Патология сердечно-сосудистой системы продолжает занимать основное место в структуре заболеваемости, смертности и первичной инвалидизации, являясь причиной уменьшения общей продолжительности и ухудшения качества жизни пациентов как во всем мире, так и в нашей стране. Анализ показателей состояния здоровья населения Украины свидетельствует, что заболеваемость и смертность от болезней кровообращения остаются высокими и составляют 61,3% от общего показателя смертности. Поэтому разработка и внедрение мероприятий, направленных на улучшение профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являются актуальной проблемой кардиологии.
Согласно современным представлениям, в патогенезе возникновения и прогрессирования многих ССЗ — ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и легочной гипертензии (ЛГ) — одну из основных ролей играет эндотелиальная дисфункция (ЭД).
Как известно, эндотелий представляет собой тонкую полупроницаемую мембрану, отделяющую кровоток от более глубоких структур сосуда, которая непрерывно вырабатывает огромное количество биологически активных веществ, в связи с чем является гигантским паракринным органом.
Главная роль эндотелия состоит в поддержании гомеостаза путем регуляции противоположных процессов, происходящих в организме:
Эндотелий сосудов выполняет ряд функций (таблица), важнейшей из которых является регуляция сосудистого тонуса. Еще R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki доказали, что расслабление сосудов после введения ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелием эндотелиального фактора релаксации (ЭФР), и активность этого процесса зависит от целости эндотелия. Новым достижением в изучении эндотелия было определение химической природы ЭФР — азота оксида (NO).
|
Функции эндотелия |
Основные обеспечивающие механизмы |
|
Атромбогенность сосудистой стенки |
NO, t-РА, тромбомодулин и другие факторы |
|
Тромбогенность сосудистой стенки |
Фактор Виллебранда, РАI-1, РАI-2 и другие факторы |
|
Регуляция адгезии лейкоцитов |
Р-селектин, Е-селектин, IСАМ-1, VСАМ-1 и другие молекулы адгезии |
|
Регуляция тонуса сосудов |
Эндотелии (ЭТ), NO, РGI-2 и другие факторы |
|
Регуляция роста сосудов |
VEGF, FGFb и другие факторы |
NO — это сигнальная молекула, которая является неорганическим веществом со свойствами радикала. Малые размеры, отсутствие заряда, хорошая растворимость в воде и липидах обеспечивают ей высокую проницаемость сквозь клеточные мембраны и субклеточные структуры. Время существования NO составляет около 6 с, после чего при участии кислорода и воды он превращается в нитрат (NO 2) и нитрит (NO 3) .
NO образуется из аминокислоты L-аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS). В настоящее время выделены три изоформы NOS: нейрональная, индуцибельная и эндотелиальная.
Нейрональная NOS экспрессируется в нервной ткани, скелетных мышцах, кардиомиоцитах, эпителии бронхов и трахеи. Это конституциональный фермент, модулируемый внутриклеточным уровнем ионов кальция и принимающий участие в механизмах памяти, координации между нервной активностью и сосудистым тонусом, реализации болевого раздражения.
Индуцибельная NOS локализована в эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках, гепатоцитах, но основной ее источник — макрофаги. Она не зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция, активируется под влиянием различных физиологических и патологических факторов (провоспалительные цитокины, эндотоксины) в случаях, когда в этом есть необходимость.
Эндотелиальная NOS — конституциональный фермент, регулируемый содержанием кальция. При активации этого фермента в эндотелии происходит синтез физиологического уровня NO, приводящего к релаксации гладкомышечных клеток. NO, образующийся из L-аргинина, при участии фермента NOS активирует в гладкомышечных клетках гуанилатцикпазу, стимулирующую синтез циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ), который является основным внутриклеточным мессенджером в сердечно-сосудистой системе и снижает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Поэтому конечными эффектами NO являются дилатация сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов. Вазопротекторные функции NO заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных модуляторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке.
Таким образом, роль NO не ограничивается только регуляцией сосудистого тонуса. Он проявляет ангиопротекторные свойства, регулирует пролиферацию и апоптоз, оксидантные процессы, блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект. NO ответственен также за противовоспалительные эффекты.
Итак, NO оказывает разнонаправленные эффекты:
- антисклеротическое
(тормозит клеточную пролиферацию);
- антитромботическое
(препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию).
Эффекты NO зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, способности взаимодействовать с кислородными радикалами и уровня инактивации.
Существуют два уровня секреции NO:
Нарушение биодоступности NO происходит вследствие следующих механизмов:
Снижения его синтеза (дефицит субстрата NO — L-аргинина);
- уменьшения на поверхности эндотелиальных клеток количества рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
- усиления деградации (разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигает места своего действия);
- повышения синтеза ЭТ-1 и других вазоконстрикторных субстанций.
Кроме NO, к вазодилатирующим агентам, образующимся в эндотелии, относятся простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа и др., играющие важную роль в регуляции сосудистого тонуса при снижении уровня NO.
К основным эндотелиальным вазоконстрикторам относятся ЭТ-1, серотонин, простагландин Н 2 (ПГН 2) и тромбоксан А 2 . Самый известный и изученный из них— ЭТ-1 — оказывает непосредственное констрикторное влияние на стенку как артерий, так и вен. К другим вазоконстрикторам относятся ангиотензин II и простагландин F 2a , непосредственно действующие на гладкомышечные клетки.
В настоящее время под ЭД понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.
Развитие ЭД одни исследователи связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий, другие — с дисбалансом продукции вазодилатирующих, ангиопротекторных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов — с другой. Основную роль в развитии ЭД играют оксидантный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов, а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию NO. При длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, интоксикация, воспаление) функция эндотелия истощается и извращается, в результате чего в ответ на обычные стимулы возникают вазоконстрикция, пролиферация и тромбообразование.
Кроме указанных факторов, ЭД вызывают:
Гиперхолестеролемия, гиперлипидемия;
- АГ;
- спазм сосудов;
- гипергликемия и сахарный диабет;
- курение;
- гипокинезия;
- частые стрессовые ситуации;
- ишемия;
- избыточная масса тела;
- мужской пол;
- пожилой возраст.
Следовательно, основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска атеросклероза, которые реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидантного стресса. ЭД является начальным этапом в патогенезе атеросклероза. In vitro установлено снижение продукции NO в клетках эндотелия при гиперхолестеролемии, что обусловливает свободнорадикальное повреждение клеточных мембран. Окисленные липопротеины низкой плотности усиливают экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, приводя к моноцитарной инфильтрации субэндотелия.
При ЭД нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, ПГН), и факторами, повреждающими стенку сосуда (ЭТ-1, тромбоксан А 2 , супероксиданион). Одними из наиболее существенных звеньев, повреждающихся в эндотелии при атеросклерозе, являются нарушение в системе NO и угнетение NOS под влиянием повышенного уровня холестерола и липопротеинов низкой плотности. Развившаяся при этом ЭД обусловливает вазоконстрикцию, повышенный клеточный рост, пролиферацию гладкомышечных клеток, накопление в них липидов, адгезию тромбоцитов крови, тромбообразование в сосудах и агрегацию. ЭТ-1 играет важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами обследования больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ). В исследовании отмечено наиболее тяжелое течение острого ИМ при снижении уровня NO (на основании определения конечных продуктов метаболизма NO — нитритов и нитратов) с частым развитием острой левожелудочковой недостаточности, нарушениями ритма и ормированием хронической аневризмы левого желудочка сердца.
В настоящее время ЭД рассматривают в качестве основного механизма формирования АГ. При АГ одним из главных факторов развития ЭД является гемодинамический, который ухудшает эндотелийзависимое расслабление вследствие уменьшения синтеза NO при сохраненной или увеличенной продукции вазоконстрикторов (ЭТ-1, ангиотензина II), ускоренной его деградации и изменении цитоархитектоники сосудов. Так, уровень ЭТ-1 в плазме крови у больных с АГ уже на начальных стадиях заболевания достоверно превышает таковой у здоровых лиц. Наибольшее значение в уменьшении выраженности эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) придают внутриклеточному оксидантному стрессу, так как свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиоцитами. С ЭД, препятствующей нормальной регуляции мозгового кровообращения, у больных с АГ также связывают высокий риск цереброваскулярных осложнений, следствием чего являются энцефалопатия, транзиторные ишемические атаки и ишемический инсульт.
Среди известных механизмов участия ЭД в патогенезе ХСН выделяют следующие:
1) повышение активности эндотелиального АТФ, сопровождающегося увеличением синтеза ангиотензина II;
2) подавление экспрессии эндотелиальной NOS и снижение синтеза NO, обусловленные:
Хроническим снижением кровотока;
- повышением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли, подавляющих синтез NO;
- повышением концентрации свободных R(-), инактивирующих ЭФР-NO;
- повышением уровня циклооксигеназозависимых эндотелиальных факторов констрикции, препятствующих дилатирующему влиянию ЭФР-NO;
- снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов;
3) повышение уровня ЭТ-1, оказывающего вазоконстрикторное и пролиферативное действие.
NO контролирует такие легочные функции, как активность макрофагов, бронхоконстрикция и дилатация легочных артерий. У пациентов с ЛГ снижается уровень NO в легких, одной из причин которого является нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у больных с идиопатической ЛГ отмечают снижение уровня L-аргинина наряду с повышением активности аргиназы. Нарушенный метаболизм асимметричного диметиларгинина (АДМА) в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе артериальной ЛГ. Повышенный уровень АДМА отмечают у пациентов с идиопатической ЛГ, хронической тромбоэмболической ЛГ и ЛГ при системном склерозе. В настоящее время активно изучают роль NO также в патогенезе легочных гипертензивных кризов. Усиленный синтез NO является адаптивной реакцией, противодействующей чрезмерному повышению давления в легочной артерии в момент острой вазоконстрикции.
В 1998 г. были сформированы теоретические основы для нового направления фундаментальных и клинических исследований по изучению ЭД в патогенезе АГ и других ССЗ и способах эффективной ее коррекции.
Поскольку патологические изменения функции эндотелия являются независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, эндотелий представляется идеальной мишенью для терапии. Цель терапии при ЭД — устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении факторов, приводящих к ССЗ. Основной задачей является улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции NOS или ингибированию распада.
В экспериментальных исследованиях установлено, что потребление продуктов с высоким содержанием липидов приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода, инактивирующих NO, что диктует необходимость ограничения жиров. Большое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах. Физические упражнения повышают уровень NO у здоровых лиц и у пациентов с ССЗ, поэтому известные рекомендации в отношении уменьшения потребления соли и данные о пользе физических нагрузок при АГ и ИБС находят свое еще одно теоретическое обоснование. Считается, что положительный эффект на ЭД может оказывать применение антиоксидантов (витамины С и Е). Назначение витамина С в дозе 2 г пациентам с ИБС способствовало значительному кратковременному уменьшению выраженности ЭЗВД, что объяснялось захватом радикалов кислорода витамином С и, таким образом, повышением доступности NO.
Эндотелийзависимые механизмы L -аргинина:
Участие в синтезе NO;
- уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию;
- уменьшение агрегации тромбоцитов;
- снижение уровня ЭТ в крови;
- повышение эластичности артерий;
- восстановление ЭЗВД.
Следует отметить, что система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями, однако потребность в постоянном стимулировании его синтеза приводит к истощению субстрата NO — L-аргинина, восполнить который призван новый класс эндотелиопротекторов — донаторов NO. До недавнего времени отдельного класса эндотелиопротекторных препаратов не существовало, в качестве средств, способных корригировать ЭД, рассматривали лекарственные препараты других классов, обладающих подобными плейотропными эффектами.
Клинические эффекты L-аргинина как донатора N O . Имеющиеся данные указывают на то, что эффект L-apгининa зависит от его концентрации в плазме крови. При приеме L-apгининa внутрь его эффект связан с улучшением ЭЗВД. L-apгинин снижает агрегацию тромбоцитов и уменьшает адгезию моноцитов. При повышении концентрации L-apгининa в крови, которое достигают путем в/в его введения, проявляются эффекты, не связанные с продукцией NO, а высокий уровень L-apгининa в плазме крови приводит к неспецифической дилатации.
Влияние на гиперхолестеролемию. В настоящее время существуют данные доказательной медицины об улучшении эндотелиальной функции у больных с гиперхолестеролемией после приема L-apгининa, подтвержденные в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.
Под влиянием перорального приема L-aprининa у больных со стенокардией повышается толерантность к физической нагрузке по данным пробы с 6-минутной ходьбой и при велоэргометрической нагрузке. Аналогичные данные получены при кратковременном применении L-apгининa у пациентов с хронической ИБС. После инфузии 150 мкмоль/л L-aprининa у пациентов с ИБС отмечено увеличение диаметра просвета сосуда в стенозированном сегменте на 3-24%. Применение раствора аргинина для перорального приема у больных со стабильной стенокардией II-III функционального класса (по 15 мл 2 раза в сутки в течение 2 мес) дополнительно к традиционной терапии способствовало достоверному увеличению выраженности ЭЗВД, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни. У больных с АГ доказан положительный эффект при добавлении к стандартной терапии L-apгининa в дозе 6 г/сут. Прием препарата в дозе 12 г/ сут способствует снижению уровня диастолического артериального давления. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании доказано позитивное влияние L-apгининa на гемодинамику и способность к выполнению физической нагрузки у пациентов с артериальной ЛГ, принимавших препарат перорально (по 5 г на 10 кг массы тела 3 раза в сутки). Установлено значительное повышение концентрации L-цитpyллинa в плазме крови таких больных, указывающее на усиление продукции NO, а также снижение на 9% среднего легочного артериального давления. При ХСН прием L-apгининa в дозе 8 г/сут на протяжении 4 нед способствовал повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению ацетилхолинзависимой вазодилатации лучевой артерии.
В 2009 г. V. Bai еt аl. представили результаты метаанализа 13 рандомизированных исследований, выполненных в целях изучения эффекта перорального приема L-apгининa на функциональное состояние эндотелия. В этих исследованиях изучали эффект L-apгининa в дозе 3-24 г/сут при гиперхолестеролемии, стабильной стенокардии, заболеваниях периферических артерий и ХСН (длительность лечения — от 3 дней до 6 мес). Метанализ показал, что пероральный прием L-apгининa даже короткими курсами существенно увеличивает выраженность ЭЗВД плечевой артерии по сравнению с показателем при приеме плацебо, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия.
Таким образом, результаты многочисленных исследований, проведенных на протяжении последних лет, свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения L-аргинина как активного донатора NO с целью устранения ЭД в при ССЗ.
Коноплева Л.Ф.
Татьяна Хмара, врач-кардиолог ГКБ им И.В. Давыдовского о неинвазивном методе диагностики атеросклероза на ранней стадии и подборе индивидуальной программы аэробной физической нагрузки для восстановительного периода больных инфарктом миокарда.
На сегодняшний день FMD тест (оценка функции эндотелия) является «золотым стандартом» для неинвазивной оценки состояния эндотелия.
Эндотелий – это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Клетки эндотелия выполняют множество функций сосудистой системы, в том числе сужение и расширение сосудов, для контроля артериального давления.
Все факторы сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и другие) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток.
Эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии (если подбор лечения адекватный, то сосуды на терапию реагируют правильно), а так же нередко позволяет вовремя выявить и скорректировать импотенцию на ранних стадиях.
Оценка состояния эндотелиальной системы и легла в основу FMD теста, который позволяет выявлять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Неинвазивный метод FMD предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Последовательность выполнения теста состоит из следующих шагов: измерение исходного диаметра артерии, пережатие плечевой артерии на 5-7 минут и повторное измерение диаметра артерии после снятия зажима.
Во время сжатия объём крови в сосуде увеличивается и в эндотелии начинается выработка оксида азота (NO). Во время снятия зажима ток крови восстанавливается и сосуд расширяется за счет накопленного оксида азота и резкого увеличения скорости кровотока (на 300–800% от исходной). Через несколько минут расширение сосуда достигает своего пика.Таким образом, основным параметром, за которым следят по этой методике, является прирост диаметра плечевой артерии (%FMD обычно составляет 5–15%).
Клинические статистические данные показывают, что у людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний степень расширения сосуда (%FMD) ниже, чем у здоровых за счёт того, что нарушена функции эндотелия и выработка оксида азота (NO).
Оценка функции эндотелия – это отправная точка, чтобы понимать, что происходит с сосудистой системой организма даже при первичной диагностике (например, поступление пациента с невнятными болями в груди). Сейчас принято смотреть исходное состояние эндотелиального русла (есть спазм или нет) – это позволяет понять, что происходит с организмом, есть ли артериальная гипертензия, есть ли сужение сосудов, есть ли какие-то боли, связанные с ишемической болезнью сердца.
Дисфункция эндотелия носит обратимый характер. При коррекции факторов риска, приведших к нарушениям, функция эндотелия нормализуется, что позволяет проводить контроль эффективности применяемой терапии и, при регулярном измерении функции эндотелия, подобрать индивидуальную программу аэробной физической нагрузки.
Не всякая нагрузка хорошо влияет на сосуды. Слишком интенсивная нагрузка может приводить к дисфункции эндотелия. Особенно важно понимать пределы нагрузки для больных в восстановительном периоде после перенесенных операций на сердце.
Для таких пациентов в ГКБ им. И.В.Давыдовского под руководством Руководителя Университетской клиники кардиологии, профессора А.В.Шпектра, разработана специальная методика подбора индивидуальной программы физической нагрузки. Для того чтобы подобрать оптимальную физическую нагрузку для пациента, мы проводим измерение показаний %FMD в состоянии покоя, при минимальных физических нагрузках и на пределе нагрузки. Таким образом, определяются и нижняя и верхняя границы нагрузки, и для пациента подбирается индивидуальная программа нагрузок наиболее физиологичная для каждого человека.
Октябрь 30, 2017 Нет комментариев
Понятие «эндотелиальная дисфункция» было предложено в 1960 г. Williams-Kretschmer с соавт. для обозначения морфологических изменений эндотелия при различных патологических процессах. В дальнейшем, по мере изучения различных аспектов этого явления, оно постепенно приобретало расширенное толкование.
Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции регионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной антифибринолитической активности крови, повышением провоспалительного потенциала организма и т.д.
В отличие от интактного эндотелия, обладающего в основном антиагрегантным и антикоагулянтным потенциалом, вазодилатирующим и атимитогенным свойством, активность поврежденной эндотелиальной выстилки способствует гемокоагуляции, тромбообразованию, ангиоспазму, пролиферации элементов сосудистой стенки. Каждое из этих проявлений эндотелиальной дисфункции может иметь в зависимости от конкретных условий их развития как патогенное, так и защитно-приспособительное значение.
Кроме патогенетически значимых гемодинамических сдвигов, эндотелиальную дисфункцию могут вызывать интенсивные или продолжительные воздействия других повреждающих факторов: дефицит кислорода, токсины, медиаторы воспаления и аллергических реакций и т.д.
Самые разные воздействия, повреждающие эндотелий, в настоящее время нередко называют стрессорными факторами. Так, например, в современной фундаментальной кардиологии ключевую роль в инициации эндотелиальной дисфункции играет «оксидативный стресс» - процесс, характеризующийся образованием внутри клеток значительного количества активных форм кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала), вызывающих перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов и белков.
Эндотелиальная дисфункция по ряду общепринятых, «классических» критериев полиэтиологичности, монопатогенетичности, неднозначности (противоречивости) целевых (фенотипических) эффектов, отвечает статусу типовой формы патологии «эндотелиального эндокринного органа».
Результаты современных исследований позволяют считать, что эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых независимых факторов риска практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, первичную артериальную гипертензию, а также сахарный диабет, заболевания воспалительного, аутоиммунного и опухолевого характера. В связи с этим совершенно оправданным с патофизиологической точки зрения оказалось появление в медицинском лексиконе понятия «эндотелийзависимые болезни». Так нередко называют перечисленные выше и многие другие формы патологии современного человека.
Оценка функционального состояния эндотелия. Одним из ключевых патогенетических факторов эндотелиальной дисфункции является снижение синтеза NO эндотелиоцитами (см. ниже). Отсюда логичным представляется использование NO в качестве ее маркера. Однако нестабильность и очень короткий период полураспада (всего 0,05-1,0 с) NO резко ограничиваю! его диагностическое использование в медицинской практике. Оценка содержания стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в плазме идя моче также затруднительна в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного для такого обследования. Именно поэтому в основу разработки и внедрения в клиническую практику тестов по оценке степени выраженности эндотелиальной дисфункции легла извращенная реакция сосудов на те или иные вазодилатирующие стимулы.
В настоящее время наибольшее распространение получили методы ультразвуковой оценки сосудистой реакции (изменение скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ на такие стимулы, как введение ацетилхолина или изменение объема кровотока.
Введение ацетилхолина в интактный сосуд вызывает вазодилатацию (син.: эндотелийзависимую дилатацию) и увеличение в нем скорости кровотока. В условиях развития эндотелиальной дисфункции сосудистая реакция в ответ на введение ацетилхолина становится «извращенной» (условно - «эндотелийнезави-симой») При этом, чем более выражена эндотелиальная дисфункция в исследуемом сосуде, тем меньше будет его дилатация. Возможно даже развитие парадоксальной реакции сосуда, т.е. его спазмирование (вместо расширения), на введение ацетилхолина.
При проведении данной пробы исследуемый сосуд подвергают кратовременной обтурации (напр., путем раздувания баллончика в просвете коронарной артерии во время проведения коронарографии), или компрессии (напр., путем наложения жгута на плечевую артерию при ультразвуковой допплерографии), а затем оценивают реакцию сосуда в ответ на устранение препятствия кровотоку. В «постокклюзионном» периоде должна развиваться постишемическая артериальная гиперемия (дилатация артеральных сосудов и увеличение объемной скорости кровотока). Основу такой нормальной реакции составляют накопление тканевых вазодилатирующих факторов (прежде всего, аденозина тканевого происхождения) и тоногенное влияние самого тока крови, т.е. напряжение сдвига («потокзависимая дилатация»). В условиях эндотелиальной дисфункции наблюдают «извращенную» сосудистую реакцию, аналогичную той, которую регистрируют при проведении пробы с ацетилхолином.
Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров эндотелиальной дисфункции рассматривают ряд продуцируемых эндотелием факторов системы гемостаза, в том числе прокоагулянты – фактор фон Виллебранда и тканевой активатор плазминогена, антикоагулянты - ингибитор активаторов плазминогена и тромбомадулин.
В 2008 г. группа американских ученых получила данные о том, что биохимические маркеры оксидативного стресса являются независимым предметом эндотелиальной дисфункции. В исследованиях, проведенных на здоровых некурящих добровольцах, они оценивали эндотелиальную функцию двумя способами:
1) методом “потокзависимой вазодилатации” и 2) путем измерения у участников эксперимента содержания антиоксидантов – толового глютагиона и цистеина. При этом была установлена положительная корреляция между уровнями данных маркеров стресса и потокзависимой ваэодилатацией, что послужило основанием для заключения о причинно-следственной связи между усилением оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией.
Эндотелиальная дисфункция подразумевает функциональное поражение эндотелия - слоя клеток, выстилающих просвет всех кровеносных сосудов. Данные клетки, выделяя различные факторы, реагируют на механические (прежде всего гемодинамические) воздействия и химические вещества, содержащиеся в крови. Помимо вышеописанных свойств эндотелий носит барьерную функцию между кровью и тканями, контролируя транспорт различных веществ между ними. А самое важное эндотелий определяет анатомо-функциональное состояние сосудов . Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению этого состояния, конечным итогом которого является снижение релаксирующей функции гладкомышечных клеток сосудов, способствующая патологической вазоконстрикции, с последующим пуском процессов ведущих к атеросклеротическому поражению. Однако почти все исследователи считают, что эректильная дисфункция может не только являться проявлением соматического заболевания, но и быть самостоятельным заболеванием. Этими же исследователями было доказано, что эректильная дисфункция предшествует ранним проявлениям атеросклеротического поражения крупных сосудов .
Необходимо учесть, что у определенной части больных, которых были выявлены атеросклеротические поражения крупных сосудов, в период возникновения эректильных нарушений, отсутствовало какое-либо органическое сужение небольших по диаметру внутренних половых и кавернозных артерий. Из чего следует, что не всегда артериогенная ЭД связана с атеросклеротическим поражением кавернозных артерий, и может быть обусловлена эндотелиальной дисфункцией. Данное предположение доказывается последними исследованиями, показавшими возможность восстановления эрекции у части больных после устранения факторов риска , а также после проведенной медикаментозной терапии. Высокая эффективность ингибиторов ФДЭ-5, а также вазоактивных препаратов для интракавернозного введения, превышающая 70% на период действия препаратов и приводящая к частичному или полному восстановлению эректильной функции, также не сходится с данными терапии атеросклероза крупных сосудов .
Поэтому, несмотря на нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток возникающих при поражении кавернозных артерий, сопровождающееся разрушением этих клеток и неполной их регенерацией, при устранении факторов риска происходит восстановление эрекции у части больных.
Приведённые данные свидетельствуют, что в основе артериогенной эректильной дисфункции у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий .
В течение последних лет получены неопровержимые доказательства о том, что NO является важным компонентом в защите эндотелиальной функции. Hedlund и Aszodi обнаружили, что случайные повреждения эндотелия приводят к утрате способности сосудов расслабляться под действием ацетилхолина, и предположили, что, вероятно, из эндотелия высвобождается какой-то нестабильный фактор, который они назвали эндотелиальным фактором расслабления, которого идентифицировали как NO. Помимо этой важной функции, роль NO в половом члене очень сложна и включает в себя регуляцию биохимического механизма эрекции .
Таким образом, NO представляет собой субстанцию, которая постоянно продуцируется и выделяется вегетативными нервными окончаниями и эндотелиальными клетками в кавернозную ткань. Синтез NO в организме осуществляется в результате 5-и электронного окисления концевого атома азота гуанидина аминокислоты L-аргинина с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS) и относящихся к классу гем-содержащих циторедуктаз подобных цитохрому Р-450 .
Оценивая роль NO в эрекции полового члена, основное внимание уделяют на конститутивные - эндотелиальные и нейральные ее источники, которые функционально связаны с плазматической мембраной, экспрессированы постоянно и обеспечивают базальное освобождение NO .
Существует также индуцибельная NO-синтетаза, так называемая макрофагальная, образующаяся в лейкоцитах, функция, которой ограничивается в осуществлении ими цитотоксического действия. В то время как эндотелиальная и нейральная изоформы являются конституциональными разновидностями фермента, то индуцибельная NO-синтетаза экспрессируется в основном при воспалении или инфекционном процессе .
NO вырабатываемый эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями кавернозных тел полового члена, за счет расслабления гладкомышечных клеток артерий и трабекул обеспечивает увеличение притока артериальной крови, с последующим повышением внутрикавернозного давления и развитием эрекции полового члена . Системный процесс, приводящий к снижению способности эндотелия синтезировать и выделять оксид азота NO, а также уменьшение биодоступности последнего, является непосредственной причиной развития эректильной дисфункции .
Образованный в нервных волокнах и эндотелии NO, переходит в гладкомышечные клетки сосудов, стимулируя растворенную гуанилинциклазу, которая приводит к повышению уровня цГМФ путем превращения гуанозин трифосфата в циклический гуанозинмонофосфат.
Классическая регуляторная роль цГМФ состоит в стимуляции релаксации мышечных клеток, дегрануляции нейтрофилов, торможении агрегации тромбоцитов . Изучение расслабления, опосредованного NO\цГМФ ясно показало, что пусковым механизмом в каскаде реакций является циклическая гуанозинмонофосфат-зависимая киназа I, которая снижает внутриклеточную концентрацию кальция в результате угнетения активности кальциевых каналов и открытия Са2+-зависимых К+-каналов, приводя к гиперполяризации и нарушению фосфорирования легких цепей гладкомышечных клеток. Медиатором блокирующим физиологическое действие циклического гуанозинмонофосфата является фермент из семейства фосфодиэстераз, который путем гидролиза связи 3"5" приводит к разрыву этой цепи .
Причиной дефицита закиси азота в эндотелии, могут быть: снижение продукции эндотелиального N0, быстрое окисление ее избытком свободных радикалов, увеличение продукции эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, которые противодействуют вазодилататорному эффекту NO или маскируют его. Необходимо также учесть, что сама молекула NO нестабильна и продолжительность жизни ее составляет, около 10 сек . Экспрессия NO-синтетазы может варьировать в определённых пределах , находясь в прямой зависимости от концентрации L-аргинина. Снижение его внутриклеточной концентрации вследствие ухудшения транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназы, расщепляющий аргинин, может нарушать функцию эндотелиальной NO-синтетазы и тоже приводить к эндотелиальной дисфункции . Этими данными и объясняется высокая конкурирующая эффективность L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия.
Также известно, что уровень эNO-синтетазы снижается при воздействии на эндотелиальные. клетки медиаторов - воспаления и липопротеидов низкой плотности. Важно учесть, нарушение структуры NO-синтетазы путем угнетения этого энзима эндогенными ингибиторами N-монометиларгинином и ассиметричным диметиларгинином. . Данный процесс, а также снижение концентрации тетрагидробиоптерина, возникает в основном при разных патологических состояниях, в том числе гиперхолестеринемии, . гипертензии, периферическом атеросклерозе и сердечной; недостаточности .
Наконец, реакция гладкой мышцы на NO может измениться на уровне ионных каналов или рецепторов. По-видимому, снижение чувствительности рецепторов гладкомышечных клеток к NO не является значимой причиной развития эндотелиальной дисфункции; что доказывается сохранённой реакцией сосудов на применение нитратов у пациентов с, выраженными нарушениями эндотелиальной функции. . Необходимо также отметить, что в эндотелиальной NO-синтетазе комплекс Са2+ - кальмодулин является как бы субъединицей фермента, и поэтому активность этого подтипа NOS зависит от изменений концентрации внутриклеточного кальция.
Сравнительно-недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию . Гомоцистеин - серосодержащая-аминокислота, образующаяся при метаболизме метионина.
Гомоцистеин приводит к эндотелиальной. дисфункции путем ослабления сосудистого тонуса и тока крови в них, активации и адгезии воспалительных клеток, митогенного влияния на гладкомышечные клетки, стимулирования аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена, а также за счет ослабления антитромботической функции эндотелиальных клеток. Повышение, концентрации гомоцистеина в крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов.
В плазме крови гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона, токсичных для клеток эндотелия.
Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень, низкой плотности (ЛПОНП) и их окислению, а также уменьшению синтеза, серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность, к дилатации, что в значительной степени.обусловлено дисфункцией: эндотелия .
Таким образом, избыток гомоцистеина в организме создает проблемы: он первым внедряется в эндотелий сосудов, и повреждает ее и только потом "за дело" берется холестери н.
Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза - тромбогенез. В литературе имеются данные о том;, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя: его связывание с эндотелиоцитами, стимурлирует факторы свертывания - V, X и XII, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин C, повышая активность тромбина .
Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском развития ЭД , установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и тяжестью ЭД
Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида: азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему . D. Lang, M. Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия .
Полученные результаты подтверждают данные об атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях . Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия - взаимосвязанные стороны одного и того же процесса .
Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией , что связано с возрастными физиологическими изменениями.
Таким образом, результатами вышеуказанного исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелий зависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Следует учесть, что вне зависимости от преобладания тех или иных механизмов развития эндотелиальной дисфункции, они взаимосвязаны.
Суммируя данные о патогенезе эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что в ее развитии при разных заболеваниях могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы, подчеркивая роль нарушений эндотелия в качестве главного патологического процесса, являющегося следствием действия на сосуды неблагоприятных факторов. Выяснение точной причины дисфункции эндотелия очень важно для разработки направленных методов терапии артериогенной эректильной дисфункции.
Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции у больных с артериогенной эректильной дисфункцией
Похожие материалы
…"здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".Эндотелий – однослойный пласт специализированных клеток мезенхимного происхождения, выстилающих кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца .
Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, обладают удивительной способностью изменять свою численность и расположение в соответствии с локальными требованиями. Почти все ткани нуждаются в кровоснабжении, а оно в свою очередь зависит от эндотелиальных клеток. Эти клетки создают способную к гибкой адаптации систему жизнеобеспечения с разветвлениями во всех областях тела. Если бы не эта способность эндотелиальных клеток расширять и восстанавливать сеть кровеносных сосудов, рост тканей и процессы заживления были бы невозможны.
Эндотелиальные клетки выстилают всю сосудистую систему - от сердца до мельчайших капилляров - и управляют переходом веществ из тканей в кровь и обратно. Более того, изучение эмбрионов показало, что сами артерии и вены развиваются из простых малых сосудов, построенных исключительно из эндотелиальных клеток и базальной мембраны: соединительная ткань и гладкая мускулатура там, где это нужно, добавляются позднее под действием сигналов от эндотелиальных клеток.
В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.
Гистология . Эндотелий в морфологическом отношении напоминает однослойный плоский эпителий и в спокойном состоянии представляется пластом, состоящим из отдельных клеток. По своей форме эндотелиальные клетки имеют вид очень тонких пластинок неправильной формы и различной длины. Наряду с клетками вытянутыми, веретенообразными часто можно видеть клетки с закругленными концами. В центральной части эндотелиальной клетки расположено ядро овальной формы. Обычно большинство клеток имеет одно ядро. Кроме того, встречаются клетки, у которых ядра нет. Оно распадается в протоплазме подобно тому, как это имеет место у эритроцитов. Эти безъядерные клетки, несомненно, представляют клетки отмирающие, закончившие свой жизненный цикл. В протоплазме эндотелиальных клеток можно видеть все типичные включения (аппарат Гольджи, хондриосомы, мелкие зерна липоидов, иногда зернышки пигмента и т. д.). В момент сокращения в протоплазме клеток очень часто появляются тончайшие фибриллы, образующиеся в экзоплазматическом слое и весьма напоминающие миофибриллы гладких мышечных клеток. Соединение эндотелиальных клеток друг с другом и образование ими пласта послужили основанием для сопоставления эндотелия сосудов с настоящим эпителием, что, однако, неправильно. Эпителиоидное расположение клеток эндотелия сохраняется только в нормальных условиях; при различных же раздражениях клетки резко изменяют свой характер и приобретают вид клеток, почти совершенно не отличимых от фибробластов. В эпителиоидном своем состоянии тела эндотелиальных клеток синцитиально связаны при помощи коротких отростков, которые часто бывают заметны в базальной части клеток. На свободной поверхности у них, вероятно, имеется тонкий слой экзоплазмы, образующей покровные пластинки. Многие исследования допускают, что между клетками эндотелия выделяется особое цементирующее вещество, которое и склеивает клетки. За последние годы получены интересные данные, позволяющие допустить, что легкая проницаемость эндотелиальной стенки мелких сосудов как раз зависит от свойств этого вещества. Подобные указания весьма ценны, но они нуждаются в дальнейшем подтверждении. Изучая судьбу и превращения возбужденного эндотелия, можно прийти к выводу, что в различных сосудах клетки эндотелия находятся на различных этапах диференцировки. Так, эндотелий синусных капилляров кроветворных органов непосредственно связан с окружающей его ретикулярной тканью и по своим способностям к дальнейшим превращениям не отличается заметно от клеток этой последней,- другими словами, описываемый эндотелий мало диференцирован и обладает некоторыми потенциями. Эндотелий крупных сосудов состоит, по всей вероятности, уже из клеток более высокоспециализированных, утративших способность к каким-либо превращениям, и поэтому его вполне можно сравнивать с фиброцитами соединительной ткани.
Эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д.
Основные функции сосудистого эндотелия
:
высвобождение вазоактивных агентов
: оксид азота (NO), эндотелин, ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин II-AII, простациклин, тромбоксан
препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизисе
- тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда; также препятствует коагуляции образование простациклина, NO (естественных дезагрегантов) и образование t-PA (тканевого активатора плазминогена); не мене важна экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин и гепариноподобные гликозаминогликаны
иммунные функции
- представление антигенов иммунокомпетентным клеткам; секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов)
ферментативная активность
- экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (конверсия АI в АII)
участие в регуляции роста гладкомышечных клеток
посредством секреции эндотелиального фактора роста и гепариноподобных ингибиторов роста
защита гладкомышечных клеток
от вазоконстрикторных влияний
Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам, он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ. Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.
Секреторную активность эндотелия стимулирует
:
изменение скорости кровотока
, например повышение артериального давления
выделение нейрогормонов
- катехоламинов, вазопрессина, ацетилхолина, брадикинина, аденозина, гистамина и др.
факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации
– серотонин, АДФ, тромбин
Наличие чувствительности эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающееся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета артерий, обнаружено у всех изученных магистральных артерий млекопитающих, включая человека. Выделяемый эндотелием фактор расслабления в ответ на механический стимул – высоколабильное вещество, принципиально не отличающееся по своим свойствам от медиатора эндотелий-зависимых дилататорных реакций, вызываемых фармакологическими веществами. Последнее положение утверждает «химическую» природу передачи сигнала от эндотелиальных клеток к гладкомышечным образованиям сосудов при дилататорной реакции артерий в ответ на увеличение кровотока. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока; при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. В указанных ситуациях механизм эндотелиальной вазодилатации может компенсировать чрезмерное возрастание сопротивления кровотоку, ведущее к уменьшению кровоснабжения тканей, увеличению нагрузки на сердце и уменьшению минутного объема кровообращения. Высказывается мнение, что повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.
Дисфункция эндотелия , наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.
Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием , действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с биологически активными веществами попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его биологически активных веществ в крови.
Вещества, синтезируемые эндотелиоцитами, можно разделить на следующие группы
:
факторы, регулирующие тонус гладкой мускулатуры сосудов
:
- констрикторы
- эндотелин, ангиотензин ІІ, тромбоксан А2
- дилататоры
- оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации
факторы гемостаза
:
- антитромбогенные
- оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин
- протромбогенные
- тромбоцитарный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелин-1
факторы, влияющие на рост и пролиферацию клеток
:
- стимуляторы
- эндотелин-1, ангиотензин II
- ингибиторы
- простациклин
факторы, влияющие на воспаление
- фактор некроза опухоли, супероксидные радикалы
В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь оксида азота.
!!! основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождени является NO
Механизм действия NO . NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. цГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки – К-Са-каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование К-Са-каналов, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота. Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект. Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота. Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды. Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния. Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности, оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов, может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления. Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат. Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.
В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.
Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий
:
первая стадия
– повышенная синтетическая активность клеток эндотелия
вторая стадия
– нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия; на этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
третья стадия
– истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.
Пока эндотелий цел, не поврежден , он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.
Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда. Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей, эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких). Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.
Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз). Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.
Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на четыре основные категории
:
замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции
- стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA
ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов
- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов
цитопротективные вещества
: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов
гиполипидемические препараты
В последнее время установлена важная роль магния в развитии эндотелиальной дисфункции . Было показано, что назначение препаратов магния способно через 6 месяцев существенно улучшить (почти в 3,5 раза больше по сравнению с плацебо) эндотелийзависимую дилятацию плечевой артерии . При этом также была выявлена прямая линейная корреляция - зависимость между степенью эндотелийзависимой вазодилятации и концентрацией внутриклеточного магния. Одним из возможных механизмов, объясняющих благоприятное влияние магния на эндотелиальную функцию, может быть его антиатерогенный потенциал.
