пути.
Опухолевая клетка рециркулирует между периферической кровью и тканями (костным мозгом и лимфатическими органами), в которых находятся пролиферативные центры или псевдофолликулы, где происходит пролиферация опухолевого клона, как показано, со скоростью 1-2% в сутки (от всего клона). Ключевую роль в опухолевой пролиферации в лимфатической ткани играет механизм передачи сигнала через ВКР. ВКР состоит из антиген-специфического иммуноглобулина на поверхностной мембране (smIg) и гете-родимеров иммуноглобулинов - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Связывание антигена с smIg индуцирует фосфорилирование тирозинкиназой Lyn аминокислотных остатков ITAMs иммуноглобулинов CD79A и CD79B. Это, в свою очередь, активирует киназы SYK, BTK и PI3Kδ и нисходящие проводящие сигнальные пути, включая мобилизацию кальция, активацию гамма-2 фосфолипазы С, протенкиназу Cβ, NF-kB, МАР-киназы и ядерную транскрипцию.
Точный механизм триггерной активации ВКР остается противоречивым. Основным механизмом стимуляции ВКР является лиганд-зависимое взаимодействие. В целом ВКР в клетках хронического лимфолейкоза с немутированным генотипом имеет низкую аффинность связывания с широким кругом аутоантигенов, тогда как аффинно зрелые ВКР клеток ХЛЛ с мутированным генотипом связываются с ограниченными, более специфическими антигенами. Установлено также, что ВКР у больных хроническим лимфолейкозом может индуцировать антиген-независимую сигнализацию, связанную с регионом тяжелых цепей HCDR3 и внутренним эпитопом ВКР. Эта форма автономной активации ВКР наряду с внешней лиганд-опосредованной стимуляцией вносит вклад в рост и выживание опухолевых клеток хронического лимфолейкоза. Данные о структуре и функции ВКР на лейкемических клетках хронического лимфолейкоза служат для разработки направленной таргетной противоопухолевой терапии.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Около 40-60% пациентов с хроническим лимфолейкозом диагностируются при отсутствии симптомов, связанных с болезнью даже с очень высоким числом циркулирующих лимфоцитов (>100х109/л). Часто наличие лимфаденопатии или повышенного числа лейкоцитов при рутинном медицинском осмотре является единственной причиной предполагать диагноз хронического лимфолейкоза. У оставшихся пациентов могут быть слабость, утомляемость, длительная (более месяца) повышенная ночная потливость, субфебрилитет или лихорадка в течение нескольких недель без признаков инфекции, инфекционные или аутоиммунные болезни. При физикальном обследовании обычно выявляют увеличенные плотные безболезненные и подвижные лимфатические узлы, спленомегалию (30-54% случаев) и гепатомегалию (10-20%). Могут также присутствовать метаболические нарушения (гиперурикемия) или механические нарушения (обструкция дыхательных путей), связанные со сдавливанием опухолью.
Клетки хронического лимфолейкоза могут инфильтрировать любые части тела, включая кожу и менингеальные оболочки, однако такие находки являются редкими. Манифестация вовлечения компьютерной томографии, особенно выраженная анемия (гемоглобин менее 110 г/л) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л), отмечается при диагностике у 15% больных хроническим лимфолейкозом. Положительный прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) обнаруживается у 20% пациентов на момент диагностики, но обычно не связан с гемолитической анемией.
Течение хронического лимфолейкоза часто осложняется аутоиммунными расстройствами (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), присоединением инфекции, появлением вторых опухолей.
О появлении хронического лимфолейкоза у больных с ранее диагностированным хроническим миелолейкозом с Ph"-хромосомой сообщают R. Salim и соавт. Редким является сочетание первичного миелофиброза и хронического лимфолейкоза- в литературе к концу 2003 г. описано 8 случаев. В одном из них возникновение хронического лимфолейкозачерез 13 лет после диагностики первичного миелофиброза сочеталось со стабильным состоянием пациента в течение 16 лет наблюдения. Ххронический лимфолейкоз может встречаться у больных эссенциальной тромбоцитемией.
ДИАГНОСТИКА
С развитием возможностей диагностики хронического лимфолейкоза при все более низком количестве лимфоцитов необходимо быть уверенным в правильном диагнозе и различать хронический лимфолейкоз и В-клеточный лимфоцитоз. Пациенты с лимфоцитозом менее 5х109/л и с лимфаденопатией без цитопении могут иметь лимфому из малых лимфоцитов, которая должна быть диагностирована биопсией лимфатического узла.
Отличительным признаком и диагностическим критерием хронического лимфолейкоза, рекомендуемым рабочей группой -National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), является пороговое значение числа лимфоцитов в периферической крови, равное не менее 5х109/л, которые морфологически должны быть представлены зрелыми формами. Кроме этого, в крови характерно выявление «теней» Гумпрехта (разрушенных при приготовлении мазка лимфоцитов).
Клональность лимфоцитов должна быть подтверждена методом проточной цитометрии. Клетки хронического лимфолейкоза экспрессируют CD19, CD20 и CD23 антигены, а также CD5-антиген в отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров; В-лимфоциты являются моноклональными в отношении экспрессии каппа или лямбда легких цепей иммуноглобулинов. Следует отметить, что у 7-20% пациентов хронического лимфолейкоза отсутствует CD5, наличие которого связывают с аутоиммунными реакциями. При изучении двух групп пациентов в исследовании «случай-контроль» с наличием CD5 клеток хронического лимфолейкоза и без CD5 клеток хронического лимфолейкоза (экспрессируют CD5 менее 5% клеток) установлено, что на ранних стадиях хронического лимфолейкоза спленомегалия, лимфаденопатия и гемолитическая анемия были найдены у CD5+ пациентов в значительно большей пропорции, чем у CD5- больных. Медиана выживаемости у CD5- больных составила 97,2 (22-130) мес, достоверно превысив таковую у CD5+ больных - 84,0 (19-120) мес, р=0,0025. У CD5-пациентов более мягкое течение болезни, и они имеют благоприятный прогноз по сравнению с больными, экспрессирующими CD5.
Несмотря на то что костный мозг вовлечен в процесс у всех пациентов, для постановки диагноза хронического лимфолейкоза получение аспирата костного мозга и проведение биопсии, как правило, не являются обязательными, хотя эти процедуры следует выполнять для определения цитогенетических аномалий и перед началом миелосупрессивной терапии или при возникновении цитопении неясного генеза. При наличии аспирата лимфоидные клетки в мазке должны составлять не менее 30% всех ядросодержащих клеток. При изучении диагностической ценности исследования аспирата компьютерной томографии, данных трепанобиопсии и проточной цитометрии показано, что проточная цитоме-трия и трепанобиопсия позволяют лучше определять В-клеточную инфильтрацию, а сама проточная цито-метрия позволяет лучше отслеживать минимальную остаточную болезнь.
Компьютерная томография не является обязательным методом в диагностике и стадировании хронического лимфолейкоза, так же как и позитронно-эмиссионная томография, кроме случаев необходимости выбора для биопсии наиболее метаболически активного лимфатического узла при трансформации в синдром Рихтера.
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА
В данных системах выявление изолированной цитопении не всегда может свидетельствовать о III или IV стадии заболевания, так как у больных хроническим лимфолейкозом возможно наличие иммунных цитопений (тромбоцитопения или анемия), которые не повышают стадию заболевания. По системе J. Binet наличие только лимфоцитоза не классифицируется вообще, и ни одна из систем не включает выявление только спленомегалии. Ограничением является также и небольшое количество пациентов, на основании данных которых построены обе стадирующие системы.
В этой связи А.И. Воробьевым и М.Д. Бриллиант была предложена классификация хронического лимфолейкоза, в которой предпринята попытка на основании морфологических и клинических признаков, включающих и ответ на терапию, выделить формы хронического лимфолейкоза: доброкачественную, классическую (прогрессирующую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, пролимфоцитарную, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, хроническиим лимфолейкозом, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный хронический лимфолекоз. В переработанной классификации хронического лимфодейокза исключены последние четыре формы и добавлена абдоминальная форма хронического лимфолейкоза.
Однако с учетом новых знаний о природе хронического лимфолейкоза данное разделение, возможно, является не вполне оправданным, поскольку смешивает несколько различных заболеваний в одну группу или служит отражением клинической динамики у больных хроническим лимфолейкозом. Так как клинические проявления естественного течения хронического лимфолейкоза являются гетерогенными, мы считаем, что разделение хронического лимфолейкоза по течению может быть включено в классификацию, поскольку в клинической практике наиболее часто встречаются два принципиально разных по проявлениям варианта хронического лимфолейкоза - медленно (многие годы и даже десятилетия) текущий хронический лимфолейкоз и относительно быстро развивающийся с неуклонным прогрессированием. Стабильное течение еще И.А. Кассирский описывал как «застывшую» форму хронического лимфолейкоза. Е. Montserrat и соавт. предложили выделять «тлеющий» или «асимптоматический» хроничсекий лимфолейкоз. Используется также термин миелобластный лейкоз, отражающий как группу обследованных с моноклональным В-лимфо-цитозом неопределенного значения, так и доклиническую стадию хронического лимфолейкоза, зачастую через большой промежуток времени развивающуюся в хронический лимфолейкоз.
В результате выделения двух типов хронического лимфолейкоза по мутационному статусу VH-генов иммуноглобулинов, разительно отличающихся по выживаемости, имеются основания считать, что больные хроническим лимфолейкозом при стабильном течении (застывшем хроническим лимфолейкозом) относятся к группе с мутациями VH-генов (и без сигнального протеина ZAP-70), а у больных с прогрессирующим течением хронического лимфолейкоза нет мутаций VH-генов и экспрессируется протеин ZAP-70.
Данные о мутационном статусе хронического лимфолейкоза приводят даже к обсуждению вопроса, является хронический лимфолейкоз одной или двумя болезнями. Известно, что подтип хронического лимфолейкоза с мутациями VH-генов одинаково распространен среди мужчин и женщин, тогда как хронический лимфолейкоз без мутаций VH-генов в 3 раза чаще встречается у мужчин. Хотя у больных с мутациями VH-генов на поздних стадиях и встречаются такие осложнения, как аутоиммунная гемолитическая анемия и гипогаммаглобулинемия,считается, что два подтипа В-клеток у больных хроническим лимфолейкозом принципиально различаются и не превращаются друг в друга.
В то же время даже мутации VH-генов не всегда являются надежным предиктором, так как среди пациентов, имеющих соматические мутации, выявлен новый подтип ХЛЛ-клеток с мутациями в VH 3-21-генах иммуноглобулинов, при котором выживаемость этих больных соответствует таковой и без соматических мутаций. При этом у пациентов с VH 3-21-генотипом выявлено укорочение гипервариабельной области CDR3, которая совместно с CDR1, CDR2 и CDR4 ответственна за физическое комплементарное связывание антигена. Кроме того, в этой группе имеется преобладающая экспрессия легких λ-цепей иммуноглобулинов. Одним из возможных объяснений особенностей клинического течения хронического лимфолейкоза у пациентов с небольшим количеством или отсутствием мутаций VH-генов может быть более частое наличие цитогенетических изменений, предвещающих плохой исход (делеции 11q22-23 и 17p, трисомия12 или дисфункция p53), в то время как клетки больных с биологически значимым количеством мутаций VH-генов более часто имеют делецию 13q14, связанную с благоприятным клиническим течением.
Таким образом, на основании данных литературы и наших наблюдений, в 2004 г. нами (О. Рукавицын, В. Поп) было предложено выделять следующие варианты течения хронического лимфолейкоза:
1) медленно текущий хронический лимфолейкоз (индолентный);
2) прогрессирующий хронический лимфолейкоз;
3) хронический лимфолейкоз с трансформацией в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) или пролимфоцитарный лейкоз.
Медленно текущий хронический лимфолейкоз характеризуется стабильным (хроническим) течением с длительным сохранением стадии 0 (I) по K. Rai или стадии А по J. Binet, отсутствием инфекционных осложнений. При исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов у большинства таких больных выявляются мутации VH-генов и отсутствует протеин ZAP-70. Показано, что 50-70% больных хроническим лимфолейкозом имеют признаки соматических гипермутаций VH-генов лейкемических В-клеток. При цитогенетическом анализе часто выявляется делеция 13q14, связанная с благоприятным клиническим течением.
Прогрессирующее течение хронического лимфолейкоза изначально характеризуется относительно быстрым возрастанием стадий заболевания по K. Rai или J. Binet или диагностикой болезни уже в продвинутой стадии. Такой вариант часто связан с атипичной морфологией, высоким лимфоцитозом крови и диффузной инфильтрацией костного мозга. Характерны нарастающая лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия, появление общих симптомов опухолевой интоксикации, частые инфекционные осложнения на фоне гипогаммаглобулинемии, а также развитие аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении. У большей части этих больных отсутствуют мутации VH-генов при исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов и экспрессируется протеин ZAP-70. Также определяется частое наличие цитогенетических изменений, предвещающих плохой исход (делеции 11q22-23 и 17p, трисомия 12 или дисфункция p53). У больных с прогрессирующим течением хронического лимфолейкоза снижается чувствительность к терапии, эффект лечения кратковременный, болезнь неуклонно прогрессирует.
Трансформация хронического лимфолейкоза представляет собой переход в значительно более злокачественное состояние, называемое синдромом Рихтера. У больных хроническим лимфолейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов под синдромом Рихтера подразумевается развитие диффузной В-крупноклеточной лимфом, пролимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина или острого лейкоза. Синдром Рихтера развивается у 2-10% пациентов с хроническим лимфолейкозом в ходе их заболевания со скоростью трансформации 0,5-1% в год. Впервые описан в 1928 г. M. Richter (генерализованная ретикулярно-клеточная саркома), термин предложен в 1968 г. ВОЗ-классификация гематологических опухолей определила синдром Рихтера как трансформацию хронического лимфолейкоза в более агрессивную лимфому. Крупные клетки при синдроме Рихтера могут происходить в результате трансформации исходных клеток хронического лимфолейкоза, а также свидетельствовать о появлении нового злокачественного клона.
Трансформация хронического лимфолейкоза в крупноклеточную лимфому сопровождается клиническими признаками генерализации опухолевого процесса, однако не всегда свидетельствует о терминальном состоянии, более позднем этапе опухолевой прогрессии и плохом прогнозе. Для диагностики необходима биопсия, но в связи с тем что синдром Рихтера не одновременно развивается во всех лимфатических узлах, необходимо выполнение позитронно-эмиссионной томографией для выбора узла для биопсии с наиболее выраженной метаболической активностью (SUV, standardized uptake value, значение стандартизированного накопления не менее 5, а лучше - более 7). Трансформация обычного зрелоклеточного хронического лимфолейкоза в пролимфоцитарный лейкоз (5-8% случаев) характеризуется появлением агрессивного, устойчивого к терапии течения хронического лимфолейкоза с высоким лимфоцитозом, представленным пролимфоцитами (в крови и костном мозге), а также спленомегалией. В-клеточный пролимфоцитарный хронический лейкоз de novo является более доброкачественным, чем связанный с агрессивной трансформацией.
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
В настоящее время активно уточняются возможные факторы риска и уделяется большое внимание изучению прогностических факторов у больных хроническим лимфолейкозом. Предполагается, что на основе этих знаний может быть улучшен отбор больных для начала терапии и выбора (смены) лечебной стратегии.
Неблагоприятными прогностическими факторами, независимо от клинической стадии, являются возрастболее 55 лет, мужской пол, черная раса, плохой общий соматический статус и клинически значимые сопутствующие заболевания. Очень важное значение придается мутационному статусу В-клеток (или наличию повышенной экспрессии протеина ZAP-70), которые разграничивают два типа течения хроничсекого лимфолейкоза.
В то же время экспрессия ZAP-70-протеина ограничена в клетках хронического лимфолейкоза с немутированными VH-генами. В различных лабораториях иммунофлюоресцентный метод для идентификации ZAP-70+ клеток у больных хроническим лимфолейкозом не полностью стандартизированный, что требует уточнения значения ZAP-70 для рутинной клинической практики. При сравнении результатов исследования ZAP-70 и мутационного статуса в одном из проведенных в США сравнительных исследований выявлено расхождение результатов в 23%, что выше, чем в ранее проведенных двух европейских исследованиях. Расхождение может быть объяснено тем, что в американском исследовании количество больных было на 50% больше, чем в двух европейских исследованиях, а также более молодым возрастом пациентов, исследованных в США.
Вопрос о том, является ли выраженность инфильтрации костного мозга и степень лимфоидной инфильтрации (кровь, лимфатические узлы и внутренние органы и ткани) независимыми факторами, остается спорным. Прогностическая ценность сведений об экспрессии генов bcl-2, fas и множественной лекарственной устойчивости остается неясной.
Наличие аберрантной экспрессии миеломоноцитарного антигена CD14 изучали V. Callea и соавт. в качестве прогностического фактора у больных хроническим лимфолейкозом. При этом они показали, что медиана общей выживаемости пациентов с количеством клеток CD14+ более 5х109/л была 63 мес и 136 мес у больных с количеством CD14+ менее 5х109/л. Помимо клинико-лабораторных данных и генетических особенностей (делеция 17p/мутация р53), по данным T. Zenz и соавт., факторами плохого прогноза хронического лимфолейкоза (группа очень высокого риска) считают рефрактерность к флударабину и ранний рецидив (в течение 24 мес) или прогрессию после проведенной терапии R-FC (или R-FC-like).
2477 0
На основании клинико-лабораторной картины хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) можно выделить два основных клинических синдрома и три основных лабораторных изменения в клиническом анализе крови, доступных выполнению в любом лечебном заведении.
Клинические синдромы это:
1) генерализованная лимфаденопатия: лимфоузлы мягко- или плотноэластической консистенции, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями (за исключением случаев злокачественной трансформации), могут образовывать пакеты, кожа над ними не изменена, свищей не образуют;
2) гепато- и спленомегалия. Изменения в клиническом анализе крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз, клетки лейколиза (тени Боткина-Гумпрехта).
У многих пациентов долгие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз - 40-50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть почти нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях (например, при ангине), а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы увеличиваются постепенно, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повешенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемии и тромбоцитопении нет.
Отличительным признаком ХЛЛ является увеличение количества лейкоцитов периферической крови со значительным количеством малых зрелых лимфоцитов - более 5х10 9 /л (достоверным диагностическим признаком является их количество более 10х10 9 /л), выявление «теней Боткина-Гумпрехта» (клеток лейколиза) - разрушенных при приготовлении мазка лимфоцитов и наличие характерного иммунофенотипа лимфоидных клеток - CD5+, CD19+, Cd20+, CD22+, CD79a+, CD23+, CD43+, CD11c+/-, CD10-, циклин D1-.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает: 80-90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти тотальном замещении ими костного мозга. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови 100000 в 1 мкл и более - анемии часто нет, количество тромбоцитов нормальное или незначительно снижено.
Пунктат костного мозга показывает увеличение процента лимфоцитов в миелограмме - обычно более 30. Этот признак надежен для диагностики хронического лимфолейкоза, если пунктат значительно не разбавлен периферической кровью. В трепанобиоптате отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Морфология лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Она может меняться в течении болезни под влиянием вирусных инфекций. В крови большинство клеток составляют зрелые В-лимфоциты , ничем не отличающееся от нормальных.
Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность хроматиновых петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Характерный признак хронического лимфолейкоза - полуразрушенные ядра лимфоцитов - тени Боткина-Гумпрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса. Клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка.
В начале болезни пролимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет. Однако бывают случаи хронического лимфолейкоза, которые с самого начала сопровождаются резким преобладанием в крови пролимфоцитов - клеток с гомогенным ядерным хроматином, но с отчетливой нуклеолой. На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза (Воробьев А.И. и соавт., 1985-2000). Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина (впрочем, это не составляет большой редкости и при обычном зрелоклеточном хроническом лимфолейкозе).
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и реже лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Как правило, гемобластоз выявляется случайно (при профилактических осмотрах, при обращении к врачу по поводу какого-либо другого заболевания). Основными клиническими признаками ХЛЛ являются на этой стадии увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз и лимфоцитоз.
Наиболее часто в этой стадии отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в определенной последовательности. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем подмышечные, а значительно позже (чаще всего в развернутой фазе заболевания) - другие группы лимфатических узлов. Увеличенные лимфоузлы при хроническом лимфолейкозе мягко-эластической тестоватой консистенции.
Следует подчеркнуть, что плотность лимфоузлов не характерна для этой стадии хронического лимфолейкоза. Размеры увеличенных лимфатических узлов различны: от небольшого до весьма значительного увеличения. Как правило, лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются.
Второй характерный признак хронического лейкоза в начальном периоде - лейкоцитоз (обычно 10-30х10 9 /л) и увеличение количества лимфоцитов до 60-80%. А.И. Воробьев и соавт. (2003) указывает, что количество лейкоцитов в начальной стадии может повышаться до 50х10 9 /л.
Основными критериями начального периода хронического лимфолейкоза являются:
Незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или нескольких групп;
лейкоцитоз, не превышающий 50х10 9 /л;
отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоза;
удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения функции других органов и систем (состояние компенсации).
При доброкачественном течении заболевания начальный период может продолжаться несколько лет. Нарастание лейкоцитоза медленное (в течение 2-3 лет). При развитии инфекционно-воспалительных процессов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови может значительно возрастать, но после купирования инфекции лейкоцитоз и лимфоцитоз возвращаются к прежним цифрам. Лимфоузлы и селезенка нормальных размеров или незначительно увеличены, консистенция узлов эластичная, размеры их не меняются.
При прогрессирующем течении хронического лимфолейкоза начальный этап заболевания продолжается недолго, количество лейкоцитов и лимфоцитов неуклонно нарастает из месяца в месяц, ухудшается общее состояние, отмечается значительное увеличение лимфатических узлов. Первыми обычно увеличиваются шейные, надключичные лимфоузлы, затем подмышечные, консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно увеличена, в дальнейшем размеры ее значительно увеличиваются.
При осмотре обращает на себя внимание генерализованная лимфаденопатия. В этом периоде заболевания обычно увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна - от величины горошины до куриного яйца.
Консистенция лимфоузлов по-прежнему остается эластично-тестоватой, они не спаяны между собой и кожей. Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата. С помощью специальных методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) , компьютерная томография (КТ) , рентгенография) обнаруживается также увеличение внутригрудных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, однако при типичной (классической) форме ХЛЛ признаков компрессии внутренних органов не наблюдается в отличие от опухолевидной формы. В крови отмечается различной степени выраженности лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз.
Академик А.И. Воробьев и соавт. (1985-2000) на основании морфологических и клинических признаков, включающих в том числе, и ответ на терапию, выделяют следующие клинико-лабораторные формы ХЛЛ:
1) Доброкачественная;
2) Прогрессирующая (классическая);
3) Опухолевая;
4) Спленомегалическая (селезеночная);
5) Абдоминальная;
6) Пролимфоцитарная;
7) Костномозговая.
Лейкоцитоз стабильно сохраняется ниже этого уровня не менее 3 лет от первого анализа крови с лейкоцитозом. Лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно (не более 2 см). Очень медленное нарастание лейкоцитоза и лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия.
Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию (загорать нельзя, но можно купаться и отдыхать на юге, кроме июля и августа). Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1-3 месяца.
При доброкачественной форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать терапии, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, трепанобиопсии и биопсии лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов, но не могут ничего добавить к диагностике этой формы болезни. Правда, принимать подобные решения может лишь опытный специалист.
При данной форме, которую И.А. Кассирский называл «застывшей» продолжительность жизни вообще может не зависеть от наличия хронического лимфолейкоза, и пациенты пожилого возраста погибают от сопутствующей патологии, при отсутствии признаков прогрессии гемобластоза.
В доброкачественной форме заболевание протекает у 20-30% больных (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Продолжительность жизни таких пациентов такая же, как и в популяции.
Одновременно в лейкоцитарной формуле увеличивается и количество лимфоцитов (до 90-99%). Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5-10% пролимфоцитов. Содержание эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов вначале нормальное, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений.
Одновременно увеличиваются и размеры лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. «Деревянной» плотности обычно не бывает, а если такие узлы появляются, то их следует биопсировать для исключения злокачественной трансформации. В большинстве случаев незначительное увеличение лимфатических узлов можно обнаружить даже при нерезко выраженных изменениях в крови. Иногда первым симптомом их увеличения является реакция на инфекцию: при острых респираторных заболеваниях лимфоузлы увеличиваются, а затем снова уменьшаются в размерах.
Увеличение селезенки у таких пациентов в большинстве случаев появляется позже, чем увеличение лимфатических узлов и редко достигает значительных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Не отмечается высокой корреляции между степенью лимфоидной инфильтрации костного мозга, высоты лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов, селезенки и печени.
Иногда в момент острого респираторного заболевания у пациента отмечается снижение слуха и «чувство заложенности» в ушах. При осмотре обнаруживается разрастание лимфоидной ткани у устьев евстахиевых труб, набухлость ее в период присоединения инфекции вызывает закрытие просвета труб.
В ряде случаев ХЛЛ клинические проявления заболевания (увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени) отсутствуют у больных даже с очень высоким лейкоцитозом и лимфоцитозом. В подобных наблюдениях исследование костномозгового пунктата обычно выявляет почти тотальное вытеснение гранулоцитарных и эритроидных элементов костного мозга лимфоцитами.
Термин «классическая форма» означает, что в такой форме протекает большинство случаев ХЛЛ - 45-50% (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза (как правило, более 100-150х10 9 /л) и размеров лимфатических узлов в первую очередь. Медиана выживаемости составляет 96 месяцев (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003).
В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный - 20 и более - процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и тотальное его поражение. Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфомы, с которой иногда отождествляют эту форму хронического лимфолейкоза.
Суммируя все клинические, лабораторные и инструментальные данные можно выделить следующие особенности этой формы ХЛЛ:
Выраженное увеличение лимфатических узлов, они безболезненны, плотноэластической консистенции, сливаются между собой, образуют конгломераты. Сначала резко увеличиваются шейные, затем подмышечные и паховые лимфоузлы. Увеличение лимфоузлов можно диагностировать не только пальпаторно, конгломераты лифоузлов четко визуализируются. Часто первой жалобой таких пациентов является «невозможность застегнуть ворот рубашки», со слов пациентов «шея становится толстой», т.н. «борцовская шея». Наряду с увеличение периферических лимфоузлов возможно увеличение паратрахеальных лимфатических узлов со сдавлением трахеи и крупных бронхов. У некоторых больных увеличиваются внутрибрюшные лимфатические узлы со сдавлением воротной вены и желчевыводящих путей, что приводит к развитию синдрома портальной гипертензии и механической желтухи. Возможно увеличение ретроперитонеальных лимфоузлов со сдавлением мочеточников и нарушением оттока мочи.
Наличие в биптатах лимфоузлов диффузной пролиферации однородных лимфоидных клеток со светлыми ядрами; в отличие от лимфомы, отсутствуют признаки атипизма и полиморфизма. В отпечатках лимфоузла обнаруживаются зрелые лимфоциты и пролимфоциты;
Тотальная диффузная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга при трепанобиопсии крыла подвздошной кости, в стернальном пунктате выраженная пролиферация зрелых лимфоцитов (около 20-40%);
Умеренный лейкоцитоз в периферической крови - около 20000-50000 в 1 мкл; в лейкоцитарной формуле около 60-80% лимфоцитов и умеренная нейтропения (количество нейтрофилов составляет до 20% и более).
Эта форма хронического лимфолейкоза носит быстропрогрессирующее течение, медиана выживаемости составляет 36 месяцев (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003). Диагностика опухолевой формы ХЛЛ сразу же является основанием для назначения цитостатической терапии.
I. Dighiero с соавт. (1979) предложили выделить селезеночную форму хронического лимфолейкоза с преимущественным увеличением селезенки при умеренном увеличении лимфатических узлов и различным уровнем лейкоцитов. Селезенка у таких пациентов может занимать большую часть брюшной полости и при прогрессировании заболевания вызывать компрессионный и болевой синдромы.
От лимфоцитомы селезенки эта форма отличается диффузным ростом лимфатических элементов в костном мозге (трепанобиоптат), лимфатических узлах, селезенке. Нередко увеличивается (не очень значительно) и печень. Количество лейкоцитов в периферической крови может быть различным, но обычно лейкоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Часто наблюдается гемолитическая анемия.
Медиана выживаемости таких пациентов составляет 62 месяца (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003).
В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М - или D-типа; кроме того, эти лимфоциты образуют мало розеток с эритроцитами мыши. По выражению А.И Воробьева и соавт. (2003), «по характеристике иммунологических маркеров пролимфоцитарная форма старше обычного злокачественного лимфолейкоза». При этой форме ХЛЛ очень часто определяют хромосомные аномалии.
Основными клинико-лабораторными особенностями пролимфоцитарной формы являются:
Возраст больных в 50% случаев старше 70 лет;
выраженная слабость, похудание, наклонность к геморррагиям;
значительная спленомегалия
не выраженное увеличение лимфатических узлов;
инфильтрация лейкемическими клетками кожи в области туловища, лица, рук, появление папулезной, незудящейся сыпи (приблизительно у 1/3 больных с Т-пролимфоцитарным лейкозом;
Изменения в анализе периферической крови: у 70-80% больных количество лимфоцитов превышает 100000 в 1 мкл (100х10 9 /л), при этом 30-50% всех лимфоцитов представлены пролимфоцитами; характерны анемия и тромбоцитопения;
положительная цитохимическая реакция лимфоидных клеток на активность кислой фосфотазы (в форме гранул, иногда формирующих блок, полностью подавляется тартратом); около половины клеток содержит а-нафтилэстеразу; в лимфоидных клетках обнаруживается гликоген в виде мелких гранул; реакция на миелопероксидазу отрицательная;
выраженная пролиферация пролимфоцитов в костном мозге (по данным миелограммы);
быстрое прогрессирование заболевания и низкая эффективность цитостатической терапии.
Средняя продолжительность жизни пациентов с пролимфоцитарной формой ХЛЛ около 3 лет.
Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающие бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Прогноз - крайне неблагоприятный.
В качестве примера приводим два случая, типичного классического течения хронического лимфолейкоза и редкой формы этого заболевания.
Клинический анализ крови: гемоглобин - 140 г/л, эритроциты - 4,5 х 10 12 /л, лейкоциты - 27х10 9 /л, тромбоциты - 180х10 9 /л, сегментоядерные - 12%, моноциты - 2%, лимфоциты 85%.
С 1991 по 1996 гг. за больным велось динамическое наблюдение в условиях поликлиники. В 1996 г. отмечено увеличение лимфатических узлов до 2 см в диаметре. Нижний полюс селезенки стал пальпироваться в левом подреберии. Была назначена первично-сдерживающая терапия хлорамбуцилом. С 1996 по 2005 г. на фоне первично-сдерживающей терапии прогрессии заболевания не отмечалось.
С 2005 г. в связи со значительным увеличением селезенки (нижний полюс пальпировался на уровне тазовых костей) и печени (нижний край пальпировался на 12 см ниже края реберной дуги), генерализованной лимфаденопатией (лимфатические узлы увеличены до 4-5 см, плотноэластической консистенции, спаяны в конгломераты), стали проводить курсовую цитостатическую терапию (монотерапия циклофосфаном, курсы полихимиотерапии по протоколам СР, СОР, СНОР).
С 2008 года начата терапия по протьоколу FCR, проведено 8 курсов (2008-2009 гг). Перед началом терапии по протоколу FCR размеры периферических лимфатических узлов всех групп до 3-4 см, спаяны в конгломераты. По данным КТ, увеличены медиастинальные, внутрибрюшин-ные и забрюшинные лимфоузлы, спаяны в конгломераты. Печень - нижний край пальпировался на 10 см ниже края ребернгой дуги.
Нижний полюс селезенки пальпировался на уровне пупка. Клинический анализ крови: гемоглобин - 65 г/л, эритроциты - 2,5х10 9 /л, лейкоциты - 120х10 9 /л, тромбоциты - 80х10 9 /л, сегментоядерные - 2%, лимфоциты 98%. После проведения 8 курсов RFC была достигнута полная ремиссия ХЛЛ. Лимфоузлы всех групп в пределах нормы. Геморрагического синдрома на коже и видимых слизистых нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Живот мягикий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги. Селезенка пальпаторно не определялась.
Ремиссия сохранялась с 2009 по 2014 гг. В ноябре 2014 г. - рецидив. Периферические лимфоузлы всех групп увеличены до 3-4 см, спаяны в конгломераты, каменистой плотности. Нижний полюс селезенки пальпируется на уровне тазовых костей. По данным КТ увеличены медиастинальные, внутрибрюшинные и забрюшинные лимфоузлы.
Клинический анализ крови: гемоглобин - 95 г/л, эритроциты - 3,0х10 12 /л, лейкоциты - 17х10 9 /л, тромбоциты - 100х10 9 /л, сегментоядерные - 5%, лимфоциты 95%. По данным гистологического исследования лимфоузла диагностирована трансформация в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера).
Больной К., 32 года, впервые поступил в гематологическое отделение Амурской областной клинической больницы в ноябре 2010г. При прохождение мед. осмотра в гемограмме выявлены изменения - лейкоцитоз, лимфоцитоз, клинически - спленомегалия. Больной направлен на консультацию к гематологу в Амурскую областную консультативную поликлинику. Пациент госпитализирован в гематологическое отделение с целью обследования и определения дальнейшей тактики ведения.
При поступлении: состояние стабильное, жалобы на незначительную слабость. Кожный покров чистый, обычной окраски, геморрагического синдрома нет. Периферические лимфоузлы не увеличены В легких дыхание везикулярное, ослабленное в верхних отделах слева, единичные сухие хрипы, частота ударов (ЧД) 18 в мин. Тоны сердца ритмичны, приглушены, частота сердечных сокращений (ЧСС) 78 в мин, артериальное давление (АД) 120/80 мм.рт.ст. Живот мягкий безболезненный, печень по краю реберной дуги, селезенка - занимала большую часть живота: нижний полюс пальпировался на уровне тазовых костей, правая граница - от пупка вправо на 10 см. Стул и диурез в норме.
В клиническом анализе крови при первичном поступлении от 23.11.10г.: гемоглобин - 112г/л; эритроциты - 3,54х10 12 /л; лейкоциты - 156,6х10 10 /л; тромбоциты - 90х10 9 /л; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 50 мм/ч, пролимоциты - 77%, сегментоядерные- 3%, лимфоциты - 20%.
Б/х анализ крови от 23.11.10: глюкоза - 6,1 ммоль/л; билирубин - 16,6-13,2-3,4 мкмоль/л; мочевина - 4,7 ммоль/л; белок - 70г/л, АСТ - 64МЕ/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 34МЕ/л, тимоловая проба-2,0, фибриноген-3,0 г/л, протромбиновый индекс (ПТИ) - 55%.
Иммуноферментный анализ (ИФА) на гепатиты от 23.11.10: отрицательный. Кровь на RW от 23.11.10: отрицательный. Кровь на ВИЧ от 23.11.10: отрицательный.
Миелограмма от 23.11.10 №80: получен гиперклеточный костный мозг, регенерация мегакариоцитарного ростка, увеличение лимфоидных элементов - 34,6% (18,6% пролимфоциты)
Иммунофенотипирование от 25.11.10: CD3-15,3%; CD3CD4-49,6%; CD5-27,0%; CD8-41,1%; CD4/CD8-1,2%; CD10-33,8%; CD19-62,0%; CD20-69,7%; CD22-43,7%; CD23-4,0%; CD25-48,3%; CD38-18,9%; HLA-DR-60,9.
УЗИ внутренних органов от 27.11.10: Гепатоспленомегалия (печень - ПД 160мм, ЛД 95 мм, портальная вена - 12 мм; селезенка - около 300х128 мм, селезеночная вена - 11 мм), селезенка гигантских размеров. Уплотнение по ходу портальных трактов печени. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы.
Трепанобиопсия подвздошной кости от 25.11.10 №21421: среди костных балок участки костного мозга, в которых соотношение кроветворного костного мозга и жировой ткани 95:5. Диффузная инфильтрация зрелыми лимфоцитами. Мегакариоциты единичные.
Учитывая данные проведенного исследования, пациенту был выставлен диагноз: Лимфома селезёнки с лейкемизацией.
6.12.2010г выполнена спленэктомия. Перенёс удовлетворительно. Гистологические препараты (блоки) были направлены в РОНЦ им.Блохина. Гистология 1639/11 (РОНЦ им. Блохина): в гистологических препаратах, изготовленных из предоставленных блоков, в срезах ткани селезенки гистоархитектоника нарушена за счет массивного диффузного инфильтрата из мономорфных небольших лимфоидных клеток с округлыми ядрами, в которых визуализируется маленькое ядрышко.
В сосудах капиллярного и синусоидного типа - мелкие лимфоидные клетки с вышеописанной морфологией. На срезах с парафинового блока проведено иммуногистохимию (ИГХ) - исследование с испотльзованием антител. Клетки диффузного опухолевого инфильтрата мономорфно экспрессируют СД20, Jg M. С другими маркерами в опухолевых клетках реакции негативны. Среди опухолевого субстрата видны скопления Т-клеток СД2+, СД3+, СД4+, СД5+, СД8+ (лимфоидные, литториальные клетки). Заключение: С учетом клинико-лабораторных данных, морфологических особенностей и иммунофенотипа в ткани селезенки поражение субстратом В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза.
По полученным результатам иммуногистохимического исследования пациенту выставлен диагноз: В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Пациенту проведено 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по протоколу «FCR». Последний курс в августе 2011г. Достигнута полная ремиссия заболевания, которая сохраняется по настоящее время.
В настоящее время (апрель 2015 г) состояние удовлетворительное. Периферические лимфоузлы всех групп не более 1 см. в диаметре. По данным КТ лимфоузлы средостения, забрюшинные и внутрибрюшинные не увеличены. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Клинический анализ крови от апреля 2015г.: гемоглобин - 151 г/л; эритроциты - 5,02х10 12 ; лейкоциты - 8,5х10 12 ; тромбоциты - 365х 10 9 ; СОЭ - 4мм/ч, сегментоядерные - 43%, эозинофилы - 8%, моноциты - 8%, лимфоциты - 41%.
Для терминальной стадии характерно развитие тяжелых осложнений. В первую очередь это инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в различных органах и системах. Тяжелая генерализованная инфекция часто является причиной смерти больных ХЛЛ.
Течение хронического лимфолейкоза могут осложнять пневмококковая, стрептококковая пневмония, герпетическая инфекция и др. Возможны инфекционные поражения не только легких, но и мочевыводящих путей, кожи. Развитию инфекционно-воспалительных процессов при ХЛЛ способствуют нарушения иммунной системы, гипогаммаглобулинемия.
Герпетическая инфекция может осложнить течение ХЛЛ на любой стадии, но особенно в терминальной фазе заболевания. Чаще это опоясывающий лишай, у многих больных вирус герпеса может вызвать генерализованное поражение кожи, слизистых оболочек полости рта, ЖКТ, мочеполовой системы.
Одним из грозных клинических признаков терминальной фазы ХЛЛ является тяжелая почечная недостаточность. Она обусловлена инфильтрацией почечной ткани лейкозными клетками и проявляется развитием олигоанурии со значительным повышением в крови содержания мочевины, креатинина, остаточного азота. Тяжелая почечная недостаточность может послужить причиной смерти больных ХЛЛ.
В терминальной фазе хронического лимфолейкоза возможно развитие нейролейкемии в связи с интенсивной инфильтрацией мозговых оболочек молодыми лимфоцитами. Клиническая картина нейролейкемии при ХЛЛ соответствует таковой при остром лейкозе и проявляется сильными головными болями, рвотой, развитием менингеального синдрома, парезов черепномозговых нервов, периферическими параличами. Лейкозная инфильтрация корешков спинномозговых нервов сопровождается интенсивными «корешковыми» болями.
В терминальной фазе в связи с лимфоидной инфильтрацией могут развиваться тяжелая кардиопатия, приводящая к недостаточности кровообращения, поражение легких с симптоматикой выраженной дыхательной недостаточности, экссудативный плеврит (его необходимо дифференцировать с экссудативными плевритом туберкулезного генеза).
Характерным признаком терминальной стадии ХЛЛ является выраженная анемия. Она обусловлена сокращением красного кроветворного ростка в связи с лимфоидной инфильтрацией костного мозга, интоксикацией и аутоиммунными механизмами. Характерны также тромбоцитопения и усиление явлений геморрагического диатеза.
У некоторых больных в терминальной стадии развивается бластный криз, но чаще наблюдается трансформация в другие лимфопролиферативные заболевания. В терминальном периоде ХЛЛ отмечается значительное прогрессирующее увеличение лимфатических узлов и селезенки. Обычно это свидетельствует о трансформации ХЛЛ в злокачественные лимфопролиферативные заболевания. Известно, что хронический лимфолейкоз может трансформироваться в синдром Рихтера, в пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, плазмаклеточный лейкоз, миеломную болезнь.
Основными клиническими признаками синдрома Рихтера являются (Robertson и соавт., 1993; Османов Д.Ш., 2007):
Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, они приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, в том числе и лимфатические пути, что вызывает появление болей и отека; у многих больных развивается ретроперитонеальная лимфаденопатия;
Повышение температуры тела;
Уменьшение массы тела;
Увеличение степени гепатомегалии;
Развитие массивной спленомегалии;
Появление неврологической симптоматики вследствие вовлечения в патологический процесс ЦНС;
Клинические признаки выраженной инфильтрации опухолевыми клетками других органов - желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) , легких, почек;
Высокий уровень в сыворотке крови лактатдегидрогеназы и моноклоновая гаммапатия (выявляется при электрофорезе белков).
Диагноз рихтеровской трансформации уточняется биопсией лимфатических узлов. Характерным является наличие в биоптатах больших иммунобластных клеток, которые имеют выраженную базофильную цитоплазму и ядро неправильной формы с нуклеолами. В костном мозге обнаруживается инфильтрация этими незрелыми клетками, которые могут вызывать очаги остеолиза.
Продолжительность жизни больных с синдромом Рихтера составляет около 6-12 месяцев (Османов Д.Ш., 2007).
Клиническая картина при этом в целом соответствует клинической картине ХЛЛ, но отличительным признаком является прогрессирующая, очень выраженная спленомегалия. У некоторых больных обнаруживается транслокация t(6;12). Больные хроническим лимфолейкозом с трансформацией в пролимфоцитарный лейкоз значительно хуже реагируют на проводимую химиотерапию, у них сокращается продолжительность жизни. По данным Chani и соавт. (1986), после трансформации продолжительность жизни больных ХЛЛ составляет 9 месяцев.
Лейкемические бластные клетки экспрессируют терминальную дезоксинуклеотидтрансферазу (TdT) , высокий уровень поверхностного иммуноглобулина и главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR) . Клинические проявления заболевания соответствуют клинике острого лимфобластного лейкоза.
В редких случаях наблюдается трансформация ХЛЛ во множественную миелому. При этом предполагается существование отдельного патологического клона плазматических клеток в костном мозге.
В.В. Войцеховский, Т.В. Заболотских, С.С. Целуйко, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко
Течение заболевания носит аутоиммунный характер, иначе говоря, иммунная система человека начинает работать в обратном направлении, вырабатывая антитела, не защищающие больной орган, а поражающие его. Наиболее часто синдромом Рейтера страдают молодые мужчины вследствие неизлеченного хламидиоза, перешедшего в хроническую стадию.
Помимо заражения хламидиями вследствие незащищенного сексуального контакта, синдром Рейтера может развиться в результате перенесенного человеком энтероколита, вызванного сальмонеллой. Иммунная система дает сбой и начинает неадекватно реагировать на появление чужеродных тел. Организм вырабатывает антитела, направленные на поражение собственных тканей, помогая тем самым чужим антигенам. Таким образом, первыми начинают страдать суставные соединительные ткани, которые разрушаются под давлением иммунной системы.
В настоящее время неизвестно, чем обуславливается возникновение синдрома Рейтера у одних, и отсутствие у других. Современная медицина основной причиной называет расположенность к сбоям иммунной системы на генетическом уровне. Отчасти этим объясняется, почему болезнь Рейтера довольно часто является предвестником СПИДа: патологии иммунитета провоцируют мочеполовую или кишечную инфекцию вовлекать в болезнь соседние органы.
Что касается синдрома Рейтера в результате перенесенной половой инфекции, то больше всего она поражает мужской пол на пике сексуальной активности, в возрасте от 20 до 40 лет. Женщины болезнью суставов страдают нечасто, в основном, они являются носителями возбудителей хламидиоза.
А вот при кишечной инфекции в одинаковую зону риска попадают и мужчины, и женщины, и дети, причем у 80% заболевших – это результат генетической предрасположенности.
Синдром Рейтера развивается поэтапно, вовлекая болезненный процесс органы один за другим, не поражая все одновременно.
Начинается все с вышеописанной инфекции. Так как бывает, что недуг не дает видимых симптомов, то и связи с воспалением не находят. Но в основном анамнез болезни Рейтера достаточно четок, чтобы составить целую картину:
Два первых симптома могут длиться недолгое время незамеченно. И только когда пациент приходит с жалобами на суставные боли, врач определяет связь в возникших за короткий промежуток времени недомоганий глаз, мочеполовой сферы и суставов.
Развитие болезни проходит в два этапа.
Инфекционный - в результате сексуального контакта хламидии попадают в мочеполовую сферу, где начинают распространяться (уретра, простата у мужчин, шейка матки у женщин). Этот процесс занимает от пары дней до месяца.
У мужчин проявляются такие симптомы:
Болезнь перетекает в стадию хронической, и воспаление переносится на придатки и предстательную железу. Как итог – простатит и эпидидимит.
Симптомы заболевания у женщин следующие:
Хроническая стадия хламидиоза у женщин приносит с собой нарушение менструального цикла и кровотечения из матки.
Синдром Рейтера вследствие инфекции кишечника начинается сначала как обычное расстройство ЖКТ. В результате употребления продуктов ненадлежащего качества проявляются такие симптомы, как:
Вследствие интоксикации больной мучается ознобом, лихорадкой, ломотой суставов и головной болью.
Иммунопатологический - инфекция выходит за рамки мочеполовой сферы и начинает пожирать слизистую оболочку и суставные ткани организма.
Иногда возникают патологические процессы в радужке, роговице, зрительном нерве.
Даже «запущенные» проблемы с суставами можно вылечить дома! Просто не забывайте раз в день мазать этим.
Основной признак синдрома Рейтера – сбой в функционировании опорно-двигательного аппарата.
Признаки заболевания суставов:
Болезнь Рейтера характерна тем, что поражает суставы ног по восходящей начиная от фаланг пальцев и поднимаясь до коленного сустава. При этом суставы верхних конечностей болезнь затрагивает очень редко, и то при полном отсутствии лечения болезни.
Важный симптом синдрома Рейтера – асимметрия воспалительных признаков. На левой ступне это могут быть, допустим, пальцы и плюсна, а на правой – пятка и ахиллесово сухожилие.
Помимо воспаления органов зрения, может наблюдаться язвенный стоматит во рту, на головке пениса появляются язвы.
Ступни и ладошки покрываются участками с ороговевшей шелушащейся кожей. Ногтевые пластины ломаются и желтеют.
При переходе болезни в тяжелую стадию поражаются важнейшие внутренние органы:
Сбор полной информации о развитии и течении болезни для постановки правильного диагноза крайне важен. И главным определяющим фактором является наличие урогенитальной инфекции. Ни в коем случае не стоит скрывать ее наличие из чувства ложного стыда. Только полная клиническая картина даст врачу возможность поставить правильный диагноз.
После составления анамнеза проводится ряд лабораторных исследований образцов крови, мочи, конъюнктивы и слизистых оболочек уретры у мужчин и шейки матки у женщин. Иногда на анализ берут семенную жидкость для выявления степени распространения инфекции.
Когда синдром Рейтера переходит в стадию иммунопатологии и идет поражение суставных тканей, требуется анализ синовиальной жидкости, взятой при помощи пункции. Такое исследование крайне важно, если течение болезни отягощается сердечными патологиями – оно позволяет точно установить причину возникновения артрита, выяснив, инфекция тому виной или ревматизм.
Кроме лабораторных исследований, проводят рентген суставов для определения суставных патологий, сопровождающих заболевание.
Посевом кала выявляют возбудителей инфекций кишечника. Анализом генов определяют наличие предрасположенности к патологиям ревматического характера.
Болезнь Рейтера – в своем течении сложная, и заниматься ее лечением необходимо с привлечением специалистов самых разных направлений. Независимо, на какой стадии находится заболевание, тактику лечения вырабатывают только после консультации больного с рядом врачей: уролога, ревматолога, офтальмолога и других специалистов.
Делается это с целью исключить возникновение осложнений или рецидива после проведенного курса лечения.
Лечение медикаментами имеет две основополагающих: противовоспалительное и антибактериальное.
Для подавления инфекции используют 2-3 различных вида антибиотиков, которые принимают в диапазоне от 2 до 3 недель:
Противовоспалительная терапия проводится с целью устранения воспалительных течений в суставных тканях вследствие поражения хламидиями:
Необходимо менять лекарственный препарат по истечении двух недель лечения болезни, чтобы избежать его привыкания организмом.
Одновременно с этим проводится лечение осложнений. Сюда включено лечение гормонами, антигистаминами и другие виды терапии.
Крайне необходимо параллельно с лечением синдрома Рейтера купировать сопутствующие его заболевания – холецистит, простатит, ОРЗ и остальные заболевания, тормозящие эффективность лечения, замедляющие процесс выздоровления и способные вызвать осложнение.
После снятия острого воспаления в суставах, для наиболее эффективного лечения подключают физиотерапию:
На стадии только начинающегося синдрома Рейтера применяют комплекс ЛФК, с целью сохранения подвижности суставов. При возникновении атрофии мышц применяют массаж и минеральные ванны с радоном или сероводородом.
Для лечения и профилактики БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ и ПОЗВОНОЧНИКА наши читатели используют метод быстрого и безоперационного лечения, рекомендованный ведущими ревматологами России, решившими выступить против фармацевтического беспредела и представивших лекарство, которое ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ЛЕЧИТ! Мы ознакомились с данной методикой и решили предложить её вашему вниманию. Читать подробнее.
Хотите получить такое же лечение, спросите нас как?
Синдром Рихтера представляет собой своеобразный и уникальный в своем роде клинико-морфологический феномен, характеризующийся сочетанием двух, обычно последовательно развивающихся злокачественных процессов - лимфоцитарного и крупно клеточного.
Впервые «генерализованная ретикулосаркома лимфатических узлов, ассоциированная с лимфатической лейкемией» была четко описана М.К.ШсЫег в 1928 г. . С тех пор в связи с кардинальным изменением представлений о гемо- поэзе и широким внедрением иммунологических методов исследования лимфоидная природа крупноклеточной опухоли, осложняющей течение хронического лимфолейкоза или лимфосаркомы с лимфоцитарным типом лейкемизацин, была доказана и в настоящее время не является предметом дискуссии. Тем не менее на протяжении 70 лет по существу остается открытым главный патогенетический вопрос, логически вытекающий из проблемы «ассоциированных» лимфопролиферативных заболеваний - о происхождении крупноклеточной лимфосаркомы: является ли она результатом трансформации лимфоцитов (пролимфоцитов) или это вторая опухоль, клонально (генетически) не связанная с лимфоцитарной лейкемиза- цией/хроническим лимфолейкозом?
Казалось бы, синдром Рихтера представляет собой довольно простую клиническую ситуацию, когда у больного последовательно обнаруживаются две различающиеся между собой, чаще В- клеточные опухоли - лимфоцитарная с лимфо- цитозом крови/костного мозга и крупноклеточная экстра медуллярная. Однако за кажущейся простотой явления скрывается чрезвычайно «проблемный» с точки зрения интерпретации его сущности клинико-морфологический феномен.
Приходится признать, что современный уровень знаний не позволяет сформулировать единую концепцию патогенеза «ассоциированных» лимфопролиферативных заболеваний. Главное достижение последних лет - переход от клеточного на молекулярно-генетический уровень обследования больных с синдромом Рихтера с изучением реаранжировок/мутаций генов иммуноглобулинов, некоторых онкогенов (р53 и т.д.) позволил только приблизиться к окончательному решению проблемы. Труднее всего доказать, что заболевания происходят из разных клонов и между онкогенными событиями, приведшими к развитию сначала лимфоцитарной, а затем крупноклеточной опухоли нет никакой генетической (клональной) связи. Иными словами, подтвердить одноклоновое происхождение лимфоцитарной лейкемизации/хронического лимфолейкоза и крупноклеточной лимфосаркомы при синдроме Рихтера значительно проще, чем его отвергнуть. Даже обнаружение различных типов перестройки генов иммуноглобулинов в клетках лимфоцитарной и крупноклеточной опухолей не всегда свидетельствует о происхождении этих заболеваний из разных клонов. По-видимому, это связано с самой природой иммуноглобулиновых генов, подверженных соматическим гипермутациям, де- лециям, переключению классов с селекцией наиболее аффинных клонов клеток.
Скорее всего понятие «синдром Рихтера» значительно шире, чем представляется на первый взгляд, и включает случаи как клональной прогрессии, так и возникновения вторых опухолей. В определенной степени это подтверждают результаты морфонммунологических и углубленных молекулярно-генетических исследований, которые при всей сложности проблемы все же проливают свет на клональные взаимоотношения между двумя злокачественными процессами - лимфоцитарным и крупноклеточным. Вместе с тем вопрос
о том, существует ли один клон или два неродственных, одна болезнь или две самостоятельные, часто остается открытым. По существу синдром Рихтера превратился в особую и чрезвычайно сложную область иммунологических и молекулярно-генетических исследований.
Известно, что далеко не всякая эрелоклеточ- ная лимфатическая опухоль заканчивается присоединением крупноклеточной лимфосаркомы. Бо
лее того, синдром Рихтера - это редкий клинико-морфологический феномен и, по данным различных авторов, встречается лишь у 3-10 % больных хроническим лимфолейкозом/лимфоци- тарной лимфомой .
Судя по литературным данным, развитие крупноклеточной лимфосаркомы у больных зрелоклеточными лимфопролиферативными заболеваниями является плохим в прогностическом отношении признаком и, как правило, сопровождается ухудшением состояния, появлением общих симптомов и генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса . Продолжительность жизни после обнаружения крупноклеточной саркомы обычно не превышает полугода, несмотря на применение адекватных при лимфомах высокой степени злокачественности методов комбинированной химиотерапии .
Анализ 8 наших наблюдении синдрома Рихтера свидетельствует о том, что развитие крупноклеточной лимфомы по ходу течения хронической лимфатической опухоли не всегда означает терминальное состояние, более поздний этап опухолевой прогрессии и плохой прогноз. Только у половины больных подобная «трансформация» сопровождалась ухудшением состояния и присоединением общих симптомов, у остальных же самочувствие оставалось без изменений. После установления диагноза крупноклеточной лимфосаркомы продолжительность жизни варьировала от 3,5 мес до 9 лет.
При синдроме Рихтера иногда наблюдается изолированная экстранодальная локализация очагов крупноклеточной лимфосаркомы. Так, описано изолированное поражение стекловидного тела , кожи , мягких тканей с деструкцией позвонка , вещества мозга , яичек , желудка и(или) кишечника , почек , бронхиального дерева с эпдобронхиальным ростом опухоли .
Необходимо иметь в виду, что спектр злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, протекающих с лимфоцитарной инфильтрацией костного мозга и лейкемической картиной крови, не ограничивается хроническим лимфолейкозом и его клиническими вариантами. При всех зрелоклеточных формах лимфом (лимфоцитарная, лим- фоппазмоцитарная, центрофолликулярная, ман- тийиоклеточная, из клеток маргинальной зоны, в том числе МАШ”) возможно раннее вовлечение в опухолевый процесс костного мозга с развитием картины хронического лимфолейкоза. Одним словом, под названием «лимфоцитарная лейкеми- зация» может скрываться широкий спектр зрелоклеточных лимфопролиферативных опухолей, при которых возможно развитие крупноклеточной лимфосаркомы, что полностью соответствует представлениям о синдроме Рихтера.
Название «крупноклеточная лимфома» тоже объединяет ряд лимфосарком с диффузным характером роста: центробластную (макролимфо- бластную), иммунобластную, из клеток с многодольчатыми ядрами, а также крупноклеточную а н а пла сти ч ескуто,
Особый интерес вызывают те редкие клинические наблюдения, в которых развитие крупноклеточной лимфосаркомы сопровождается исчезновением лимфоцитоза крови и костного мозга . Некоторые авторы описывают подобные случаи как редкий вариант синдрома Рихтера с регрессией хронической лимфатической лейкемии . Объяснить такое течение лимфоцитарной опухоли трудно. Не исключено, что именно в этих случаях речь может идти
о трансформации (клональной прогрессии) одного варианта злокачественной неходжкинской лимфомы в другой, более агрессивный.
Однако предположение о трансформации не находит должного морфологического подтверждения. Дело в том, что в тканевых инфильтратах чаще всего одновременно обнаруживаются опухолевые изменения двух отчетливо различающихся типов - лимфоцитарного и крупноклеточного. Создается впечатление, что обе опухоли сосуществуют и развиваются одновременно в одних и тех же тканях и органах. Проведенные нами исследования подтверждают сказанное. Действительно, в гистологических препаратах переходные между малыми лимфоцитами и крупными лимфоидными элементами клеточные формы не встречались. Однако при изучении отпечатков у отдельных больных цитограмма была смешанноклеточной: между самыми маленькими клетками - лимфоцитами и самыми крупными - нм- мунобластами, обнаруживалась довольно заметная популяция опухолевых элементов средней величины, которые, возможно, находились на различных этапах морфологической дифференцировки и которые вполне можно было отнести к переходным формам.
В период развития крупноклеточной (иммуно- бластиой) лимфосаркомы более чем у половины больных мы наблюдали самопроизвольную регрессию лимфоцитоза, т.е. исчезновение основного признака лимфоцитарной опухоли. Однако основу комбинированных лимфопролиферативных заболеваний составляют не столько случаи с регрессией лимфоцитоза (их чрезвычайно мало), сколько синдром Рихтера, когда обе болезни - лимфоцитарная и крупноклеточная - сосуществуют параллельно, часто поражая одни и те же ткани, в том числе костный мозг. Следовательно, исчезновение лимфоцитоза при развитии крупноклеточной опухоли - отнюдь не закономерность. Напротив, в наших наблюдениях у 2 больных генерализация иммунобластной лимфомы сопро
вождалась ростом лимфоцитоза крови и костного мозга до самых высоких значений за весь период наблюдения.
Иммунологическое изучение клеток злокачественной лимфомы на современном уровне предполагает не только оценку линейной принадлежности, состояния активации или покоя, но и определения степени дифференцировки. Обнаружение диффузной крупноклеточной лимфомы при картине крови и костного мозга, характерной для лимфоцитарной опухоли, только на первый взгляд представляет сложную для интерпретации клиническую ситуацию, В таких, случаях для правильной диагностики, оптимального решения тактических вопросов и выбора наиболее адекватного метода химиотерапии очень важно располагать в том числе и результатами нммуноло-
1. Аникин Б.С.. Лихачев А.А.. Пекина Л.Н. и др. Тер. арх.-1979.-№ 9,-С.118-121.
2. Арутюнов ВД. Арх. пат,-1956,-№ I.-С.56-59.
3. Демидова А.В,. Воробьев А.И., Даценко С.Ф. и др. Пробл. гематол.-1967.--Т.!2, № И.-С.10-17.
4. Крьтое А.А. Тер. арх.-1974.-№ 8,-С.49-51.
5. Пробатова НА., Мамедов Р.Д., Круглова Г.В. Арх. пат,-1988.-Т.Ь, № 3.-С,37-43.
6. Файя\итейн Ф.З., Полянская А М. Тер. арх.-1984.-№ 10.-С-80-83.
7. АШог С.. ()1.-1987,-УоШ, N 12.-Р.901-903.
13.Оипп Р., Кии Т.Т.. Тгеп Н.Г. Ь Рогггюз МесЬ А 85-
1995. -Уо1.94, N 1Ь-Р.686-688.
14.Ш%е1 О.О., Усш§кп О.У., ЕипН Е.Е. ег а1. Атег. Ь Саз1гоепС,-!995,-Уо1.90, N 4.-Р.635-637.
15.Еогет V., Соп/Ыотеп Р. Мтшуа Мей-1984.-Уо1.75, N 45-46.-Р.2741-2749.
16.Ежсат К., Нут ЯЕ Сапсег -1980.-’Уо1.4«.-РЛ18-134.
Болезнь Рейтера (синдром Рейтера) - развивающееся последовательно или одновременно сочетанное поражение глаз (конъюнктивит), суставов (реактивный моно- или олигоартрит) и мочеполовых органов (чаще неспецифический уретропростатит). Болезнь Рейтера развивается при условии наличия у генетически предрасположенных людей хламидийной инфекции. Как правило данная болезнь развивается в молодом возрасте, мужчины болеют чаще женщин приблизительно в двадцать раз. Пик заболеваемости приходится на возрастной промежуток от двадцати до сорока лет (порядка 80%). Встречаются единичные случаи заболеваемости детей
Болезнь Рейтера - причины возникновения
Наиболее часто в развитии болезни Рейтера помимо генетической предрасположенности играют роль различные инфекции пищеварительной и мочевыводящей систем. Обычно заболевание начинается с уретрита, который возникает после обострения какой-либо хронической инфекции мочевыводящих путей или после полового контакта. При наличии неблагоприятной эпидемической обстановки, которая зачастую присутствует в туристических и военных лагерях, катализатором развития болезни Рейтера может быть острый энтероколит иерсиниозного, сальмонеллезного или шигеллезного происхождения. В механизме поражения суставов основное значение придают наследственной предрасположенности и иммунным процессам.
Болезнь Рейтера может быть вызвана некоторыми типами хламидий, которые обычно поражают слизистые оболочки человека, проникая в его организм через мочеполовые органы и поражая в последствие другие системы и органы. Вследствие того, что хламидии могут достаточно длительно находиться в организме больного, велика вероятность появления обострений и рецидивов данного заболевания, или развитию хронической болезни Рейтера
На первый план в клинической картине болезни Рейера выходят проявления конъюнктивита, артрита и уретрита. Помимо этого могут наблюдаться изменения слизистых оболочек и паренхиматозных органов (ЦНС, аорты, миокарда, почек, печени и пр.).
Последовательность основной симптоматики может быть различной, однако наиболее часто болезнь Рейтера начинается с развития таких болезней как цистит, уретрит или простатит. При данном заболевании уретрит может быть разным по своей выраженности - от стертого, склонного к затяжному/хроническому течению, до острого с наличие сильных гнойных выделений. Уретрит проявляется жжение, зудом, скудными выделениями из влагалища и уретры, гиперемией вокруг выходящего отверстия мочеиспускательного канала и малоприятными ощущениями при мочеиспускании. У выделений обычно слизистый характер.
Вскоре после уретрита у человека наступает поражение глаз, которое наиболее часто проявляется конъюнктивитом, реже кератитом, ретробульбарным невритом, ретинитом, увеитом, иридоциклитом, иритом. Конъюнктивит при болезни Рейтера чаще всего бывает двусторонним, слабовыраженным и проходящим по истечении одного-двух дней. Очень часто он остается незамеченным.
Поражение суставов при болезни Рейтера является ведущим признаком и развивается по истечении одного-полутора месяцев с момента развития острой мочеполовой инфекции. Наиболее характерным поражением является асимметричный артрит, вовлекающий в процесс суставы нижних конечностей - межфаланговые, плюснефаланговые, голеностопные и коленные. Боли в суставах обычно усиливаются утром и ночью, кожные покровы над ними гиперемированы, присутствует выпот. По истечении нескольких дней наблюдается характерное последовательное (снизу вверх) вовлечение суставов. Нередко наблюдается развитие пяточных шпор, пяточный бурсит, воспаление ахиллова сухожилия. У некоторых пациентов наблюдаются боли в позвоночнике, что в последствие приводит к развития саркоилеита.
У 30% больных отмечаются рецидивы артрита; у 20% больных артрит переходит в хроническую стадию с атрофией прилежащих мышц, а также ограничением функции суставов; у 50% больных суставная симптоматика полностью исчезает. Вследствие поражения суставов предплюсны у некоторых больных может развиться плоскостопие. Поражение суставов верхних конечностей наблюдается крайне редко.Порядка 50% больных подвержены поражению кожных покровов и слизистых оболочек. В районе головки полового члена и на слизистой полости рта появляются болезненные язвы, развивается баланопостит или баланит, возможно развитие глоссита и стоматита. Поражение кожных покровов характеризуется появлением небольших по размеру красных папул, а иногда эритематозных пятен. Для болезни Рейтера характерна кератодермия, которая на фоне гиперемии кожи выражается сливными очагами гиперкератоза с шелушением области ладоней и стоп. Также зачастую очаги гиперкератоза наблюдаются на кожных покровах туловища и лба.
При синдроме (болезни) Рейтера может наблюдаться безболезненное увеличение лимфатических узлов (чаще паховых); у порядка 20% больных присутствуют признаки поражения сердца (миокардит, миокардиодистрофия), поражение почек (амилоидоз почек, нефрит), нервной системы (полиневрит), легких (плеврит, очаговая пневмония) и длительная субфебрильная температура тела
Диагностика болезни Рейтера
При наличии характерной для данного заболевания триады (конъюнктивит+уретрит+артрит), диагностика болезни Рейтера не вызывает практически никаких затруднений. При недостаточной выраженности отдельной симптоматики, или в атипичных случаях, показано проведение рентгенологического исследования суставов. Проведение анализа синовиальной жидкости выявит признаки воспаления. Биопсия синовиальной жидкости позволит выявить картину неспецифического подострого или острого воспаления. Общий биохимический анализ крови отклонений не выявляет. В моче наблюдается появление гноя
Лечение болезни Рейтера исключительно по поводу поражения суставов, которое является наиболее беспокоящим и ярким проявлением болезни, не дает желаемых результатов и обычно приводит к затяжному или хроническому течению заболевания. К такому же результату приводит лечение препаратами цефалоспориновой и пенициллиновой группы. Необходимо проводить лечение как самого больного, так и его полового партнера.
При болезни Рейтера все лечебные мероприятия можно условно подразделить на такие основные направления как противовоспалительная терапия суставного вещества и антибактериальная терапия инфекции.
Антибактериальное лечение уретрита прежде всего проводится препаратами тетрациклинового ряда. В лечении артрита применяют такие нестероидные противовоспалительные препараты как вольтарен, индометацин, аспирин, диклофенак и пр. В случае высокой активности заболевания и при ярко выраженных системных проявлениях, показано применение глюкокортикоидов. В случае хронического или затяжного артрита показано применение солей золота или производных хинолина.
Первичная профилактика болезни Рейтера основана на соблюдении стандартных санитарно-гигиенических правил, своевременном лечении цистита, уретрита и прочих мочеполовых инфекций. В случае наличия хламидийной инфекции, обязательно лечение обоих половых партнеров.
Синдром Рейтера сопровождается триадой воспалительных поражений суставов, глаз и мочеполовых органов. В 80 % случаев он наблюдается у молодых мужчинлет, реже – у женщин, крайне редко – у детей. При отсутствии лечения может вызвать тяжелые осложнения – вплоть до инвалидизации больного.
В этой статье мы ознакомим вас с симптомами и основными способами лечения и профилактики синдрома Рейтера. Владея этой информацией, вы сможете вовремя принять решение о необходимости обращения к врачу для предотвращения таких осложнений этого патологического процесса, как хронизация заболевания, нарушение подвижности позвоночника и развитие ухудшения зрения (вплоть до слепоты).
Впервые синдром Рейтера был описан как осложнение кишечной инфекции, а позднее стало известно, что он может провоцироваться и инфекционными процессами в мочеполовой системе. Причиной развития этого недуга становится аутоиммунная реакция, возникающая в ответ на внедрение бактериального или вирусного агента.
Чаще он развивается на фоне хламидиоза, а иногда выявить его точную причину развития не удается.
Кроме хламидий синдром может провоцироваться уреаплазмами, сальмонеллами, шигеллами и иерсиниями. И большинство специалистов склоняются к теории о наличии наследственной предрасположенности к возникновению такой аутоиммунной реакции в ответ на инфекцию.
Синдром Рейтера развивается спустя 1,5-2 месяца после перенесенной мочеполовой или кишечной инфекции. А его течение может быть:
Именно признаки поражения мочеполовой системы чаще становятся первыми сигналами о начале развития синдрома Рейтера. Они проявляются симптомами уретрита, цистита, простатита, вагинита и пр.
У мужчин обычно появляются такие симптомы:
У женщин обычно появляются такие симптомы:
В лабораторных анализах – мазках и моче – определяется лейкоцитоз.
Через короткий промежуток после появления признаков поражения мочеполового тракта у больного появляются признаки воспаления глаз. Впоследствии они приводят к развитию конъюнктивита, а в тяжелых случаях вызывают ирит, иридоциклит, ретробульбарный неврит, увеит или кератит.
При синдроме Рейтера больного беспокоят следующие симптомы поражения глаз:
Иногда слабовыраженные проявления конъюнктивита наблюдаются только на протяжении первых двух дней и остаются незамеченными.
Основным проявлением синдрома Рейтера является поражение суставов, которое впервые дает о себе знать спустя 1-1,5 месяцев после появления признаков поражения мочеполовой системы или их обострения. Обычно при этом заболевании происходит воспаление 1-2 суставов (моно- или олигоартрит), но иногда течение патологического процесса захватывает множество суставов и у больного развивается полиартрит. Чаще воспаляются суставы ног и этот процесс распространяется по принципу снизу-вверх (т. е. вначале развивается артрит голеностопного сустава, а затем – коленного и т. п.).
При синдроме Рейтера больного беспокоят следующие симптомы поражения суставов:
В некоторых случаях при синдроме Рейтера происходит поражение крестцово-подвздошного сочленения и суставов позвоночного столба. При этом у больного появляется скованность в движениях по утрам и боль. А при поражении суставов стопы может происходить быстрое формирование плоскостопия.
По данным статистики у половины больных симптомы артритов исчезают полностью, у 30 % – возникает рецидивирующий артрит, а у 20 % – хронический артрит, приводящий к ограничению функциональности суставов и атрофии прилегающих мышц.
Иногда при синдроме Рейтера, всегда сопровождающемся триадой характерных симптомов, появляются признаки поражения других органов.
На коже могут появляться красные пятна, которые возвышаются над ее поверхностью в виде бугорков. Как правило, такие изменения наблюдаются на ладонях и подошвах. В дальнейшем возможно образование уплотненных зон с признаками шелушения и ороговения кожных покровов.
Иногда при синдроме происходит поражение слизистых оболочек. Такие признаки наблюдаются на половых органах и в полости рта.
На фоне артритов могут возникать воспалительные процессы в области крепления сухожилий и связок. Такие процессы сопровождаются появлением боли, покраснений и отечности. Как правило, такой воспалительный процесс локализуется в области ахиллова сухожилия.
В крайне редких случаях синдром Рейтера приводит к воспалительным процессам в почках, легких или сердце.
Предположительный диагноз «синдром Рейтера» может ставиться на основании сведений о перенесенной мочеполовой или кишечной инфекции и присутствии в жалобах пациента данных о типичной для этой болезни триады симптомов. Для подтверждения диагноза больному назначается ряд лабораторных анализов:
Для выявления нарушений в суставах и прилегающих к ним тканях могут назначаться такие инструментальные методы:
Терапия синдрома Рейтера всегда комплексная и занимает от 3 до 12 месяцев. Ее основные цели направлены на устранение инфекционного агента, купирование воспалительного процесса и подавление аутоиммунной реакции.
Для лечения хламидиоза или уреаплазмоза назначают прием нескольких антибиотиков в максимальных дозах. Для предупреждения повторного инфицирования прием таких же препаратов рекомендуется половому партнеру. Больному могут назначаться комбинации следующих средств:
Антибиотикотерапия проводится длительно – на протяжении 3-8 недель – и может приводить к развитию кандидоза и поражению органов пищеварительного тракта. Для предупреждения этих нежелательных последствий применяются следующие препараты:
Для максимальной эффективности антибактериальной терапии рекомендуется параллельный прием протеолитических ферментов: трипсина, химотрипсина или вобэнзима.
Для лечения воспалительных поражений глаз применяются антибактериальные и противовоспалительные капли и мази на основе тетрациклина и эритромицина. Снизить воспалительные реакции позволяют примочки из настоев лекарственных трав (ромашка, календула и др.).
Эти препараты позволяют устранить воспаление, боль, отечность и снижают температуру тела.
Важной частью лечения синдрома Рейтера является использование средств для подавления аутоиммунной реакции, направленной на разрушение соединительной ткани. Они применяются на протяжении длительного времени (4-12 месяцев), а в тяжелых случаях назначаются больному для пожизненного приема.
Для лечения синдрома Рейтера используются следующие иммуносупрессоры:
На фоне приема таких препаратов происходит снижение устойчивости организма к инфекционным заболеваниям и для их профилактики больному рекомендуется прием иммуномодуляторов:
Для повышения иммунитета могут использоваться такие методики, как ультрафиолетовое облучение крови и внутривенная квантовая терапия.
При повышении температуры и интоксикации больному назначаются десенсибилизирующие средства (Фенирамин, Лоратадин, Кетотифен) и внутривенное введение растворов реополиглюкина или реосорбилакта. Такая дезинтоксикационная терапия не только облегчает состояние больного, но и повышает эффективность других лекарственных средств.
После стихания воспалительного процесса назначается физиотерапия:
Специфических мер профилактики синдрома Рейтера не существует. Для предупреждения его развития рекомендуются меры, направленные на профилактику и своевременное лечение венерических заболеваний.
Тяжесть синдрома Рейтера определяется поражением суставов, поэтому основную терапию назначает ревматолог. При сопутствующей патологии наружных мочеполовых органов необходима консультация уролога, гинеколога и венеролога. Поражение глаз - повод для консультации офтальмолога. Также необходимо лечение у физиотерапевта.
Специалист клиники «Московский доктор» рассказывает о синдроме Рейтера:
Первый канал, программа «Жить здорово!» с Еленой Малышевой, в рубрике «Про медицину» разговор о синдроме Рейтера (с 32:45):
Телефон службы записи к врачам-специалистам Москвы:
Информация предоставляется с целью ознакомления. Не занимайтесь самолечением. При первых признаках заболевания обратитесь к врачу.
Адрес редакции:, г. Москва, 3-я Фрунзенская ул., 26
