Для цитирования:
Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ. 2007. №9. С. 686
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - несоответствие объема коронарного кровотока величине потребления миокардом кислорода (ПМО2) (рис. 1).
Эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень ПМО2, доставка которого обеспечивается коронарным кровотоком (Qкор). Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и разницей давления в восходящем отделе аорты (устья коронарных артерий) и полости левого желудочка, которое соответствует внутримиокардиальному давлению (напряжению):
Р1- Р2
Qкор = (мл), где
Rкор
Р1 - давление в восходящем отделе аорты,
Р2 - давление в левом желудочке (внутримиокардиальное напряжение),
Rкор - сопротивление коронарных сосудов.
Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности - от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки - происходит за счет коронарного резерва. Коронарный резерв - способность коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток адекватно уровню ПМО2 за счет дилатации коронарных сосудов (рис. 2). Величина коронарного резерва (I) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А,Б), и кривой величины коронарного кровотока при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). В обычных условиях при интактных коронарных артериях сердце находится в ситуации «суперперфузии», т.е. доставка О2 несколько превышает уровень ПМО2. .
Коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов, физиологических параметров крови, массы миокарда. У человека в покое коронарный кровоток в сердечной мышце составляет величину 80-100 мл/100 г/мин. и при этом поглощается О2 около 10 мл/100 г/мин. При поражении коронарных артерий атеросклерозом или в результате воспалительных изменений сосудистой стенки способность последних к максимальной дилатации (расширению) значительно снижена, что влечет за собой снижение коронарного резерва. И наоборот, при увеличении массы миокарда (гипертрофия левого желудочка - АГ, гипертрофическая кардиомиопатия) или снижении уровня гемоглобина, носителя О2, для адекватного обеспечения ПМО2 необходимо увеличение коронарного кровотока в области ауторегуляции (перемещение кривой ауторегуляции вверх), что ведет к уменьшению коронарного резерва (II), особенно при атеросклеротическом поражении коронарных сосудов (Б - снижение прямой, характеризующей дилатационную способность коронарных артерий).
Острый коронарный синдром (ОКС) - остро возникшее несоответствие между доставкой О2, определяемое величиной коронарного кровотока, и уровнем ПМО2. Это несоответствие может быть следствием различных причин: 1 - резкое падение коронарного кровотока в результате тромбообразования, спазма (полной или частичной окклюзии) коронарных артерий на фоне нормальной величины ПМО2; 2 - экстермальное повышение ПМО2, превышающее величину коронарного резерва; 3 - ограниченность коронарного резерва при физиологическом повышении уровня ПМО2; 4 - разнонаправленность изменений величины коронарного кровотока (уменьшение) и уровня ПМО2 (увеличение).
Исследования на животных продемонстрировали, что ишемизированный или гипертрофированный миокард более чувствителен, чем миокард здорового сердца, даже к незначительному снижению уровня гемоглобина. Одновременно снижение уровня гемоглобина сопровождается уменьшением оксигенации крови в легком, что также способствует уменьшению доставки кислорода к миокарду.
Клинические наблюдения указывают, что при ограниченном коронарном резерве может формироваться ишемическая, хроническая дисфункция миокарда (систоло-диастолическая) даже на фоне нормального объема коронарного кровотока в покое .
Совсем недавно в число общепринятых клинических форм ИБС входили: 1 - стенокардия покоя и напряжения, 2 - нестабильная стенокардия, 3 - острый коронарный синдром (прединфарктное состояние), 4 - инфаркт миокарда - которые с позиций сегодняшнего понимания патологических процессов при ишемической атаке не могут объяснить ряд состояний, с которыми сталкиваются в клинической практике терапевты, кардиологи и в особенности кардиохирурги.
В настоящее время на основании данных, полученных при патофизиологических исследованиях в эксперименте и клинических наблюдениях с позиций клеточных - субклеточных и молекулярных механизмов функционирования кардиомиоцитов, сформулировано современное понимание «новых ишемических синдромов» - «оглушенный миокард» («Myocardil Stunning»), «гибернирующий - уснувший миокард» («Myocardil Hybernatin»), «прекондиционирование» («Preconditioning»), «прекондиционирование - второе окно защиты» («Second Window Of Protection - SWOP»). .
Впервые термин «новые ишемические синдромы», объединяющий вышеописанные состояния миокарда после различных эпизодов ишемии, отображающих адаптивно-дезадаптивные изменения метаболизма и сократительного состояния кардиомиоцитов, предложил южноафриканский кардиолог L.H. Opie в 1996 году на рабочей встрече Международного Кардиологического Общества в Кейптауне под эгидой Совета по молекулярной и клеточной кардиологии.
L.H. Opie подчеркивает, что у больных ИБС клиническая картина заболевания характеризуется 9-10 клиническими проявлениями, которые обусловлены гетерогенностью причин и разнообразием адаптационных механизмов. Учитывая многообразие проявления ишемического синдрома, непредсказуемость развития и функционирования коллатерального кровообращения в миокарде, как первого этапа защиты миокарда при остановке кровообращения в коронарном регионе, можно предположить невозможность существования даже двух одинаковых больных, у которых патофизиология и клиническое течение заболевания были бы абсолютно одинаковы. Даже у одного и того же больного могут сочетаться и формироваться различные адаптивные механизмы «ишемических синдромов» .
В 1996 году P.W. Hochachka с коллегами высказали предположение, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии, которую можно разделить на два этапа в зависимости от длительности ишемической «атаки»: кратковременную защитную реакцию и фазу «выживания». С точки зрения современного понимания патофизиологических процессов, это, возможно, выглядит следующим образом. При переходе на анаэробный гликолиз, на этапе кратковременного периода адаптации, происходит истощение запасов макроэргических фосфатов (АТФ, КрФ) в миокарде, что сопровождается в первую очередь нарушением диастолической фазы расслабления кардиомиоцита и, как следствие, снижением сократительной функции миокарда в области ишемии .
В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Этого количества АТФ, образующегося в результате аэробного гликолиза, недостаточно для обеспечения работы ионных кальциевых, натриевых и калиевых каналов сарколеммы, и в частности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР). Восполнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцита при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК), распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает синтез АТФ до 80%. Однако СЖК по сравнению с глюкозой - менее эффективный источник АТФ - «топливо» для сердца-насоса, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется О2 на 10% больше . Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии (резкое падение доставки кислорода) в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных активных форм ЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. Недоокисленные активные формы ЖК блокируют транспорт АТФ от места синтеза в митохондриях к месту их потребления внутри клетки. Кроме того, повышенная концентрация метаболитов ЖК в митохондриях оказывает разрушительное действие на мембрану последней, что еще больше ведет к дефициту энергии, необходимой для жизнедеятельности кардиомиоцита. Параллельно в клетке на фоне анаэробного обмена происходит накопление избыточного количества протонов (Na+, Н+), т.е. происходит ее «закисление». Далее Na+, Н+ обмениваются на другие катионы (преимущественно на Са++), вследствие чего происходит перегрузка миоцитов Са++. Избыточное количество Са++, снижение функциональной способности кальциевого насоса СПР (дефицит энергии) приводят к нарушению диастолического расслабления кардиомиоцита и развитию контрактуры миокарда. Таким образом, переход на анаэробный окислительный процесс сопровождается активированием ЖК (длинноцепочечный цетилкарнитин и ацилКоА), которые способствуют разобщению окислительного фосфорилирования, накоплению избыточного количества Са++ в цитозоле, снижению сократительной способности миокарда и развитию контрактуры с «адиастолией» (рис. 3).
Фаза выживания - это этап самосохранения миокарда в условиях длительной ишемии. К наиболее значимым приспособительным реакциям миокарда в ответ на ишемию относятся так называемые «новые ишемические синдромы»: гибернация, оглушенность, прекондиционирование, прекондиционирование - второе окно защиты.
Термин «оглушенность» миокарда впервые ввели G.R. Heidricx с соавт. в 1975 году; понятие «гибернация» в 1985 году описал S.H. Rahimatoola; «прекондиционирование» C.E. Murry c cотрудниками предложили в 1986 году, а «прекондиционирование - второе окно» - одновременно M.S. Marber c cотрудниками и T. Kuzuya с соавт. в 1993 году .
Оглушенность (Stunning) миокарда - постишемическая дисфункция миокарда в виде нарушения процессов расслабления-сокращения, клинически выражающихся угнетением насосной деятельности сердца и сохраняющихся после восстановления коронарного кровотока в течение нескольких минут или дней.
В эксперименте на животных короткий промежуток времени ишемической атаки (остановка кровотока) от 5 до 15 минут не приводит к развитию некроза миокарда, однако ишемия, длящаяся не менее 5 минут (типичный ангинозный приступ), ведет к снижению сократительной функции на протяжении последующих 3 часов, а ишемический приступ в течение 15 минут (без некроза сердечной мышцы) удлиняет период восстановления сократительной функции до 6 часов и более. При окклюзии коронарной артерии до 1 часа восстановление насосной функции сердца происходит в течение 3-4 недель - «хроническая оглушенность» (рис. 4) .
Типичным клиническим проявлением оглушенности миокарда является ощущение «тяжелого, каменного сердца», в основе которого лежит нарушение диастолы левого желудочка - «неэффективная диастола». В настоящее время в формировании этого феномена главенствуют две теории патофизиологических процессов: А - образование избыточного количества свободных кислородных радикалов после восстановления коронарного кровотока (реперфузия) с активацией перекисного окисления липидов; Б - неуправляемое вхождение Са++ и его избыточное накопление в кардиомиоците в результате повреждения сарколеммы перекисным окислением липидов после реперфузии.
Механизм развития «оглушения» миокарда до конца не изучен: ведущими в патогенезе «Stunning» являются по крайней мере три фактора: образование избыточного количества АФК, постперфузионная кальцевая перегрузка кардиомиоцитов, снижение чувствительности миофибрилл к кальцию. В свою очередь кальциевая перегрузка миоплазмы может активировать кальпины - ферменты, вызывающие протеолиз миофибрилл. Необходимость ресинтеза новых миофилламентов является одним из факторов, определяющих длительнсть восстановления сократительной функции кардиомиоцитов.
Таким образом, нарушения сократительной функции кардиомиоцитов при оглушенном миокарде являются следствием накопления избыточного количества цитозольного Са. После восстановления кровотока происходит не регулируемое кальциевыми каналами поступление Са через поврежденную сарколемму. Дефицит макрофосфатной энергии не обеспечивает работу кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР), который регулирует цитоплазматическую концентрацию Са.
Выживание клеток в течение некоторого периода ишемии возможно благодаря существованию ряда защитных механизмов, направленных прежде всего на ограничение расхода АТФ в миофибриллах, которые реализуются через снижение чувствительности сократительного аппарата к Са.
В поддержании оглушенности миокарда принимают участие и микрососудистые нарушения, в большинстве случаев носящие вторичный характер, вследствие агрегации форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) на фоне «контрактуры» миокарда .
«Гибернация миокарда» - функциональная адаптация (угнетение сократительного состояния) кардиомиоцита в ответ на уменьшение внутриклеточного энергетического баланса.
Гибернация (Hybernatin) миокарда, по определению профессора S.H. Rahimatoola (1999 г.) - быстро возникшее нарушение локальной сократимости левого желудочка в ответ на умеренное снижение коронарного кровотока. Для гибернирующего миокарда характерно хроническое снижение сократительной способности кардиомиоцитов при сохраненной их жизнеспособности. С точки зрения патофизиологических процессов адаптации к стрессорным ситуациям, «гибернирующий миокард» - «механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии», т.е. своеобразная защитная реакция «страдающего сердца» на неадекватное уменьшение коронарного кровотока к уровню ПМО2. Этот термин, «гибернирующий (уснувший) миокард», S.H. Rahimatoola впервые предложил в 1984 году на рабочей встрече по проблемам лечения ИБС в Национальном институте сердца, легких и крови США.
В 1990 г. V. Dilsizian с коллегами опубликовали результаты сцинтиграфического исследования сердца у пациентов с ИБС после стресс-нагрузки. Авторы, используя сцинтиграфическую технику с таллием, выявили от 31 до 49% жизнеспособной ткани в участках с необратимо сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка. То есть в местах сниженного локального кровотока сохраняется относительно нормальная метаболическая активность - миокард жизнеспособен, но он не может обеспечить нормальную региональную фракцию выброса. При этом имеются клинические симптомы проявления ишемии, но которые не заканчиваются развитием некроза миоцитов. В клинике подобные ситуации могут иметь место при стабильной и нестабильной стенокардии, у пациентов с ХСН. По данным E.B. Carlson с сотрудниками, опубликованным в 1989 году, у пациентов, перенесших эффективную коронароангиопластику, участки гибернации миокарда выявляются в 75% случаев среди больных с нестабильной стенокардией и в 28% наблюдений при стабильной стенокардии.
Минимизация обменных и энергетических процессов в мышце сердца с целью сохранения жизнеспособности миоцитов позволила некоторым исследователям назвать эту ситуацию либо «находчивым сердцем» (Smart Heart), либо «самосохраняющееся сердце» (Self-preservation Heart), или «играющее сердце» (Playing Heart). Итальянские исследователи подобное состояние сердечной мышцы определили как «миокардиальная летаргия».
Механизмы гибернации мало изучены. В клинической практике, на фоне редуцированного коронарного резерва, постепенное развитие деструктивных изменений в гибернирующем миокарде является следствием кумулятивных сдвигов энергообмена в ответ на периодические инотропные стимуляции. В условиях ограниченного кровотока положительный инотропный ответ достигается за счет истощения метаболического статуса кардиомиоцита. Таким образом, постепенно накапливающиеся метаболические изменения могут стать причиной дезорганизации внутриклеточных структур сердечной мышцы.
Прекондиционирование (Preconditioning) - метаболическая адаптация к ишемии после повторяющихся кратковременных эпизодов снижения коронарного кровотока, проявляющаяся повышенной устойчивостью мышцы сердца к последующей, более длительной ишемической атаке. Прекондиционирование - это благоприятные изменения миокарда, вызываемые быстрыми адаптивными процессами во время кратковременного эпизода ишемической атаки на миокард с последующим быстрым восстановления кровотока (реперфузия), которые защищают миокард от ишемических изменений до следующего эпизода ишемияреперфузия. Этот феномен филогенетически обусловлен и типичен для всех органов организма млекопитающих .
В 1986 году в экспериментальных условиях на собаках C.E. Murry с сотрудниками убедительно продемонстрировали, что повторные короткие эпизоды региональной ишемии миокарда адаптируют сердечную мышцу к следующим эпизодам ишемических атак, что документировано сохранностью внутриклеточного АТФ на достаточном уровне для функционирования кардиомиоцита с отсутствием некротического повреждения клеток.
В других экспериментах было показано, что предварительные прерывистые 5-минутные эпизоды окклюзии коронарной артерии с последующими 5 минутными интервалами реперфузии (ишемияреперфузия) приводят к уменьшению размеров ишемического некроза сердечной мышцы на 75% (по сравнению с контрольной группой собак, которым не проводился своеобразный 5-минутный тренинг - ишемияреперфузия) в ответ на остановку кровообращения в течение 40 минут. Подобный кардиопротективный эффект кратковременных эпизодов ишемияреперфузия был определен как «ишемическое прекондиционирование». При этом было отмечено отсутствие развития феномена «реперфузионного синдрома». Позднее этот защитный феномен был идентифицирован R.A. Kloner и D. Yellon (1994 г.) в клинической практике.
Ранее считалось, что кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования проявляется непосредственно после кратковременных эпизодов ишемияреперфузия, а затем теряет свои защитные свойства через 1-2 часа. В 1994 году D. Yellon в соавторстве с G.F. Baxter показали, что феномен «постишемического прекондиционирования» может вновь развиться через 12-24 часа с длительностью до 72 часов, но в ослабленной форме. Подобная, отдаленная фаза толерантности к ишемическому повреждению миокарда была определена авторами как «второе окно защиты» («Second Window Of Protection - SWOP»), в отличие от раннего «классического ишемического прекондиционирования» .
Клинические ситуации «классического ишемического прекондиционирования» - синдром «разминки» (Warm-up Phenomen) или «перехаживания» (Walk- Through-Angina), которые проявляются в постепенном уменьшении частоты и интенсивности ангинозных приступов в течение продолжающейся умеренной физической или бытовой нагрузки. В основе феномена «расхаживания» лежит быстрая адаптация миокарда к нагрузке на фоне снижения отношения - Qкор/ПМО2 после второго эпизода ишемии. Г.И. Сидоренко отмечает, что данный синдром наблюдается почти у 10% больных стенокардией, причем сегмент ST на стандартной ЭКГ, приподнятый во время первого приступа, снижается до изолинии, несмотря на продолжающуюся нагрузку. Аналогичная картина отмечается в ряде случаев при проведении нагрузочного тестирования, когда на высоте нагрузки появляется стенокардитическая боль иили смещение сегмента ST, а при ее продолжении они исчезают. Подобные ситуации позволили сформулировать такие понятия как «первично спрятанная ангина» (First Holeangina) или «стенокардия первой нагрузки» (First - Effort - Angina) .
Возможно, что ишемическое прекондиционирование лежит в основе того, что у пациентов с прединфарктной стенокардией отмечается тенденция к более благоприятному прогнозу по сравнению с теми больными, у которых ИМ развился на фоне предшествующего полного благополучия.
Показано, что предшествующие развитию инфаркта миокарда приступы стенокардии (прединфарктная стенокардия) могут оказывать защитное действие на миокард (уменьшение зоны поражения), если они возникали в течение 24-48 часов до развития ИМ. Подобные наблюдения в клиническое практике напоминают кардиопротективный эффект отдаленного ишемического прекондиционирования («второе окно защиты») в экспериментах на животных.
Имеются сведения, что в клинической практике, предынфарктная стенокардия способна уменьшить феномен «no-reflow», защищая тем самым миокард от ишемии и реперфузии, вызванными микрососудистыми повреждениями в сердце. При этом уменьшается риск развития инфаркта миокарда или его размеров, улучшается восстановление насосной функции левого желудочка в случаях его повреждения, а также значительно снижается риск внутригоспитальной летальности.
Кардиопротективная роль прединфарктной стенокардии может объясняться рядом механизмов: 1 - защита позднего постишемического прекондиционирования; 2 - раскрытие коллатерального кровообращения; 3 - повышение чувствительности к тромболизису.
Влияние ишемического прекондиционирования на размеры ИМ и на степень сохранения его функционального состояния (насосной функции сердца) после перенесенного инфаркта миокарда зависит от многих факторов, в том числе от выраженности коллатерального коронарного кровотока, от продолжительности временного интервала между началом ишемии и лечения.
Формирование постишемического прекондиционирования обусловлено включением множества сложных механизмов адаптации, из которых в настоящее время более изучены два: А - снижение накопления кардиомиоцитами продуктов распада гликогена и адениновых нуклеотидов, таких как ионы Н+, NH3, лактат, неорганические фосфаты, аденозин; Б - повышение активности или синтеза ферментных систем, оказывающих кардиопротективный эффект от ишемического повреждения.
В таблице 1 представлены наиболее изученные эндогенные и экзогенные медиаторы и механизмы реализации действия ишемического прекондиционирования. В 2002 году Y.P. Wang с коллегами представили убедительные данные, свидетельствующие о кардиопотективном действии в фазе позднего прекондиционирования повышении продукции NO посредством стимулирования выработки ее синтазы (Inducible Syntase NO - iNOS). Известно, индуцированная изоформа NO синтазы содержится во многих клетках организма, в частности, в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, макрофагах. Они мгновенно активируются под влиянием ряда провоспалительных факторов, таких как цитокины IL-1B, IL-2, IFN-a, TNF-a и другие. В качестве эндогенных медиаторов, запускающих активацию и синтез iNOS, могут принимать участие аденозин, ацетилхолин, брадикинин, липополисахариды, опиоды, свободные радикалы, серотонин.
Восстановление коронарного кровотока (реперфузия) сопровождается «вымыванием» из ишемиизированной области миокарда продуктов анаэробного энергетического обмена, сдерживающих сократительную активность кардиомиоцитов, а «нахлынувшее» поступление кислорода вызывает внутри клетки своеобразный «взрыв» образования активных форм кислорода - вторичных свободных радикалов (гидроксильного - НО-, липоксильного - LO-) .
Реперфузионное снятие ингибирования активации сокращения путем «вымывания» аденозина, К+, Н+ сопровождается быстрым восстановлением сократительной функции миокарда с использованием имеющихся запасов КрФ и АТФ. Степень дальнейшего восстановления зависит от состояния митохондрий, обеспечивающих синтез фосфатных макроэргов путем окислительного фосфорилирования. При наличии повреждений митохондрий скорость синтеза АТФ может отставать от потребностей сократительного аппарата, и восстановление сократительной функции будет неполноценным.
Механизм первоначального восстановления энергозапаса миокарда был предметом изучения на протяжении двух последних десятилетий, которые показали, что не АТФ, а КрФ является основным энергетическим субстратом, определяющим уровень сократительной функции, потребление и восстановление которого имеют место в первую очередь после реперфузии. Например, в «гибернирующем миокарде» (на фоне сниженного функционального состояния) уровень АТФ снижен умеренно. В отличие от АТФ, уровень КрФ может быть восстановлен гораздо быстрее, потому что необходимый для его синтеза креатин покидает клетку медленнее, чем аденозин, составляющий основу АТФ. Однако восстановление сократительной функции кардиомиоцита в результате быстрого увеличения внутриклеточной концентрации КрФ лимитируется молекулами АТФ, участвующими в регуляции ионного транспорта кардиомиоцитов .
Запуск ишемического прекондиционирования осуществляется взаимодействием эндогенных факторов (триггеры) с их специфическими рецепторами. Триггеры - биологические активные вещества, выделяющиеся из кардиомиоцитов при ишемических эпизодах и реперфузии (аденозин, брадикинин, простаноиды, катехоламины, эндорфины, NO, АФК и др.), реализуют свои эффекты разными путями внутриклеточной сигнализации (рис. 5).
Гипотеза участия триггерной системы в запуске ишемического прекондиционирования обоснована на следующих фактах, выявленных в экспериментах:
. Внутриклеточная концентрация триггеров возрастает при ишемии;
. Его введение в коронарное русло или неишемизированный миокард вызывает защитное действие, схожее с ишемическим прекондиционированием;
. Введение ингибиторов триггера блокирует кардиопротективное действие ишемического прекондиционирования.
Изложенное выше показывает, что для уменьшения повреждения миокарда при постишемической реперфузии необходимо обеспечить восстановление энергетических запасов до первоночального уровня и предотвратить избыточное образование АФК.
Различные модификации реперфузионных растворов с антагонистами кальция (препараты магния), повышенной концентрацией калия с добавлением метаболитов, способствующих ускоренному синтезу адениннуклеотидов, способны улучшить восстановление насосной функции сердца после ишемии.
Для решения другой задачи - уменьшения избыточного образования АФК - возможно использование реперфузионных растворов с антигипоксантами и антиоксидантами.
Механизмы позднего ишемического прекондиционирования также обусловлены включением экспрессии генов синтеза «heat shock» белков и клеточной iNO-синтазы.
В механизмы развития защитного эффекта ишемического прекондиционирования вовлечено множество различных факторов, но, согласно последним сведениям, ведущую роль играют митохондриальные Са++-активируемые К+-каналы. Имеются многочисленные доказательства, что фармакологическое открытие АТФ-зависимых К+-каналов полностью воспроизводят защитный эффект ишемического прекондиционирования.
Митохондриальные АТФ-зависимые К+-каналы более чувствительны, чем аналогичные каналы сарколеммы, к открывающим и закрывающим сигналам.
Другими причинами энергосберегающего эффекта ишемического прекондиционирования могут быть снижение активности ферментов, катализирующих АТФ-зависимые метаболические реакции, меньшее использование АТФ миофибриллярной АТФазой в результате «Stunning», снижение активности сарколеммальной Na+, К+-АТФазы, Са++-АТФазы саркоплазматического ретикулума.
Следствием меньшей утилизации и деградации макроэргических фосфатов (КрФ, АТФ) при длительной ишемии является снижение внутриклеточного ацидоза, так как основным источником Н+ является распад АТФ. При ишемическом прекондиционировании регистрируется меньшее накопление недоокисленных продуктов гликолиза (пируватов, фосфоглицератов, лактатов и др.), что способствует сохранению осмолярности плазмы на допустимом уровне и предупреждает внутриклеточный отек кардиомиоцитов .
Новой стратегией в фармакологической защите сердца от ишемических и реперфузионных повреждений является использование ингибиторов Na+/H+-обменника в сарколемме. В нормальных условиях сарколеммальный Na+/H+-обменник не активирован. При ишемии в ответ на быстро развивающийся внутриклеточный ацидоз и, возможно, на другие стимулирующие факторы его активность повышается. Это приводит к возрастанию внутриклеточной концентрации ионов Na+, которому также способствует ингибирование Na+/К+-АТФазы - основного механизма выведения Na+ из миоцита. В свою очередь, с накоплением ионов Na+ увеличивается вход ионов Са++ внутрь клетки через Na+/Са++-обменник, что способствует «Са++-перегрузке» (рис. 3). Ингибиторы Na+/H+ - обмена оказывают свое кардиозащитное действие при ишемии, частично блокируя эту последовательность ионного обмена при ишемии. Ишемическое прекондиционирование способно блокировать Na+/H+ - обменник на длительный период ишемии, уменьшая перегрузку ишемизированных кардиомиоцитов ионами Na+ и Са++ на стадии ранней реперфузии. К настоящему времени синтезировано несколько групп ингибиторов, обладающих исключительно высоким сродством к Na+/H+ - транспортеру и низким - к Na+/Са++ - обменнику и Na+/HСО3- - симпортеру.
Методами ядерно-магнитного резонанса и флюоресцентных красителей было показано, что блокирование Na+/H+ - обменника сопровождается снижением частоты реперфузионных аритмий, меньшее накопление Са++ в матриксе митохондрий. Одновременно отмечено уменьшение образования и выхода в интерстиций неорганических фосфатов - продуктов деградации АТФ, что косвенно свидетельствует о сохранении внутриклеточного фонда макроэргических фосфатов и снижении повреждений ультраструктуры кардиомиоцитов.
В настоящее время ингибирование Na+/H+ - переносчика стало методом защиты сердца, который все чаще применяется в клинике, к ним относится 4-изопропил-3-метилсульфонил-бензоилгуанидин-метансульфоната.
Таким образом, ишемия миокарда - несоответствие доставки кислорода коронарным кровотоком потребностям аэробного синтеза АТФ в митохондриях, необходимого для энергообеспечения насосной деятельности сердца при данной частоте сердечных сокращений, преднагрузке, постнагрузке и сократительном состоянии сердечной мышцы. При дефиците кислорода активизируется анаэробный путь синтеза АТФ через расщепление запасов гликогена с накоплением лактата, снижением внутриклеточного уровня рН и перегрузкой кардиомиоцитов ионами кальция, манифистируемое диастоло-систолической дисфункцией.
Периоды ишемических эпизодов сопровождаются последовательно совмещенными или разнесенными по времени адаптационно - дезадаптационными этапами: метаболическая адаптация - «ишемическое прекондиционирование» (реализация различных путей внутриклеточного метаболизма), функциональная адаптация - «гибернация миокарда» (снижение сократительной функции миокарда соответственно уровню энергофосфатов), биологическая реабилитация - «оглушенность миокарда» (восстановление сократительной функции) или гибель миокардиальных клеток (апоптоз).
Литература
1. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы - новая цель для кардиологов. Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2006. Т.5, №2 (26),73-78;
2. Коняхин А.Ю., Каменева Т.Р., Родионов Б.А. Коррекция ишемии миокарда: опыт применения триметазидина в терапии стенокардии напряжения. Фарматека. 2006. 19, 20 - 26;
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е издание. М., Бином. 2002;
4. Орлов Л.Л., Шилов А.М., Ройтберг Г.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. М., «Наука». 1987;
5. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда. Кардиология. 9. 2005. 55-61;
6. Писаренко О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике. Кардиология. 9. 2005. 62-72;
7. Саидова М.А. Современные методы диагностики жизнеспособного миокарда. Кардиология. 9. 2005. 47-54;
8. Сидоренко Г.И. Новые ишемические синдромы. Руководство по кардиологии. Минск. Белорусь. 2003. 277-289;
9. Соколова Р.И., Жданов В.С. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станинга» миокарда. Кардиология. 9. 2005. 71-78;
10. Цыпленкова В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибернирующий и оглушенный миокард». Кардиология. 9. 2005. 43-46;
11. Braunwald E. Heart Disease. Second Edition. 1984. W.B. Saunderes Company;
12. Opie L.H. Недавно выявленные ишемические синдромы и эндогенная цитопртекция миокарда и их роль в клинической кардиологии в прошлом и будущем. Медикография. 1999. 21 (2), 65-73.
ВВЕДЕНИЕ
Традиционное понимание ишемии миокарда ранее сводилось к таким классическим состояниям как стенокардия (стабильная и нестабильная), инфаркт или безболевая ишемия миокарда, которые с позиций сегодняшнего дня не могут объяснить ряд состояний, с которыми сталкиваются кардиологи и кардиохирурги. В свою очередь, Южноафриканский ученый L.H. Opie подчеркивает, что у больного ИБС картина заболевания нередко характеризуется 9-10 клиническими синдромами.
Учитывая гетерогенность причин проявления и течения ИБС, непредсказуемость развития и функционирования коллатерального кровообращения в миокарде, предполагается невозможность существования даже двух больных, у которых патофизиология и клиническое течение заболевания были бы абсолютно одинаковы, так как у одного и того же больного могут сочетаться и играть разную роль «новые ишемические синдромы».
НОВЫЕ ИШЕМИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
В 1996 году P.W. Hochachka с коллегами высказали предположение, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии, которую можно разделить на два этапа в зависимости от длительности ишемической «атаки»: кратковременную защитную реакцию и фазу «выживания» .
В период кратковременной защитной реакции (кратковременного периода адаптации) с точки зрения современного понимания патофизиологических процессов метаболизм кардиомиоциотов переключается на анаэробный гликолиз в результате чего происходит истощение запасов макроэргических фосфатов (АТФ, КрФ) в миокарде. В условиях продолжающейся ишемии миокарда происходит дальнейшее его приспособление (фаза выживания, «второе окно защиты») посредством таких процессов, как гибернация, оглушенность, прекондиционирование, которые объединяются в такое понятие, как «новые ишемические синдромы»
Таким образом, «новые ишемические синдромы» объединяют в себя (по предложению L.H. Opie, 1996): (1 ) оглушенность; (2 ) гибернация; (3 ) метаболическая адаптация или прекондиционирование.
ОГЛУШЕННОСТЬ
Оглушенность миокарда – это постишемическая дисфункция миокарда, то есть нарушение механической функции миокарда, сохраняющееся после восстановления перфузии, несмотря на отсутствие необратимых повреждений (некроза) и полное или почти полное восстановление кровотока.
Постишемическая дисфункция миокарда (оглушенность) вне эксперимента наблюдается (1 ) при некрозе миокарда в участках, к нему прилегающих; (2 ) после временного повышения потребности миокарда в кислороде в участках, кровоснабжаемых частично стенозированной артерией; (3 ) после эпизода субэндокардиальной ишемии во время чрезмерной физической нагрузки при наличии гипертрофии левого желудочка (без стенозирования сосудов сердца).
В развитии данного состояния с патогенетической точки зрения имеет значение образование свободных кислородных радикалов при реперфузии и потеря чувствительности сократительных волокон миокарда к Ca2+.
Оглушенность миокарда проявляется тем, что локальная ишемия в течение 5 минут (как правило, это продолжительность обычного ангинозного приступа) ведет к снижению сократимости левого желудочка на протяжении последующих 3 часов, а локальная ишемия в течение 15 минут ведет к снижению сократимости левого желудочка на протяжении последующих 6 часов и более. Характерным клиническим признаком «оглушенности» миокарда является диастолическая дисфункция левого желудочка.
Выделяются следующие варианты оглушения миокарда (Г.И. Сидоренко, 2003) :
(1 ) предсердное оглушение – возникает в период после кардиоверсии;
(2 ) тахикардиомиопатия – это состояние, сопровождающееся снижением функции левого желудочка вслед за восстановлением синусового ритма;
(3 ) микроваскулярная дисфункция – это микроваскулярная некомпетентность, медленная реканализация;
(4 ) синдром невозобновления кровотока в микроциркуляторной системе миокарда («no-reflow») – дисфункция микрососудов, сопутствующая оглушению или гибернации миокарда.
Наиболее часто «оглушение» миокарда наблюдается при использовании тромболизиса при остром инфаркте миокарда. После периода внезапного прекращения кровоснабжения участка мышцы сердца и проведения эффективного тромболизиса, несмотря на возобновление кровотока в полном объеме, сокращение данного сегмента (или всего сердца сразу) не восстанавливается до нормального уровня, а нормализуется на протяжении ряда последующих дней и недель.
Также «оглушение» миокарда может быть при остром инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком, при условии, если у пациента быстро достигается коронарная реперфузия.
ГИБЕРНАЦИЯ
Гибернация миокарда – это нарушение локальной сократимости левого желудочка, обусловленное снижением коронарного кровотока; сократимость восстанавливается при восстановлении кровотока.
Патофизиологической основой «гибернирующего» (уснувшего, спящего) миокарда является механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии, то есть своеобразная защитная реакция «страдающего сердца» на снижение коронарного кровотока.
В 1990 году V. Dilsizian и соавт. , используя сцинтиграфическую технику, установили, что от 31 до 49% миокарда левого желудочка с необратимо сниженной сократимостью содержат жизнеспособную ткань. То есть в местах сниженного локального кровотока сохраняется нормальная метаболическая активность, миокард жизнеспособен, но не может обеспечить нормальную региональную фракцию выброса, и в то же время нет ни некроза миокарда, ни проявлений ишемических симптомов.
Гебернация проявляется при таких состояниях, как стабильная и нестабильная стенокардия , безболевая ишемия миокарда и сердце пациента с сердечной недостаточностью и /или с выраженной дисфункцией левого желудочка. По данным E.B. Carlson и соавт., участки гибернации миокарда выявляются у 75% больных нестабильной и у 28% со стабильной стенокардией.
Г.И. Сидоренко (2003) отмечает, что при продолжительной и устойчивой ишемии гибернация усугубляется и переходит в «бальзамирование» и даже «каменное сердце». Минимизация обменных и энергетических процессов в мышце сердца при сохранении жизнеспособности миоцитов позволила некоторым исследователям назвать эту ситуацию «находчивым сердцем».
ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ
Метаболическая адаптация (прекондиционирование) - это один из важнейших естественных внутренних механизмов метаболической адаптации миокарда, повышающих его устойчивость к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии.
Феноменом метаболической адаптации встречается при достаточно распространенном синдроме «разминки» (warm-up phenomen), проявляющегося в постепенном уменьшении частоты и интенсивности ангинозных приступов в течение дня или после умеренной физической нагрузки. В основе данного феномена лежит быстрая адаптация миокарда к нагрузке на фоне снижения потребления кислорода миокардом после второго эпизода ишемии.
Г.И. Сидоренко (2003) отмечает, что данный синдром наблюдается почти у 10% больных стенокардией, причем сегмент ST на ЭГК, приподнятый во время приступа, снижается до изолинии, несмотря на продолжение нагрузки. В жизни подобные ситуации нередко возникают утром, во время подъема пациента с постели и последующей его активизации. В связи с подобными наблюдениями появились такие названия, как «первично спрятанная стенокардия» или «стенокардия первой нагрузки».
Механизмы, лежащие в основе метаболической адаптации, носят теоретический характер, поскольку изучены преимущественно в модельных экспериментах, причем на разных животных.
Тем не менее, выделяют два основных механизма прекондиционирования :
(1 ) снижение накопления тканями продуктов распада гликогена и адениновых нуклеотидов, таких как лактат, ионы Н+, NH+ и неорганический фосфат;
(2 ) повышение активности или синтеза ферментных систем, оказывающих кардиопротективный эффект от ишемического повреждения.
При рассмотрении вопросов, касающихся метаболической адаптации, следует коснуться и таких понятий, как «быстрая метаболическая адаптация» и «замедленная метаболическая адаптация»
Быстрая метаболическая адаптация проявляется немедленно после адаптационного воздействия кратковременных (в течение 5 минут) повторяющихся эпизодов ишемии, чередующихся с периодами реперфузии и способствует поддержанию внутриклеточного уровня макроэргических фосфатов в миокарде, и таким образом обеспечивает защиту сердца в течение периода времени не превышающего 1-2 часа.
Замедленная метаболическая адаптация («замедленная фаза адаптационной защитной реакции», «второе окно прекондиционирования») появляется спустя 12-24 часа после адаптационного воздействия, и длиться до 3 суток.
ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ НОВЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
Имеются два подхода, способных улучшить функцию пораженных, но жизнеспособных сегментов миокарда, в конечном итоге определяющих величину фракции выброса левого желудочка, основного предиктора прогноза течения хронической сердечной недостаточности: это (1 ) цитопротекция ; (2 ) реваскуляризация миокарда .
Потенциальным свойством кардиопротекции обладают нитраты, антагонисты кальция, -адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; свойствами цитопротекции обладают фосфокреатинин, карнитин, милдронат, антиоксиданты; свойствами актопротекции обладают беметил, этомерзол, крамизол, томерзол и др., область использования которых требует уточнения. Потенциально полезныхм в плане воздействия на три «новых ишемических синдрома» обладает триметазидин, механизм действия которого позволяет оказывать благоприятное влияние на главные патогенетические звенья развития этих синдромов.
В многочисленных исследованиях доказано, что самый эффективный способ благоприятного воздействия на «спящий», «оглушенный» миокард - это его реваскуляризация (при наличии критических стенозов коронарных артерий), показанная не только как способ устранения рефрактерной к медикаментозному лечению стенокардии, но и для лечения больных с безболевой ишемией миокарда (особенно при мультистенозах) и выраженной дисфункцией левого желудочка, протекающей даже без клинически выраженных симптомов хронической сердечной недостаточности.
1. Расстройство процессов энергообеспечения кардиоцитов - инициальный и один из главных факторов повреждения клеток при КН. При этом реакции энергообеспечения нарушаются на основных его этапах: ресинтеза АТФ; транспорта его энергии к эффекторным структурам клеток (миофибриллам, ионным «насосам» и т.д.), утилизации энергии АТФ. В условиях ишемии быстро истощается резерв кислорода, связанного с миоглобином, и интенсивность окислительного фосфорилирования в митохондриях значительно снижается. В связи с низкой концентрацией О2- акцептора протонов и электронов - нарушается их транспорт компонентами дыхательной цепи и сопряжение с фосфорилированием АДФ. Это обусловливает снижение концентрации в кардиомиоцитах АДФ и КФ.
Нарушение аэробного синтеза АТФ вызывает активацию гликолиза, в результате происходит накопление лактата, а это сопровождается развитием ацидоза. Внутри- и внеклеточный ацидоз существенно изменяет проницаемость мембран для метаболитов и ионов, подавляет активность ферментов энергообеспечения (в том числе энзимов гликолитической продукции АТФ), синтеза клеточных структур.
Эти механизмы действуют главным образом в ишемизированной зоне. В отдаленных от нее участках процесс ресинтеза АТФ страдает меньше.
Известно, что основная доля энергии АТФ (до 90 %) потребляется в реакциях, обеспечивающих сократительный процесс, следовательно, расстройство энергоснабжения проявляется в первую очередь нарушением сократительной функции сердца, а значит, и нарушением кровообращения в органах и тканях.
2. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиоцитов. В условиях коронарной недостаточности их повреждение является следствием действия общих механизмов: интенсификации свободнорадикальных реакций и ПОЛ; активации лизосомальных и мембрансвязанных гидролаз; нарушения конформации молекул белков и липопротеидов; микроразрывов мембран в результате набухания клеток миокарда и т.д.
3. Дисбаланс ионов и жидкости. Как правило, дисиония развивается «вслед» или одновременно с расстройствами реакций энергообеспечения кардиоцитов, а также с повреждением их мембран и ферментов. Суть изменений заключается в выходе ионов калия из ишемизированных кардиоцитов, накоплении в них натрия, кальция и жидкости. В качестве ведущих причин K+-Na+дисбаланса при КН называют дефицит АТФ, повышение проницаемости сарколеммы и торможение активности K+-Na+- зависимой АТФ-азы, что создает возможность пассивного выхода K+из клетки и входа в нее Na+по градиенту концентрации. КН сопровождается также высвобождением больших количеств калия и кальция из митохондрий. Потеря калия кардиомиоцитами сопровождается повышением его содержания в интерстициальной жидкости и крови. В связи с этим гиперкалиемия является одним из характерных признаков коронарной недостаточности, особенно при инфаркте миокарда . Гиперкалиемия - одна из главных причин подъема сегмента ST при ишемии и инфаркте миокарда. Дисбаланс ионов и жидкости вызывает нарушение электрогенеза и сократительных характеристик клеток миокарда. В связи с отклонениями трансмембранного электрогенеза развиваются аритмии сердца.
4. Расстройство механизмов регуляции сердца. Например, КН характеризуется фазными изменениями активности механизмов регуляции, в том числе - симпатической и парасимпатической. На начальном этапе ишемии миокарда, как правило, наблюдается значительная активация симпатоадреналовой системы. Это сопровождается увеличением содержания в миокарде норадреналина и особенно - адреналина. Вследствие этого развивается тахикардия, увеличивается величина сердечного выброса (снижающегося сразу после начала эпизода КН). Параллельно усиливаются и парасимпатические влияния, но в меньшей степени. На поздних сроках КН регистрируется уменьшение содержания в миокарде норадреналина и сохранение повышенного уровня ацетилхолина. В результате отмечается развитие брадикардии, снижение величины сердечного выброса, скорости сокращения и расслабления миокарда.
Инфаркт миокарда
Инфаркт миокарда
(ИМ) - патологическое состояние сердца и всего организма, которое развивается вследствие прекращения или резкого падения объемной скорости кровотока в определенных сегментах стенок сердечных камер в результате обтурации венечных артерий атеросклеротическими бляшками и тромбами
(В.Ю. Шанин,1999).
В клинико-патофизиологическом отношении ИМ прежде всего характеризует асинхронное сокращение сегментов стенок желудочка, пораженного циркуляторной гипоксией. Острое снижение выброса крови левым желудочком в аорту происходит не столько вследствие ишемического цитолиза кардиомиоцитов, сколько в результате обусловленного циркуляторной гипоксией падения сократительной способности клеток рабочего миокарда (В.Ю. Шанин,1997). Уже через 15 сек после наступления ишемии клетки сократительного миокарда жертвуют своей функцией, дабы сохранить жизнеспособность через ограничение энерготрат в условиях гипоксического гипоэргоза. Благодаря коллатеральному кровоснабжению в системе венечных артерий, а также гибернации сердца, не все кардиомиоциты в зоне инфаркта одинаково страдают от циркуляторной гипоксии. Но все саркомеры миокарда в той или иной степени теряют способность к сокращению. При этом в соответствии с законом асинхронного реагирования структурно-функциональных элементов эффекторов функций при системных патологических реакциях саркомеры миокарда теряют сократительную способность по-разному. На органном уровне неравномерное падение силы сокращений саркомеров миокарда приводит к асинхронному сокращению сегментов стенок левого желудочка, которое служит причиной снижения его ударного объема.
На основании результатов гистопатологических, ангиографических и ангиоскопических исследований выделяют шесть стадий (вариантов) морфопатогенеза ИМ:
1. Разрастание атероматозной бляшки .
2. Патологический спазм пораженного атеросклерозом участка сосудистой стенки, т. е. аномально интенсивное сокращение гладкомышечных элементов измененной атеросклерозом сосудистой стенки в ответ на действие нейрогенных, паракринных и механических стимулов.
3. Разрыв или повреждение сосудистой стенки в области атероматозной бляшки вследствие: а) резкого увеличения массы бляшки; б) дегенерации и гибели эндотелиоцитов из-за инфильтрации макрофагами сосудистой стенки и секреции ими протеолитических ферментов; в) спазма артерии, который повреждает эндотелий в области бляшки.
4. Тромбоз . Механические повреждения эндотелия обнажают лежащие под ним фибронектин, коллаген и фактор фон Виллебранда, каждый из которых активирует тромбоциты. Адгезия активированных тромбоцитов друг к другу служит инициирующим моментом тромбообразования.
5. Спонтанный лизис тромба . После завершения тромбообразования тканевой активатор плазминогена превращает плазминоген в плазмин, что ведет к деполимеризации фибрина. Одновременно ингибитор активатора плазминогена и циркулирующий с плазмой крови альфа-2-антиплазмин тормозят лизис тромба. Соотношение между тромбообразованием наряду с падением объемной и линейной скорости кровотока, с одной стороны, и лизисом тромба вместе с разрушающим его действием кровотока - с другой, определяет время образования или исчезновения тромба в просвете артерии. Частичная окклюзия сосуда тромбом часто проявляет себя нестабильной стенокардией. Полная обтурация просвета сосуда обычно служит причиной ИМ.
6. Ретромбоз, распространение тромба по сосуду и тромбоэмболия. У 50 % больных ИМ полная обтурация просвета сосуда происходит быстро. У других больных прогрессирование окклюзии вследствие тромбоза чередуется с разрушением тромба под влиянием спонтанного лизиса и кровотока. В результате у таких пациентов нет внезапного появления всех симптомов инфаркта, первыми из которых могут быть учащение приступов стенокардии и депрессия сегмента ST электрокардиограммы.
Гибернация и станнинг миокарда. Если после возникновения циркуляторной гипоксии сердца в его пораженном недостатком кислорода участке продолжает оставаться высоким отношение потребности клеток сердца в кислороде к доставке О2кардиомиоцитам, то связанные с гипоксией патологические изменения могут прогрессировать вплоть до цитолиза. Циркуляторная гипоксия сердца индуцирует на органном уровне защитную реакцию гибернирующего миокарда (гибернации сердца).
Под гибернирующим миокардом понимают состояние сердца, которое характеризует угнетение насосной функции в условиях покоя без цитолиза кардиомиоцитов, причина которого - снижение объемной скорости кровотока по венечным артериям (Nirromand, Kubler, 1994). Состояние гибернирующего миокарда - это результат защитной реакции, направленной на снижение высокого соотношения между силой сокращения гипоксичного участка сердечной мышцы и его кровоснабжением. Таким образом, гибернация задерживает цитолиз клеток сердца, обусловленный гипоэргизмом.
Гипокинезия и акинезия сегментов стенки левого желудочка, вызванная гибернацией сердца, еще не говорят о необратимых изменениях кардиомиоцитов, в которых при гистологическом исследовании не находят признаков характерной для начальных стадий гипоксического гипоэргоза дегенерации. Гибернация сохраняет кардиомиоциты таким образом, что возобновление кровотока в течение недели после возникновения ишемии (АКШ, чрезкожная эндоваскулярная пластика венечной артерии) подвергает обратному развитию гипо- и акинезию сегментов стенки желудочков.
К сожалению, в настоящее время не существует широко доступных достоверных способов определения жизнеспособности (гибернации) сердечных клеток. Лишь комбинация ангиографии, ЭхоКГ, сцинтиграфии и компьютерной томографии сердца при кумуляции в кардиомиоцитах и элиминации из них радионуклидов позволяет получить достоверную информацию о степени жизнеспособности гибернирующего миокарда.
Станнинг (англ. stunning - оглушение, ошеломление) миокарда - это состояние вследствие снижения насосной функции сердца в результате его циркуляторной гипоксии, которое не подвергается обратному развитию, несмотря на восстановление объемной скорости кровотока в испытавших циркуляторную гипоксию сегментах стенок сердечных камер (Bolli, 1990).
До сих пор не выяснено, что собой представляет станнинг - это сугубо патологическое состояние миокарда или следствие защитной реакции гибернации. Существенное отличие станнинга от гибернации в том, что восстановление доставки клеткам сердца кислорода и энергопластических субстратов не устраняет угнетения насосной функции сердца. Предположительно в основе развития станнинга лежат образование свободных кислородных радикалов, нарушения миграции кальция через клеточные мембраны и низкая эффективность улавливания кардиомиоцитами свободной энергии при биологическом окислении. Состояние станнинга миокарда может длиться дни или месяцы.
При абсолютной коронарной недостаточности наряду с патогенетическими формируются и включаются саногенетические механизмы:
1. Усиление коллатерального кровообращения. Известно, что коронарные артерии характеризуются очень малым количеством коллатералей. Однако, несмотря на это, кровоснабжение инфарцированной области может быть улучшено, во-первых, за счет расширения других ветвей той коронарной артерии, в одной из ветвей которой нарушена проходимость; во-вторых, за счет расширения других коронарных артерий (когда коронарные артерии распределяются в сердце по рассыпному типу, перекрывают одну и ту же зону); в-третьих, при ослаблении сократительной способности миокарда и возникающего при этом остаточного систолического объема крови в полости желудочков, а также повышении внутриполостного диастолического давления, когда кровь по системе сосудов Вьессена–Тебезия может идти ретроградно - из полости сердца в венечные сосуды, что усиливает васкуляризацию ишемизированного участка.
2. Усиление парасимпатических влияний на миокард понижает его потребность в кислороде. Причем это понижение «перекрывает» коронаросуживающий эффект парасимпатических медиаторов.
Эффекты постокклюзионной реперфузии миокарда
Возобновление тока крови является наиболее эффективным способом прекращения действия патогенных факторов ишемии. Реперфузия препятствует развитию инфаркта миокарда; формированию аневризмы в ранее ишемизированной зоне сердца; способствует образованию соединительной ткани в стенке аневризмы, если она развилась; восстановлению сократительной функции сердца. Однако начальный этап постокклюзионной реперфузии коронарных сосудов и миокарда нередко сопровождается нарушениями ритма сердца, дестабилизацией показателей кровообращения, дисбалансом биохимических параметров.
Следовательно, на ранних этапах реперфузии возможно пролонгирование и даже потенциирование повреждения реперфузируемого участка сердца. В связи с этим сформулировано положение (П.Ф. Литвицкий, 1995) о том, что КН чаще всего является совокупностью двух синдромов: ишемического и реперфузионного, а не только одного - ишемического, как считалось ранее.
Итак, постокклюзионная реперфузия коронарных артерий может оказывать, наряду с основным - репаративным, восстановительным эффектом, также и патогенное действие на миокард. Последнее служит совокупным следствием пролонгирования его ишемического повреждения, а также - дополнительной альтерации его факторами реперфузии и реоксигенации (см. главу 19).
К основным механизмам дополнительного реперфузионного повреждения клеток миокарда относят:
1) Усугубление нарушения энергетического обеспечения клеток реперфузируемого миокарда на этапах ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ. Подавление процесса ресинтеза АТФ обусловлено, главным образом, гипергидратацией, набуханием и разрушением митохондрий клеток реперфузируемого миокарда. Последнее является результатом осмотического отека органелл в связи с избыточным накоплением в них ионов кальция и жидкости. Повышение содержания кальция в митохондриях обусловлено: а) постишемическим усилением транспорта в них электронов в связи с их реоксигенацией и использованием энергии транспорта электронов как раз для «закачки» Са2+в митохондрии; б) увеличением внутримитохондриального содержания неорганического фосфата, активно связывающего катионы Са2+. Вместе с тем ионы Са2+, помимо их высокой гидрофильности, обладают и разобщающим эффектом.
2) Нарастание степени повреждения мембран и ферментов клеток миокарда (активируются кислородзависимые липоперекисные процессы, кальциевая активация протеаз и т.д.).
3) Увеличение дисбаланса ионов и жидкости.
4) Снижение эффективности регуляторных (нервных, гуморальных) воздействий на клетки миокарда.
5) Расстройства микроциркуляции (повышение проницаемости стенки капилляров миокарда вследствие высвобождения активированными лейкоцитами и эндотелиоцитами протеаз, цитокинов и др.). Подробнее вопросы реперфузионных нарушений рассматриваются в специальной главе (см. ниже).
В связи с вышесказанным понятно, что сейчас активно разрабатываются методы лечения и профилактики, направленные на предупреждение или уменьшение степени постокклюзионных повреждений и потенциирование адаптивных, репаративных эффектов реперфузии.
«Гибернация миокарда» - адаптационное снижение внутриклеточного энергетического метаболизма, путем угнетения сократительного состояния кардиомиоцита, в ответ на уменьшение коронарного кровотока. Гибернация (Hybernatin) миокарда, по определению профессора S.Н. Rahimatoola (1999 г.) - быстро возникшее нарушение локальной сократимости левого желудочка в ответ на умеренное снижение коронарного кровотока. Для гибернирующего миокарда характерно хроническое снижение сократительной способности кардиомиоцитов при сохраненной их жизнеспособности. С точки зрения патофизиологических процессов адаптации к стрессорным ситуациям, «гибернирующий миокард» - «механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии», т.е. своеобразная защитная реакция «страдающего сердца» на неадекватное уменьшение коронарного кровотока к уровню ПМО2. Этот термин, «гибернирующий (уснувший) миокард» S.H. Rahimatoola впервые предложил в 1984 году на Рабочей встрече по проблемам лечения ИБС в Национальном институте сердца, легких и крови США. В 1990 г V.Dilsizian с коллегами опубликовали результаты сцинтиграфического исследования сердца у пациентов с ИБС после стресс нагрузки. Авторы, используя сцинтиграфическую технику с таллием, выявили от 31 до 49% жизнеспособной ткани в участках с необратимо сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка. То есть в местах сниженного локального кровотока сохраняется относительно нормальная метаболическая активность - миокард жизнеспособен, но он не может обеспечить нормальную региональную фракцию выброса. При этом имеются клинические симптомы проявления ишемии, но которые не заканчиваются развитием некроза миоцитов. В клинике подобные ситуации могут иметь место при стабильной и нестабильной стенокардии, у пациентов с ХСН. По данным Е.В. Carlson с сотрудниками, опубликованных в 1989году, у пациентов перенесших эффективную коронароангиопластику, участки гибернации миокарда выявляются в 75% случаев среди больных с нестабильной стенокардией и в 28% наблюдений при стабильной стенокардии. Минимизация обменных и энергетических процессов в мышце сердца при сохранении жизнеспособности миоцитов позволила некоторым исследователям назвать эту ситуацию либо - «находчивым сердцем» (Smart Heart), либо - «самосохраняющееся сердце» (Self-preservation Heart) или «играющее сердце» (Playing Heart). Итальянские исследователи подобное состояние сердечной мышцы определили как «миокардиальная летаргия». Механизмы гибернации мало изучены. В клинической практике, на фоне редуцированного коронарного резерва, постепенное развитие деструктивных изменений в гибернирующем миокарде является следствием кумулятивных сдвигов энергообмена в ответ на периодические инотропные стимуляции. В условиях ограниченного кровотока, положительный инотропный ответ достигается за счет истощения метаболического статуса кардиомиоцита. Таким образом, постепенно накапливающиеся метаболические изменения могут стать причиной дезорганизации внутриклеточных структур сердечной мышцы.
Преконденцирование и постконденцирование
Миокарда
Ишемическое прекондиционирование (ИПК) - процесс адаптации миокарда к последующей ишемии путем создания предварительных коротких периодов ишемии. Впервые феномен прекондиционирования был описан в 1984 г. R. Lange et al., которые в экспериментальном исследовании на животных показали, что исчерпание АТФ после повторных коротких ишемий происходит в меньшей степени, чем в случае однократного эпизода ишемии. Также было обнаружено, что у пациентов, испытывавших приступы стенокардии до развития инфакта миокарда (ИМ), имели место в среднем меньшие размеры инфаркта и более благоприятные клинические исходы. Однако в реальной практике прекондиционирование у большинства пациентов использовать невозможно в результате того, что такие больные поступают в клинику уже после того, как развивается критическая для миокарда ишемия. В таких случаях целесообразным является применение посткондиционирования. Посткондиционирование - это создание коротких повторяющихся ишемических атак, применяемых в начале периода реперфузии.
Термин"ишемическое прекондиционирование"появился в лите-ратуре после работы Murry с соавт. (1986 год), в которой было показано, что повторные кратковременные эпизоды ишемии-реперфузии существенно уменьшают величину инфаркта миокарда после последующей продолжительной ишемии. В эксперименте на собаках авторы осуществляли четыре 5-минутных окклюзии огибающей артерии, разделённых 5 мин. эпизодами реперфузии, а затем выполняли 40-минутную окклюзию. Проведённое гистологическое определение величины зоны инфаркта показало, что у животных, перенесших окклюзию коронарной артерии после прекондиционирования, зона инфаркта была меньше на 75% по сравнению с контролем. Значительный защитный эффект ИПК был продемонстрирован на многих вариантах экспериментальных моделей. ИПК заметно уменьшает миокардиальное ишемическое повреждение как in vitro, так и in vivo и наблюдается в сердцах всех млекопитающих, тестированных к настоящему времени (в том числе и на обезьянах циномолгус). На модели изолированных кардиомиоцитов (КМЦ) человека, подвергнутых воздействию длительной гипоксией с последующей реоксигенацией, было показано, что человеческие миокардиальные клетки также могут быть прекондиционированы. Кардиопротективные эффекты ИПК были подтверждены многочисленными лабораторными исследованиями и клиническими наблюдениями.
Например, повторные раздувания баллона в коронарной артерии во время чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) сопровождаются существенно меньшей интенсивностью ангиозной боли, меньшим повышением сегмента ST и продукции лактата. К ИПК, вероятно, имеют отношения защитные эффекты прединфарктной стенокардии и явления адаптации к стенокардии: "ходьба через боль" и "разминки". Наиболее доступным и опирающемся на убедительные доказательства методом стимулирования ИПК перед аортокоронарным шунтированием является кратковременное наложение зажима на аорту за 12 мин до начала операции.
Таким образом, ИПК-это феномен повышения устойчивости клеток к повторному воздействию ишемии, возникающей после одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии. Результатом ИПК в сердце будет сокращение размера инфаркта (цитопротективный эффект), сохранение сократительной функции и рост порога возникновения аритмий, подавление апоптоза, а также предупреждение дисфункции эндотелия сосудов в зоне ишемии. Прекондиционирование имеет раннюю фазу, начинающуюся через 5 мин после первого короткого эпизода ишемии и продолжающуюся до 1-3 ч. и позднюю фазу, которая эффективно "работает"с 24 до 72 и даже 96 ч. от первого эпизода ишемии. Чтобы запустить защитный эффект ИПК, требуется достичь минимального порогового времени ишемии (5мин) до начала реперфузии.. Однако, с увеличением продолжительности ишемии миокарда прогрессивно уменьшается кардиопротективная эффективность ИПК, (представленного тремя пятиминутными эпизодами ишемии-реперфузии), предшествующие тестовой ишемии. Инфаркт-лимитирующий эффект этой формы прекондиционирования практически исчезает, если длительность тестовой ишемии достигает одного часа. Таким образом, ИПК-это явление, которое замедляет, но не предупреждает гибель КМЦ при длительной ишемии. Если ишемические эпизоды повторяются слишком часто, может развиться тахифилаксия, т. е. феномен ИПК исчезает. ИПК сохраняет эффективность и в условиях кардиоплегии при операции на открытом сердце.
на ишемию-реперфузию
Гибернация миокарда. Полная ишемия миокарда обладает исключительно
высокой патогенностью и неизбежно приводит к гибели кардиомиоцитов.
С другой стороны, в условиях неполной ишемии миокард способен формировать
гибернации миокарда.
Гибернация миокарда - стойкое угнетение сократимости жизнеспособного
миокарда левого желудочка, возникающее вследствие его гипоперфузии. Термин
«гибернация» заимствован из зоологии и обозначает адаптивное снижение по-
требления энергии в условиях сниженного ее поступления. В 1982 году амери-
канский исследователь С. Рахимтула, проанализировав результаты реваскуляри-
зации миокарда у больных с ИБС, пришел к выводу, что у ряда больных имев-
шаяся сократительная дисфункция левого желудочка не являлась проявлением
необратимого ишемического повреждения миокарда, а представляла адаптивное
угнетение сократимости в ответ на снижение кровотока. Существенным момен-
том является то, что характерного для ишемии дисбаланса между потребностью
миокарда в кислороде и возможностями его кровоснабжения при гибернации не
возникает. Таким образом, снижение кровотока в гибернирующем миокарде не
может расцениваться как состояние ишемии. В данном случае правильнее гово-
рить не об ишемии, а о гипоперфузии миокарда. С другой стороны, не исключе-
но, что процесс перехода миокарда в «спящее» состояние в результате ограниче-
ния коронарного кровотока включает кратковременную инициальную фазу от-
носительной ишемизации. Восстановление полноценного кровотока к участку
миокарда в состоянии гибернации приводит к полному восстановлению его со-
кратимости.
Несмотря на значительный интерес к данной проблеме, механизмы гиберна-
ции миокарда изучены недостаточно. Гибернация миокарда возникает в двух ва-
риантах - остром (краткосрочном) и хроническом.
Механизмы гибернации. Краткосрочная гибернация возникает в случае,
когда степень снижения притока крови составляет не более 75 %. Таким обра-
зом, при сохранении 25 % объема притекающей крови, кардиомиоциты могут
времени (до нескольких суток) при условии сокращения их метаболических по-
требностей, прежде всего из-за снижения сократимости миокарда в участке
с ограниченной коронарной перфузией. В качестве возможных механизмов сни-
жения сократимости миокарда при острой ишемии в настоящее время рассмат-
ривают следующие:
Нарушение захвата кальция саркоплазматическим ретикулумом;
Снижение чувствительности миофибрилл к кальцию;
Накопление неорганического фосфата.
Каждый из перечисленных механизмов отчасти объясняет ограничение со-
кратительной активности миокарда при снижении притока крови. Таким обра-
зом, краткосрочную гибернацию миокарда можно рассматривать как адаптив-
ную реакцию, направленную на сохранение жизнеспособности миокарда в усло-
виях ограничения притока крови.
Хроническая гипоперфузия, длящаяся в течение нескольких месяцев, также
приводит к гибернации миокарда. В отдельных клинических исследованиях по-
казано, что зоны гибернирующего миокарда могут существовать у пациентов
с ИБС в течение нескольких лет. В кардиомиоцитах хронически гибернирующе-
го миокарда регистрируются характерные ультраструктурные изменения:
Уменьшение содержания сократительных белков;
Повышение содержания гликогена;
Появление признаков дедифференцировки кардиомиоцитов (эмбриональ-
ного фенотипа клеток). Важнейшим проявлением хронической гибернации является сохранение
жизнеспособности кардиомиоцитов при критическом понижении коронарного
кровотока. В основе этого явления лежат три основных механизма: 1) метаболи-
ческая адаптация миокарда, проявляющаяся усиленным захватом глюкозы;
2) активация генетической программы выживания кардиомиоцитов; 3) феномен
аутофагии.
Показано, что миокард в зоне гибернации усиленно захватывает глюкозу,
практически не утилизируя жирные кислоты. Интенсивность поглощения глю-
козы гибернирующими кардиомиоцитами дополнительно усиливается после
инотропной стимуляции. Примечательно, что захват глюкозы кардиомиоцитами
гибернирующего миокарда превышает их метаболические потребности, и избы-
ток глюкозы накапливается в саркоплазме в форме гликогена. Гибернирующий
миокард претерпевает метаболическую перестройку, в соответствии с которой
глюкоза становится основным источником энергии. Предполагается, что такой
метаболический паттерн наиболее целесообразен в условиях значительной ги-
поперфузии, поскольку обеспечивает быструю мобилизацию необходимого ко-
личества глюкозы для анаэробного гликолиза.
Последние исследования проливают свет на некоторые особенности геном-
ного ответа, возникающего в гибернирующем миокарде. В частности, установ-
лено, что в гибернирующем миокарде происходит усиление экспрессии генов
белка теплового шока 70 (HSP70), индуцируемого гипоксией фактора-1á
(HIF-1á), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и транспортера
глюкозы 1 (GLUT1). Все перечисленные белки обладают выраженными цито-
протективными свойствами, поэтому их активация в гибернирующем миокарде
объясняет его парадоксальную устойчивость к ишемии. Интересным механиз-
мом гибернации миокарда является аутофагия - усиление деградации белков
и органелл кардиомиоцитов в лизосомах. Некоторые авторы полагают, что
аутофагия может способствовать поддержанию жизнеспособности гиберниру-
ющего миокарда за счет удаления нефункционирующих клеток и перераспре-
деления пула аминокислот в пользу клеток, сохраняющих метаболическую ак-
тивность.
Взаимосвязь станнирования и гибернации. Хотя станнирование миокарда
исходно было описано как краткосрочный феномен, теоретически возможно су-
ществование «хронического» варианта угнетенной сократимости. С клиниче-
ской точки зрения принципиальное значение имеет вопрос о том, могут ли по-
вторные короткие эпизоды станнирования приводить к возникновению хрони-
ческой формы гибернации. Экспериментальные работы свидетельствуют о том,
что эффекты многочисленных повторных эпизодов ишемии-реперфузии на со-
кратимость могут кумулироваться и вызывать состояние, близкое по проявлени-
ям к гибернации. Различие между хронической формой гибернации и эффекта-
ми повторного многократного станнирования состоит в отсутствии при станни-
ровании дефицита кровотока в миокарде, в то время как при гибернации
отмечается стойкое ограничение кровотока (табл. 16.2). Несомненно, что в реаль-
ной клинической ситуации феномены станнирования и гибернации могут сосу-
ществовать у одного и того же больного.
С. Рахитула назвал миокард в состоянии гибернации «умным сердцем», об-
разно подчеркнув важное адаптивное значение этого состояния. Однако струк-
турно-функциональные изменения миокарда при гибернации, особенно в усло-
виях длительной выраженной гипоперфузии, не позволяют однозначно отнести этот феномен к механизмам адаптации, поскольку снижение сократимости кле-
ток возникает параллельно с их повреждением и остановить процесс гибели кар-
диомиоцитов может только своевременная реваскуляризация.
Прекондиционирование и посткондиционирование миокарда. Фено-
мен прекондиционирования миокарда (ПКМ) убедительно демонстрирует суще-
ствование эндогенных механизмов, обеспечивающих значительное повышение
устойчивости сердечной мышцы к ишемии. Ишемическое ПКМ было впервые
описано С. Е. Мерри и соавт. в 1986 г. Проведенные ими эксперименты показа-
ли, что выполнение четырех 5-минутных эпизодов регионарной ишемии мио-
карда, разделенных 5-минутными эпизодами реперфузии, перед продолжитель-
ной (40-минутной) ишемией приводит к уменьшению размера формирующегося
инфаркта в несколько раз. Инфаркт-лимитирующий эффект ПКМ был позднее
подтвержден в многочисленных экспериментальных исследованиях, выполнен-
ных на различных видах животных и моделях ишемии-реперфузии. Кнастояще-
му времени описаны цитопротективные эффекты прекондиционирования голов-
ного мозга, тонкой кишки, печени, легкого, почки, скелетной мышцы и кожи.
Таким образом, ишемическое ПКМ - это феномен уменьшения выраженности
ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающий после
одного или нескольких коротких эпизодов ишемии-реперфузии.
В последующие годы было показано, что ПКМ обеспечивает не только выражен-
ный инфаркт-лимитирующий эффект, но и ослабляет проявления постишемической
сократительной дисфункции левого желудочка и обладает антиаритмическим дейст-
вием в отношении ишемических и реперфузионных тахиаритмий, а также улучшает
функциональное состояние эндотелия. Принципиальным моментом является спо-
собность ПКМ замедлять формирование необратимого ишемического повреждения
миокарда, но не предотвращать его наступление. Как уже упоминалось выше, отно-
сительно короткие эпизоды ишемии-реперфузии могут вызывать станнирование
миокарда. Условия возникновения станнирования и ПКМ показаны на рис. 16.3.
Выделяют раннее и позднее ПКМ. Раннее ПКМ характеризуется более выра-
женным инфаркт-лимитирующим действием и возникает в том случае, когда
серия кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии осуществляется за
5-30 мин до начала продолжительной ишемии (рис. 16.4). Позднее ПКМ фор-
мируется в ситуации, когда прекондиционирующие эпизоды выполняются
за 24-72 ч до тестовой ишемии.
Факторы, вызывающие прекондиционирование. В последние годы стало
очевидно, что кардиопротективный ответ, характерный для ПКМ, может быть
индуцирован с помощью целого ряда факторов, оказывающих слабое поврежда-
ющее действие на сердце или организм в целом. Все стимулы, вызывающие
ПКМ, можно разделить на две большие группы - ишемические и неишемиче- ские. В свою очередь, ишемическое ПКМ подразделяется на локальное и дистант-
ное. Последнее возникает при выполнении перед ишемией миокарда кратковре-
менной ишемии-реперфузии органов, анатомически удаленных от сердца (поч-
ки, тонкой кишки, скелетной мышцы).
Наибольший интерес, с клинической точки зрения, представляет неишеми-
ческое ПКМ. Оно может быть индуцировано с помощью фармакологических
препаратов определенных групп, вводимых до начала тестовой ишемии и вос-
производящих эффект коротких эпизодов ишемии-реперфузии. Своеобразную
разновидность ПКМ, описанную в эксперименте, представляет собой метаболи-
ческое ПКМ, имеющее место при хронических нарушениях обмена веществ (эк-
спериментальный сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз).
Кардиопротективный фенотип может быть индуцирован путем воздействия
на организм некоторых физических факторов, в частности гипероксии и гипер-
термии. Кроме того, устойчивость сердца к ишемии-реперфузии возрастает пос-
ле транзиторного растяжения миокарда, облучения сердца низкоинтенсивным
лазерным излучением и воздействия малоинтенсивного ультразвука.
Длительное повышение устойчивости миокарда к ишемии было достигнуто
путем доставки генов, кодирующих цитопротективные белки (супероксиддисму-
таза, NO-синтаза), в геном кардиомиоцитов с помощью аденовирусных векторов.
Молекулярные механизмы прекондиционирования. В настоящее время
имеется большой массив данных относительно механизмов ПКМ. Повышение
устойчивости миокарда к ишемии при раннем ПКМ не связано с синтезом в
клетке белков de novo. В качестве возможного механизма раннего ПКМ рассмат-
ривается только посттрансляционная модификация белков, включая фосфори-
лирование/дефосфорилирование протеинкиназ. Напротив, ключевую роль в ре-
ализации позднего ПКМ (или «второго окна защиты») играет синтез в клетке
белков с цитопротективными свойствами. Ктаким белкам относятся суперок-
сиддисмутаза, циклооксигеназа-2, индуцибельная NO-синтаза и различные бел-
ки теплового шока.
Ниже дается более подробная характеристика механизмов развития раннего
ПКМ. Традиционно механизмы раннего ПКМ рассматриваются в виде сложного
сигнального каскада, включающего три последовательных этапа: триггерный,
медиаторный и эффекторный (рис. 16.5). Триггерный этап характеризуется накоплением в миокарде в ходе ишемии
ряда биологически активных веществ, способных активировать внутриклеточ-
ные ферменты рецепторным и нерецепторным путем. Важнейшие рецептор-
но-зависимые триггеры - это аденозин, опиоидные пептиды и брадикинин.
Участие этих веществ в инициации ПКМ подтверждается двумя группами фак-
тов. Во-первых, введение антагонистов соответствующих G-белок-связанных
рецепторов частично или полностью устраняет протективный эффект ишемиче-
ского ПКМ. Во-вторых, введение самих рецепторно-зависимых триггеров или
агонистов их рецепторов перед продолжительной ишемией воспроизводит эф-
фекты ПКМ. Имеется три рецепторно-независимых триггера ПКМ: моноокись
азота (NO), активные формы кислорода (АФК) и ионы кальция (Са2+).
Медиаторный этап включает активацию нескольких семейств внутриклеточ-
ных киназ (протеинкиназы С, тирозинкиназы, митоген-активируемых протеин-
киназ и др.) и сложные взаимодействия между ними, в конечном итоге приводя-
щие к активации эффектора (ов) ПКМ. Наконец, эффекторный этап подразуме-
вает активацию внутриклеточных мишеней, непосредственно ответственных за
уменьшение потребности миокарда в энергии. До последнего времени важней-
шим конечным эффектором ПКМ считались митохондриальные АТФ-чувстви-
тельные калиевые (КАТФ) каналы. Было установлено, что ПКМ приводит к от-
крытию митохондриальных КАТФ каналов в ходе последующей длительной
ишемии, что, в свою очередь, обеспечивает ослабление перегрузки митохондрий
Са2+ и защиту миокарда от ишемического повреждения. Кроме того, было уста-
новлено, что открытие митохондриальных КАТФ каналов приводит к дополни-
тельной «утечке» электронов из дыхательной цепи и образованию АФК, необ-
ходимых для дальнейшей передачи сигнала. Наконец, в ряде работ предполага-
лось, что активация митохондриальных КАТФ каналов изменяет объем
матрикса митохондрий, что оптимизирует образование АТФ. Необходимо под-
черкнуть, что молекулярная структура КАТФ каналов так и не была полностью
установлена. Таким образом, данные об участии КАТФ каналов в ПКМ базиру-
ются исключительно на том, что некоторые ингибиторы этих каналов (глибенк-
ламид, 5-гидроксидеканоат) устраняют эффект ПКМ, а некоторые их активато-
ры (диазоксид) воспроизводят эффекты ПКМ, уменьшая степень некроза и
несколько различных конечных эффекторных механизмов. Один из этих эффек-
торов - это активация сарколеммальных КАТФ каналов, которая была зафик-
сирована после осуществления практически всех известных видов ПКМ. Актива-
ция сарколеммальных КАТФ каналов сопровождается уменьшением продолжи-
тельности потенциала действия и, следовательно, ослаблением внутриклеточной
Ca2+ перегрузки. Кроме того, вызванное ПКМ ограничение образования АФ
в ходе продолжительной ишемии-реперфузии также может рассматриваться как
эффекторный механизм, учитывая, что высокие концентрации АФ Квызывают
нарушение работы электронно-транспортной цепи митохондрий, а оксидатив-
ный стресс, возникающий в начальные моменты реперфузии, ведет к тяжелому
повреждению миокарда. Таким образом, можно предполагать, что ПКМ ослаб-
ляет массивное образование АФ Кв ходе реперфузии после длительной ишемии,
но в то же время малые количества АФК, образующиеся в ходе самого ПКМ, иг-
рают первостепенную триггерную роль. Наконец, считается, что ключевое зна-
чение в ослаблении реперфузионного повреждения под действием ПКМ могут
иметь поры, регулирующие проницаемость внутренней мембраны митохондрий. Открытие митохондриальных пор происходит в раннем периоде реперфузии
и несет целый ряд опасных для клетки последствий, в частности взрывообразное
набухание матрикса митохондрий, уменьшение продукции АТФ и активацию
апоптоза. Таким образом, ингибирование митохондриальных пор в начальном
периоде реперфузии может рассматриваться в качестве перспективного подхода
к уменьшению реперфузионного повреждения.
Прекондиционирование миокарда у человека. Результаты эксперименталь-
ных исследований, показывающие высокую кардиопротективную эффектив-
ность ПКМ, естественным образом заставляют задуматься над вопросом о том,
возможно ли возникновение ПКМ у пациентов с ИБС. На сегодняшний день мы
располагаем данными о том, что в определенных клинических ситуациях ПКМ
действительно возникает у человека и может играть защитную роль.
Предшествующая возникновению инфаркта миокарда стенокардия может
представлять собой клиническое подтверждение ПКМ у человека. В настоящее
время установлено, что ангинозные приступы предшествуют наступлению ин-
фаркта миокарда у 25-50 % пациентов. Исследования, выполненные до широ-
кого внедрения в клиническую практику тромболитиков, однозначно свидетель-
ствовали о худшем течении инфаркта миокарда и большей частоте его осложне-
ний у пациентов с предынфарктной стенокардией. Однако в эру тромболитиков
интерес к клинической значимости предынфарктной стенокардии как одного из
возможных аналогов наблюдаемого в эксперименте ПКМ возникает вновь. От-
даленный прогноз у больных с предшествующей инфаркту стенокардией всегда
хуже, по-видимому, из-за большего объема атеросклеротического поражения.
Тем не менее, ближайший прогноз у таких больных, как правило, оказывается
лучше, чем у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без предынфарктного
периода. У больных с предынфарктной стенокардией реже формируется ин-
фаркт с патологическим зубцом Q, реже развиваются аритмии после инфаркта,
снижается вероятность возникновения таких осложнений, как кардиогенный
шок и сердечная недостаточность.
Достаточно наглядно ПКМ проявляется при повторных раздуваниях баллон-
чика в ходе чрескожной баллонной ангиопластики. По сравнению с первым раз-
дуванием уже при втором у пациентов уменьшается выраженность ангинозных
болей, становится меньше депрессия сегмента ST, снижается продукция лактата
и среднее давление в легочной артерии.
Таким образом, ПКМ представляет собой неспецифический адаптивный от-
вет, проявляющийся повышением устойчивости сердца к ишемическому и ре-
перфузионному повреждению.
Посткондиционирование миокарда. Наиболее эффективным - из описан-
ных к настоящему времени способов предотвращения реперфузионного повреж-
дения - является феномен ишемического посткондиционирования миокарда,
впервые описанный З. К. Зао [и др.] в 2003 г. Посткондиционирование обеспе-
чивает защиту сердца от реперфузионного повреждения за счет создания корот-
ких эпизодов ишемии-реперфузии, выполненных в раннем реперфузионном пе-
риоде после длительной ишемии. В настоящее время описаны инфаркт-лимити-
рующий, антиаритмический и эндотелиопротективный эффекты ишемического
посткондиционирования.
Рассматриваются две группы механизмов посткондиционирования - актив-
ные и пассивные. Пассивные механизмы включают ослабление образования ак-
тивных форм кислорода и «сглаживание» трансмембранных градиентов осмо-
лярности и pH за счет временного возвращения условий ишемии. Активные механизмы посткондиционирования уникальны для данного феномена и связа-
ны с активацией специфических молекулярных мишеней внутри клетки. В на-
стоящее время выделяют два важнейших активных механизма, а именно: акти-
вацию киназ, ослабляющих реперфузионное повреждение (RISK киназ), и инги-
бирование митохондриальной поры, регулирующей проницаемость (мПРП).
Семейство RISK (англ. reperfusion injury salvage kinases) киназ включает фосфати-
дилинозитол-3-ОН-киназу, протеинкиназу В и киназу, активируемую внекле-
точными сигналами (рис. 16.6).
Фармакологическая активация RISK пути в ходе реперфузии приводит к ан-
тиапоптотическому эффекту и ограничению размера некроза, а его ингибирова-
ние в начальном периоде реперфузии устраняет эффект посткондиционирова-
ния. Таким образом, активация RISK пути в ходе реперфузии может представ-
лять собой мишень для терапевтических воздействий. В этой связи в последние
годы была обоснована концепция «фармакологического посткондиционирова-
ния», согласно которой некоторые фармакологические агенты, включая инсу-
лин, брадикинин, трансформирующий фактор роста â, аторвастатин и глюкаго-
ноподобный пептид 1 могут обеспечивать защиту от острого реперфузионного
повреждения за счет активации RISK пути.
Активация RISK пути в конечном итоге приводит к уменьшению вероятности
открытия мПРП в начальном периоде реперфузии. Ингибирование открытия
мПРП приводит к таким положительным эффектам, как уменьшение накопле-
ния Ca2+ в митохондриях, ослабление отека матрикса митохондрий и ограниче-
ние выхода проапоптотических белков (например, цитохрома C) из межмемб-
ранного пространства митохондрий. Изучение механизмов посткондициониро-
вания находится на начальном этапе. В то же время, посткондиционирование
Механизмы формирования инсулинорезистентности – центрального звена патогенеза МС: роль генетических причин, нарушений регуляции аппетита в гипоталамусе, гормональных нарушений, гиподинамии, избыточного питания, хронического стресса
Типовые нарушения липидного обмена при МС
|
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА |
|
Различают следующие расстройства жирового обмена: нарушение поступления жиров с пищей, их внутриполостного переваривания, всасывания и выделения; нарушениетранспорта жиров; накопление жира в тканях, не относящихся к жировой; нарушениямежуточногообмена липидов; нарушения жирового обмена в жировой ткани в форме избыточного или недостаточного его накопления. Описанные нарушения будут касаться в основном простых липидов – ЖК, ТГ и ХН. Нарушения поступления, переваривания, всасывания и выделения жиров могут вызываться несбалансированным питанием, заболеваниями пищеварительных желез (печени, поджелудочной железы), кишечника. Длительная диета с сильным ограничением липидов вызывает развитие патологического состояния – алиментарной липидной недостаточности. Основные его проявления связаны с дефицитом в организме поли-ЖК, которые не синтезируются в организме. Их называют «витамин F» . К ним относят линолевую, ланолиновую, арахидоновую, тимиодоновую кислоты. Проявления дефицита «витамина F» включают задержку роста, алопецию, дерматит, гиперкератоз, гиперхолестеринемию и ускорение развития атеросклероза. Полиеновые кислоты необходимы для синтеза ЛПВП, которые при указанном дефиците не выполняют дренажной функции в отношении ХН тканей и легко накапливаются сами в сосудистой стенке. Особенное значение имеет линолевая кислота, которая этерифицирует более половины всех эфиров ХН. Кроме того, из нее могут образовываться остальные полиеновые кислоты. Естественными источниками линолевой кислоты являются подсолнечное, кукурузное, хлопковое масла, источниками арахидоновой кислоты – свиной жир, мясо, печень, рыба. Тимиодоновая кислота содержится в животных морепродуктах, рыбьем, особенно скумбриевом жире. Возможность метаболического преобразования ее в простациклин без последующего превращения в тромбоксан оказывает антитромбогенное и дезагрегационное действие и поэтому предупреждает развитие тромбоза и прогрессирование атеросклероза. Линолевая кислота при наличии витамина В6 может превращаться в арахидоновую. При длительной алиментарной липидной недостаточности развивается также дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E, K. Указанные патологические последствия у человека развиваются после полугодового пребывания на безжировой диете, т.к. жирорастворимые витамины и нЖК некоторое время поставляются из депо. Иные липиды синтезируются из нелипидных предшественников – углеводов и аминокислот в основном в печени. Так, при наличии инсулина в ходе межуточного обмена углеводов происходит синтез липидов из глицерина, образующегося в результате гликолиза, и продукта трикарбоновых кислот ацетил Ко-А при наличии НАДФН (продукта реакций пентозного шунта как фактора энергетического обеспечения). Расстройства переваривания и всасывания липидов возникают вследствие нарушения эмульгирования, расщепления и необразования соединений с желчными кислотами (холеинатов) в тонкой кишке. Основные липолитические ферменты ЖКТ вырабатываются поджелудочной железой. Среди них известны липаза (ее оптимальная активность при рН 8-9 ед.), которая расщепляет ТГ до ЖК и бета-моноглицерида, фосфолипаза А2 (переваривает ФЛ), холестеринэстераза (разлагает эфиры ХН). Липаза действует только на поверхности эмульсионных капель жира. Эмульгирование липидов происходит при участии желчных кислот (гликохолевая, таурохолевая, гликохенодезоксихолевая и таурохенодезоксихолевая), первых молекул ЖК и моноглицеридных остатков, образовавшихся при действии липазы. На поверхности эмульгированных капелек жира образуется слой солей желчных кислот, который не позволяет им сливаться, и действие липазы облегчается. Всасывание в энтероциты эмульсионных капелек жира размером до 500 нм проходит путем диффузии (или пиноцитоза) без предварительного гидролиза. Более крупные капли всасываются в виде мицелл после предварительного гидролиза с участием, с одной стороны, компонентов желчи – желчных кислот, ФЛ, ХН, а, с другой, ЖК, моноглицеридов, жирорастворимых витаминов и ХН пищи. За счет поверхностного гидрофильного слоя, образованного в основном ХН, мицеллы хорошо всасываются путем диффузии. После всасывания желчные кислоты покидают мицеллы и участвуют в энтерогепатической рециркуляции, играя важную роль не только для всасывания липидов, но и для метаболизма ХН, нормального функционирования гепатоцитов и перистальтики кишечника. Общее количество желчных кислот 15-18 г за сутки «обслуживает» до 100 г жира, совершая до 5-8 кругооборотов. Разрыхлению компонентов химуса и облегчению его эмульгирования способствует и углекислый газ, образуемый при нейтрализации желудочной соляной кислоты кишечным бикарбонатом. ЖК с короткой углеродной цепочкой (до 10 атомов углерода) всасываются вне мицелл, что особенно важно при вскармливании грудных детей молоком, их содержащим. Быстрее других всасываются нЖК. В энтероцитах происходит ресинтез нейтральных жиров и ФЛ характерного для человека строения путем обмена ацилами ЖК из всосавшихся моноглицеридов и ЖК. Способность трансформировать липиды энтероцитами ограничена. Экспериментально доказано, что при перекорме после голодания экзогенными липидами часть жиров, в т.ч. и растительного происхождения, откладывается в адипоцитах в неизмененном виде. В то же время, состав жиров других клеток, кроме липоцитов, от экзогенного жира не зависит. Всосавшийся ХН частично этерифицируется. В энтероцитах происходит важнейший процесс формирования стабильных липопротеидных комплексов крупного размера – ХМ. Они состоят из молекул ТГ, ФЛ и ХН, покрытых гидрофильной белковой оболочкой. Этот особый белок называется апопротеин В48, синтезируется энтероцитами и печенью. Готовые ХМ диффундируют через мембрану энтероцитов в лимфатическую систему и по грудному протоку входят через правое сердце в легкие, а затем поступают в кровь большого круга. Следовательно, вышеописанные процессы страдают, прежде всего, при недостатке липазы панкреатического сока, желчи, поражениях эпителия кишечника. Эти механизмы нарушаются под действием следующих причин: отсутствие желчи в кишечнике – синдром ахолии, вызванный заболеваниями печени и желчевыводящих путей; нарушение поступления панкреатического сока в кишечник. К этому приводят заболевания поджелудочной железы (панкреатит, склероз поджелудочной железы); ингибирующее действие на функции энтероцитов антибиотиков (неомицин, хлортетрациклин) и блокаторов фосфорилирования (монойдоацетат, флоридзин); ускоренная перистальтика кишечника (понос); избыток двухвалентных щелочноземельных катионов (кальция, магния) в пище и воде, что ведет к образованию труднорастворимых (кальциево-магнивые) солей желчных кислот (мыла). Задержка всасывания и выведение через кишечник липидов и, в частности ХН, достигается с помощью ионообменных смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин, квестрол, холестирол); гипокортицизм (недостаточность коркового слоя надпочечников) в связи с потерей натрия и осмотическими сдвигами, а также нарушениями фосфорилирования в энтероцитах; токсико-инфекционные поражения эпителия тонкого кишечника; авитаминозы А и В, дефицит холина создают трудности для образования в достатке ферментов, необходимых для ресинтеза ТГ иФЛ; первичная мальабсорбция липидов (целиакия, тропическая спру, лимфопролиферативные заболевания кишечника, хронические энтериты, гиповитаминоз фолиевой кислоты); прием значительных объемов тугоплавких животных жиров (например, бараньего), особенно детьми. Во всех перечисленных нарушениях переваривания и всасывания резко увеличивается содержание жира в кале – стеаторея. Стул становится частым, липким, глинистым. Вторично при хронической стеаторее развиваются гиповитаминоз жирорастворимых витаминов А, D, E, K и гипокоагуляция. |
Системная гиперинсулинемия как важное звено патогенеза МС
Ожирение в настоящее время является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (ИМТ > 30) страдают от 9 до 30% взрослого населения развитых стран мира. Наряду со столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста. Ожирение является гетерогенным заболеванием. Несомненно, избыточное накопление жировой ткани в организме не всегда приводит к развитию тяжелых сопутствующих осложнений. Но доказано, что у больных с избыточным отложением жира преимущественно в абдоминальной области имеется высокий риск развития дислипидемии и других метаболических нарушений, которые приводят к развитию сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и атеросклероза.
ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИЕДРОМА
В основе всех проявлений метаболического синдрома лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность - это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации; ее этиопатогенетическими факторами являются: мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1); молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина; нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (до настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении); повышенная активность симпатической нервной системы. Гиперинсулинемия является: нормальной (компенсаторной) реакцией необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; патологической реакцией способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Применение компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Как выяснилось, помимо различной топографической принадлежности висцеральная и подкожная жировая ткани обладают различными биохимическими и физиологическими свойствами. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в первую очередь способствуют отложению жира преимущественно в висцеральной области, усугубляя тем самым уже существующее висцерально-абдоминальное ожирение, которое непосредственно или опосредованно способствует усилению инсулинорезистентности и метаболических нарушений, в виде конкретных клинических проявлений (см. далее по тексту). !!! экспериментальные и клинические исследования показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности Рассмотрим механизмы, определяющие взаимосвязь абдоминального ожирения и инсулинорезистентности с гиперинсулинемией. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (особенно b3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение: повышение кортизола, повышение тестостерона и андростендиона у женщин, снижение прогестерона, снижение тестостерона у мужчин, снижение соматотропного гормона, повышение инсулина, повышение норадреналина. (1) Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот, преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени свободные жирные кислоты препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. Свободные жирные кислоты также являются субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. (2) Свободные жирные кислоты также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, свободные жирные кислоты, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии. (3) Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности. Наиболее изученными на сегодняшний день являются: фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), лептин. ФНО-a многие исследователи рассматривают как медиатор инсулинорезистентности при ожирении. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. В печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенез. Также лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие). Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью.. (4) Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По оценкам Reaven G., у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность. Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям фосфолипидов мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, т.е. к развитию инсулинорезистентности. В условиях инсулинорезистентности происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции ЛОНП, нарушению их элиминации. Происходит увеличение уровня липопротеидов, богатых триглицеридами, концентрации плотных малых частиц ЛНП и снижение холестерина ЛВП, повышение синтеза и секреции аполипопротеина-В. В нарушении метаболизма липидов при абдоминальном ожирении большое значение имеет повышение постпрандиального уровня свободных жирных кислот и триглицеридов. Если в норме инсулин угнетает высвобождение свободных жирных кислот из жировых депо после приема пищи, то в условиях инсулинорезистентности этого торможения не происходит, что и приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в постпрандиальный период. Снижается также тормозящее действие инсулина на высвобождение ЛОНП в печени, вследствие чего нарушается баланс между ЛОНП, поступающими из кишечника, и ЛОНП, высвобождающимися из печени. Нарушения липидного обмена, в свою очередь, усиливают состояние инсулинорезистентности. Так, к примеру, высокий уровень ЛНП способствует снижению числа инсулиновых рецепторов. Инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия лежит в основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) при метаболическом синдроме. Основными механизмами, приводящими к повышению артериального давления (АД) при метаболическом синдроме, являются гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса; активация симпатической нервной системы, также вызывающая рост сердечного выброса и приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ – эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота. Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост АД обусловлен повышением уровня лептина у этих больных, который регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, тесно связанного с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого в свою очередь приводит к активации симпатической нервной системы. Кроме того, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которая имеется у пациентов с метаболическим синдромом, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, приводящие к развитию реноваскулярной АГ. Таким образом, основными проявлениями метаболического синдрома являются: абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия (липидная триада), артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе (или сахарный диабет 2 типа), ранний атеросклероз (или ИБС), нарушения гемостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандрогения. Характеристика дислипидемии при абдоминально-висцеральном ожирении: повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), гипертриглицеридемия, снижение холестерина ЛПВП, повышение холестерина ЛПНП, увеличение содержания мелких плотных частиц ЛПНП, повышение уровня аполипротеина В, увеличением соотношения холестерин ЛПНП/ холестерин ЛПВП, выраженный постпрандиальный подъем уровня липопротеинов, богатых триглицеридами. Наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: (1) сочетание гипертриглицеридемии, (2) низкого уровня холестерина ЛПВП и (3) повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Под метаболическим синдромом понимают сочетание по крайней мере двух из пяти следующих изменений (по предложению Arnesen H.,1992): резистентность к инсулину со сниженной толерантностью к углеводам и гиперинсулинемией; дислипопротеидемия с гипертриглицеридемией и сниженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); склонность к тромбообразованию в связи с увеличенной активностью VII фактора свертывания крови (проконвертина) и повышением в плазме крови уровня ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1); АГ при повышенной активности симпатической нервной системы; общее ожирение с повышенной секрецией свободных жирных кислот в портальную вену. Метаболический синдром ориентировочно можно диагностировать при наличии не менее трёх следующих симптомов: объём талии: более 88 см у женщин и 102 см у мужчин; артериальное давление: равно или более 130/85 мм рт. ст.; сахар крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л; повышение уровня триглицеридов крови: равно или более 1.7 ммоль; снижение уровня липопротеидов высокой плотности: менее 1 ммоль/л у мужчин, менее 1.3 ммоль/л у женщин. Схема обследования больных на стадии доклинических проявлений: выявление наследственной предрасположенности к ожирению, сахарному диабету, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии; социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки); антропометрические измерения (рост, вес, ИМТ, окружность талии - ОТ, окружность бедер - ОБ, отношение ОТ/ОБ); мониторинг артериального давления, ЭКГ-исследование; определение биохимических показателей уровня триглицеридов, холестерина ЛПВП и ЛПНП, апо-В плазмы; определение глюкозы крови натощак; инсулина крови натощак; по показаниям проведение глюкозо-толерантного теста.
В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира - это прежде всего рациональное питание: рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных; ограничивается потребление жира до 25-30% от суточной нормы калорий; уменьшение поступления насыщенных жиров до 8-10% от общего количества жира; уменьшение поступления полиненасыщенных менее 10% от общего количества жира; уменьшение поступления мононенасыщенных 15% от нормы потребления жира; снижение потребления холестерина до 250 мг в сутки; ограничение потребления быстроусвояемых углеводов; введение в рацион большого количества пищевых волокон. Обязательно снижение потребления алкоголя, отказ от курения, увеличение физической активности. При лечении больных с метаболическим синдромом активно применяется медикаментозная терапия, способная воздействовать на инсулинорезистентность, поскольку применение только немедикаментозных методов лечения, не всегда компенсирует нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшает инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Метформин - улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Препарат способствует снижению системной гиперинсулинемии. Показано также гиполипидемическое, гипотензивное действие метформина и его влияние на фибринолитическую активность крови. Имеются сообщения об успешном применении препарата в лечении больных с метаболическим синдромом без нарушения толерантности к глюкозе и СД 2 типа. Орлистат (Ксеникал) - ускорения снижения массы тела, улучшения показателей липидного и углеводного обменов применяется препарат. Оказывая тормозящее влияние на липазы желудочно-кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию пищевых жиров. Показано также, что на фоне применения препарата уменьшается масса висцерально-абдоминального жира, улучшается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается гиперинсулинемия. Статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, розувостатин) или фибраты - назначаются больным с выраженной дислипидемией, неподдающейся коррекции диетотерапией,. При развитии у больных СД 2 типа и артериальной гипертензии проводится соответствующее лечение.
