Рынок дженериков уже больше рынка оригинальных лекарственных препаратов. И эта тенденция будет только нарастать.
Разделение лекарственных препаратов на оригинальные и дженерические появилось в 1994 году, когда Всемирная торговая организация приняла пакет документов, регламентирующих торговые аспекты прав интеллектуальной собственности. Тогда же был установлен стандартный срок патентной защиты — 20 лет. На протяжении этого времени производитель нового лекарства огражден от появления конкурентов, что дает возможность «отбить» вложенные в разработку и клинические испытания средства и неплохо заработать.
Перевалили за половину
По данным Международной федерации фармацевтических производителей и объединений (IFPMA), в 2013 году на оригинальные препараты приходилось чуть более трети всех расходов на лекарства в мире. Со временем эта доля будет уменьшаться: с истечением срока патентной защиты на многие дорогостоящие препараты и выходом на рынок дженериков сегмент оригинальных препаратов продолжил сокращаться. Так, рост рынков развивающихся стран практически полностью обусловлен ростом производства дженерических препаратов. По прогнозам IFPMA,
К 2018 году доходы от продажи дженерических препаратов в мире достигнут $666-668 млрд в год. Учитывая, что общий объем глобального рынка медикаментов может составить $1,31 трлн, дженерики уже сегодня занимают больше половины рынка в целом. В отдельных регионах эта цифра намного больше — в Южной Америке (61% всех трат на лекарства) и азиатских странах (59%). Смещение потребления лекарств в сторону дженериков давно стало мировой тенденцией.
«Входной билет на рынок фармацевтических аналогов упал в цене по причине большой конкуренции. Если еще недавно первый выходивший дженерик был чем-то особенным и стоил на 20-30% дешевле оригинального препарата, то сегодня уже первый же аналог может быть в половину дешевле оригинала», — рассказал РБК+ генеральный директор «IMS Health Россия и СНГ» Николай Демидов. Поэтому для препаратов химического синтеза, к которым относится большинство лекарств в низком и среднем ценовых сегментах, можно говорить о повышении доступности для пациентов уже начиная с выхода первого дженерика, считает эксперт. Известно, что за год после выхода первого дженерика рынок перераспределяется в его пользу.
Биосимиляры отбивают рынки
Совершенно другая история с аналогами биотехнологических препаратов. Как говорит об этом Николай Демидов, «чужие здесь не ходят». Производство таких лекарств требует особых высокотехнологичных условий и значительных вложений уже на начальных этапах. Обычно в развивающихся странах, после того как дорогостоящий оригинальный препарат теряет патентную защиту, местный рынок по данной позиции монополизирует дженерик локального происхождения. При этом он не более чем на 15% дешевле оригинального лекарства. Практически полное вытеснение оригинала происходит за два-три года после появления дженерического продукта. «Исключением становятся те лекарственные средства, за которые горой встают ведущие врачи соответствующего профиля, например онкологи или ревматологи. Рассерженные выступления специалистов против дженериков мы не раз видели в последние годы в России, — объясняет Николай Демидов. — Они доказывают, что оригинальное лекарство лучше лечит или незаменимо для отдельных групп пациентов, и государству приходится продолжать закупать оригинал даже после появления биоаналога». Зачастую это не совсем объективная оценка качества нового, более доступного препарата, уверен эксперт, продиктованная маркетинговыми целями той же Big Pharma, для которой это способ оставить более дорогой препарат в госзакупках еще на некоторое время после завершения патента.
По такому сценарию развиваются рынки биотехнологических препаратов в Китае, Бразилии, Индии. Пример того, как оригинальные препараты «вымываются» из конкурсных закупок после прихода дженерика, можно найти и намного ближе: после того как в 2014 году на рынок вышли отечественные аналоги дорогостоящих бортезомиба, произведенного компанией «Ф-Синтез» (он вытеснил оригинальный препарат Jonson & Jonson), и ритуксимаба, произведенного компанией «Биокад» (вытеснил препарат Roche), доля российских препаратов в госзакупках по программе льготного лекарственного обеспечения выросла с 4 до 69% (с 1,1 млрд до 9 млрд руб.). Особенно хорошие перспективы у отечественных производителей биологических препаратов по тем непатентованным международным наименованиям, где до этого локальных аналогов не было.
Такая же ситуация и на европейском рынке, отмечают аналитики Evaluate в своем новом исследовании о вытеснении оригинальных биопрепаратов биоаналогами. Ускорение этому процессу в ближайшие годы придаст завершение патента таких «блокбастеров», как Humira (уменьшает симптомы ревматоидного артрита) и Lantus (контролирует уровень сахара в крови) c общим объемом годовых продаж $23 млрд. В 2018 году за ними последуют противоопухолевый препарат Rituxan и Remicade ($18 млрд) — ревматоидный артрит, болезнь Крона, а в 2019-м — Avastin (опухоль мозга) и Herceptin (рак груди) с общей долей $23,3 млрд. Это даст возможность вывести на рынок биоаналоги и приведет к резкой потере рыночной доли самыми дорогими лекарствами. Стоит отметить, что оригинальные препараты никогда не пропадают совсем, так как всегда остаются пациенты, которые могут себе их позволить или которым в силу индивидуальных особенностей не подходят аналоги (по экспертным оценкам, таких не более 10%). Рынок биосимиляров существует в мире сравнительно недавно: в Европе — с 2006 года (19 препаратов), в Японии — с 2009-го (четыре препарата), в США разрешен к применению в качестве аналога только один биосимиляр Zarxio, производимый корпорацией Sandoz.
Брендированные и небрендированные
Безусловным лидером глобального рынка дженериков долгие годы остается израильская компания Teva. На российском рынке израильский гигант первым начал реализовывать продвижение так называемых небрендированных дженериков. Эти препараты, не имеющие собственного торгового наименования и называемые либо только по действующему веществу (МНН — международное непатентованное наименование), либо по МНН с расширением в виде названия компании, только появляются на российском рынке.
Это более бюджетный вариант, чем брендированные дженерики, но с той же гарантией качества. Само название бренда компании позволяет пациенту сориентироваться и понять, кому именно из производителей он доверяет. По большому счету «облегчает» стоимость небрендированного продвижения как раз отсутствие специального названия-бренда, которое надо «раскручивать». Таким образом, сокращаются затраты на продвижение, что положительно сказывается на цене. Небрендированныедженерики позволяют пациенту более тщательно, с учетом перспективы подходить к финансированию своего здоровья. В России, где нет системы лекарственного страхования и пациент вынужден рассчитывать на свои финансовые возможности, у небрендированных аналогов большое будущее, уверены эксперты, наблюдающие за рынком в условиях сокращения реальных доходов населения. В этом сегменте сегодня представлен только один отечественный производитель — «Акрихин», входящий в группу компаний Polpharma; компания, специализируется, в частности, на выпуске лекарств от туберкулеза и других социально значимых заболеваний.
«Пока в топ-10 поставщиков лекарственных препаратов на российский рынок входит только «Фармстандарт», но ситуация скоро изменится, конкуренция будет обостряться и станет иной по сути: вместо конкуренции международных игроков друг с другом наступит время конкуренции с растущей отечественной фармацевтической индустрией», — прогнозирует старший вице-президент, генеральный директор Teva в России и СНГ Анна Ярвиц.
Дело в доверии
Мнение, что копия всегда хуже оригинала, существовало всегда и везде. Но регуляторы во многих странах годами предпринимали усилия в области контроля качества и популяризации идеи приема именно дженерических лекарств как наиболее рациональной модели потребления, позволяющей иметь доступ к современным методам лечения тем, кто раньше и подумать не мог о такой роскоши. Появление общих стандартов производства и клинических испытаний в их современном виде во многом сняло остроту проблемы на Западе. Инспекции не оставляют в покое в равной мере как производственные линии, где делают оригинальные препараты, так и биосимиляры, и дженерики. В нашей стране инспекторат по стандарту GMP (Good Manufacturing Practic) только в стадии создания. Пока на всю страну работает 31 сертифицированный инспектор, к которым фармпроизводители буквально выстраиваются в очередь.
Известно, что в США, стране, где потребление дженериков до сих пор намного ниже, чем в ЕС или азиатских странах, отношение пациентов к таким препаратам становится менее настороженным. Данные социологического исследования Benenson Strategy Group показывают, что 80% опрошенных американских пациентов ничего не имеют против качественных аналогов, поскольку они так же безопасны и эффективны, как и оригинальные препараты, но при этом более доступны. Последнее обстоятельство принципиально для пациентов, вынужденных самостоятельно оплачивать длительный (часто пожизненный) прием препаратов.
,>Немецкий концерн STADA AG — родоначальник серийного производства дженериков. Компания производит дженерики по всему миру уже более 120 лет. Одна из приоритетных задач компании — сделать эффективные и безопасные препараты более доступными для пациентов.
На сегодняшний день STADA — лидер по производству МНН-дженериков в России* . Дженерики компании имеют самую низкую среднюю цену за упаковку среди ТОП-15 фармкорпораций.
Продуктовый портфель STADA в России включает 175 наименований лекарственных средств различных АТС-классов и форм выпуска, произведенных ведущими российскими и международными фармкомпаниями— НИЖФАРМ, STADA AG, Hemofarm A.D и Grünenthal.
При формировании портфеля STADA уделяет приоритетное внимание препаратам в таких социально значимых областях медицины как кардиология, неврология, гинекология, урология и другие.
Ежегодно российский портфель пополняется в среднем 10 новыми продуктами. Сотрудники подразделения STADA PharmDevelopment (R&D) постоянно работают над совершенствованием формул препаратов, поиском новых способов доставки активных ингредиентов и выводом на рынок России востребованных препаратов. Продуктовый портфель компании на 90% соответствует структуре аптечного спроса.
* по данным IMS Health
MHH дженерики
Бренд-дженерики
Медицинские изделия
Дженериковые препараты — это препараты с тем же активным веществом, что и в продукте оригинального поставщика и с тем же терапевтическим эффектом, которые по истечении патента или по окончании действия других прав на промышленную собственность могут быть предложены по значительно более низкой цене.
Патент — это набор исключительных прав, предоставляемых изобретателю на ограниченный период времени в обмен на обнародование нового продукта. В фармацевтической отрасли патент позволяет продавать препарат только разработавшей его компании. Такой период исключительного права позволяет обладателю патента компенсировать свои расходы на разработку и создание оригинального препарата и получить разумную прибыль. После того как срок действия патента истекает, появляется возможность легально производить дженериковые версии оригинального лекарственного средства. Можно запатентовать рецептуру дженерикового препарата, но не его активные ингредиенты.
20 лет для стандартного патента — так же, как и в других отраслях промышленности. Однако, как в фармацевтической, так и в других отраслях в Европейском союзе патенты могут быть продлены на последующие пять лет при получении Свидетельства дополнительной охраны (СДО).
Международное непатентованное наименование (МНН) — уникальное наименование действующего вещества лекарственного средства, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
МНН принципиально присваивается только одиночным, чётко определимым веществам, которые можно однозначно охарактеризовать химической номенклатурой (или формулой). Процесс выбора МНН занимает длительное время (в среднем 26,4 месяца). Все выбранные названия публикуются ВОЗ после уведомления подателя запроса в журнале WHO Drug Information. С 1997 года, как правило, за год осуществляется публикация двух списков рекомендованных и двух списков предлагаемых названий; эти списки составляются на трёх языках: английском, французском и испанском, а также включают латинский вариант каждого международного непатентованного названия.
Также публикуется полный перечень МНН, который регулярно обновляется. В нём названия МНН указываются на латыни, английском, французском, испанском, арабском, китайском и русском языках, а также упоминаются другие распространённые названия тех же веществ. По состоянию на 2010 год опубликовано более 8000 международных непатентованных названий.
Дженерики продаются под международным непатентованным названием (МНН-дженерики) либо под патентованным наименованием (бренд-дженерики), отличающимся от фирменного названия разработчика препарата.
Дженерики обладают теми же характеристиками по качеству, эффективности и безопасности, что и оригинальные средства. 50% производителей оригинальных препаратов занимаются производством дженериков. Зачастую они делают копии своих собственных оригинальных препаратов, но продают их не под торговым/фирменным названием, а под международным непатентованным, которое соответствует названию активного химического компонента в составе препарата. Дженерики и оригинальные препараты отличают только цена и внешний вид.
Производители дженериков инвестируют от 6% до 16% доходов в научно-исследовательскую деятельность с целью обеспечить качество, безопасность и эффективность своей продукции. Поскольку дженерики производятся в строгом соответствии с установленными регламентами, то они столь же безопасны и эффективны, что и оригинальные препараты, но при этом более доступны по цене.
Один из наиболее авторитетных источников с более подробной информации о дженериках — сайт Дженериковой Фармацевтической Ассоциации (Generic Pharmaceutical Association) www.gphaonline.org
Также рекомендуем вам пользоваться государственным реестром лекарственных средств, размещенным здесь: http://grls.rosminzdrav.ru/ . Если хотите навести справки о каком-либо лекарственном препарате, введите его название в соответствующее поле. Там вы увидите его торговое название и международное непатентованное наименование. Как известно, в настоящее время врачам разрешается выписывать лекарственные средства только под МНН. Введя МНН в соответствующую строку, вы сможете посмотреть все торговые названия, соответствующие данному МНН. Там же вы сможете узнать и информацию о производителе лекарства.
Во всем мире растет число людей, экономящих на лекарствах. В России больше половины рынка приходится на долю дженериков - недорогих копий оригинальных препаратов, у которых закончился патент. Есть ли между патентованным средством и аналогом ощутимая разница?
И оригиналы
В начале ноября в Госдуму должен поступить на рассмотрение законопроект «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1 части второй Налогового кодекса Российской Федерации». Впервые в истории российской фармацевтики законодатели пытаются дать юридическое определение взаимозаменяемых препаратов. Столь пристальное внимание к проблеме как нельзя лучше свидетельствует о том, что копии оригинальных препаратов, у которых закончился патент, (англ. generic), прочно вошли в нашу жизнь. Более того, прежде всего именно с ними связывается ближайшее будущее здравоохранения, причем не только в России, где уже сейчас на , по некоторым оценкам, приходится более половины рынка. Если верить прогнозу PwC, к 2020 году Россия ежегодно будет тратить на дженерики 10,9 млрд долларов, а на инновационные препараты не более 3,9 млрд.
Порядок функционирования фармрынка прост. Производители, выпускают время от времени на рынок новые , в основе которых лежат оригинальные молекулы и новые технологии производства. Поскольку для их разработки потребовались значительные средства и немало времени, первые два десятилетия право производителя на выпуск оригинального препарата защищено патентом. По истечении этого срока другие компании получают возможность изготавливать копии - дженерики. В этом случае уже не придется тратить ресурсы на разработку, исследования и раскрутку, поэтому и препарат будет дешевле. Цена оригинального препарата и дженерика различается в среднем на 30-40 процентов.
Чтобы появиться на рынке, производитель дженерика должен доказать фармацевтическую, фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Фармацевтическая эквивалентность означает, что дженерик содержит те же активные ингредиенты в той же лекарственной форме, предназначен для того же способа введения и идентичен оригиналу по силе действия или концентрации активных веществ. Фармакокинетическая, или биоэквивалентность, предполагает, что одно и то же количество активного ингредиента обоих препаратов всасывается в организм с одинаковой скоростью.
Терапевтически эквивалентным считается дженерик, действующий на организм пациента так же, как оригинал.
В России дженерики проходят испытание только на биоэквивалентность. Считается, что доказывать идентичность воздействия их активного вещества на организм не требуется: химическая формула у оригинального препарата и аналога одна и та же.
Объявляя специальные аукционы на госзакупку на тендерах, Минздрав в документации указывает международное непатентованное наименование (МНН) , компании подают заявки на поставку как оригинальных препаратов, так и их аналогов. Сопоставив несколько критериев, в том числе цену, министерство выбирает наиболее подходящий препарат.
Президент Лиги защитников пациентов Александр Саверский считает: если говорить о государственных масштабах решения проблемы лекарственного обеспечения, то дженерики необходимы. Например, когда Минздрав стал закупать препараты по программе «7 нозологий», из-за более низкой стоимости дженериков возникла конкуренция между фармпроизводителями и цены на терапию гемофилии упали на 40 процентов. В результате за счет бюджета, выделенного на программу, государство обеспечит лекарствами большее число нуждающихся.
Начальник управления контроля социальной сферы и торговли Федеральной антимонопольной службы (ФАС) Тимофей Нижегородцев говорит, что сэкономленные в результате такого подхода средства государство направляет на новые программы здравоохранения. По его мнению, внедрение и расширение программ лекарственного страхования в США стало возможным именно благодаря активному использованию дженериков.
Действительно, в лечении многих хронических заболеваний, особенно сердечно-сосудистых, важен регулярный прием лекарств в должной дозировке. Важно, чтобы пациент смог постоянно покупать препарат по доступным ценам. И в этом случае дженерики за счет низкой цены гарантируют постоянный прием препаратов и эффективность лечения.
Ко всему прочему, полагает господин Нижегородцев, развитие рынка дженериков стимулирует производителей оригинальных препаратов продолжать разработки и создавать новые : «Если бы не было сторожей в виде дженериковых компаний, тогда оригинаторы могли бы бесконечно долго эксплуатировать устаревающие разработки и не заниматься инновациями». Более того, по словам представителя ФАС, оригинаторы «отбивают» свои расходы за то время, пока действует патентная защита на их препарат, поскольку цена на него практически не контролируется.
Мнения экспертов сходятся в одном: дженерики - идея хорошая, очень актуальная для России, вынужденной сегодня экономить даже на здравоохранении. Однако полностью доверять этим препаратам советуют, пожалуй, лишь единицы из них.
По мнению ряда специалистов, препараты дженерикового ряда отличаются друг от друга, это зависит от сырья, технологической составляющей, упаковки, наполнителей. Порой это совершенно разные препараты, которые объединены под одним МНН. «Это мы видим и по пациентам»,- заявляет психиатр Валерий Зарубин .
Действительно, стремясь сократить затраты, недобросовестные производители дженериков покупают более дешевое сырье. Продакт-менеджер крупной зарубежной фармкомпании уверяет: оригинальные препараты отличаются стабильной концентрацией действующего вещества, у дженериков концентрация регламентируется не жестко, в определенном диапазоне. При лечении некоторыми препаратами колебания дозировки недопустимы.
Классический пример - . Нестабильная концентрация способна свести на нет бактерицидный эффект, инфекция снова проявит себя, но она уже приспособится к данному антибиотику. Кроме того, инертных вспомогательных веществ не бывает, а низкокачественные вещества способны давать побочные реакции.
Профессор кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН доктор наук Прасковья Мизина замечает, что вспомогательные вещества - один из важнейших фармацевтических факторов, влияющих на терапевтический эффект препарата и его эквивалентность: «Вспомогательное вещество в конечном итоге может, я не говорю, что всегда оказывает, но может оказать влияние на терапевтическую эквивалентность, абсолютно индифферентных вспомогательных веществ не существует».
Схожей точки зрения о необходимости более тщательного отбора дженериков придерживается и директор Института экономики здравоохранения НИУ ВШЭ Лариса Попович : «Проблема не в заболеваниях, а в индивидуальной реакции организма на дженерик. Биоэквивалентность дженерика еще не означает терапевтической эквивалентности». Подбор дозы и характера препарата с очень узким терапевтическим индексом (например, в области трансплантации органов) сугубо индивидуален. В таких ситуациях замена препарата (на дженерик или, наоборот, оригинал) нежелательна, если есть позитивная динамика на выбранном препарате, уверена Лариса Попович.
У нас только ленивый не говорит о том, что дженерики некачественные, неэффективные препараты, но нет доказательств, есть только личные впечатления. Нужны реальные расследования и заключения,- заявляет Тимофей Нижегородцев , который убежден в безопасности и эффективности дженериков. - Восприятие вопроса взаимозаменяемости лежит скорее в плоскости образования, этики, требований, нежели науки. Некоторые врачи говорят, что в дженериках иное стабилизирующее вещество - молекула, влияющая на терапевтическое воздействие препарата. Это бред, потому что если стабилизирующее вещество оказывает хоть какое-то влияние, будут другие показания к применению, это уже другой лекарственный препарат.
На фоне роста предпочтений копий может создаться впечатление, что фармпроизводители постепенно перейдут исключительно на производство менее затратных препаратов - дженериков, а будущее инновационных разработок окажется под вопросом. Эксперты уверяют: никакой угрозы для новых оригинальных лекарств нет.
Вице-президент по стратегическому развитию компании «Акрихин» Рустам Иксанов уверен: рынок инновационных препаратов просто меняется. «Если раньше инновации были сосредоточены в области новых химических молекул, то сегодня они развиваются вокруг молекул биологических, генных технологий, средств доставки лекарств».
Ежегодно в Европе и Америке регистрируется одно и то же количество новых молекул - примерно 25-30, сообщает руководитель отдела бизнес-решений компании «Зентива» Вадим Рябоконь : «Это означает, что за последние 5-7 лет все оригинаторы находятся в стабильной ситуации. С каждым годом законодательство налагает на них все больше ограничений - регистрация становится дороже, придумать молекулу становится сложнее. Однако надо признать: оригинаторы пока с этой задачей справляются».
После кризиса 2008 года и по сей день отмечается бурный рост продаж дженериков, копий оригинальных лекарств, у которых закончился патент: при идентичном воздействии на организм копии значительно дешевле оригинала.
Спрос на генерические лекарственные средства растет во всем мире, и фармацевтические компании осознают их значительный потенциал. В ближайшее время прогнозируется рост мирового рынка дженериков на 8,7% в год, то есть в период с 2016 по 2021 гг. объем глобального рынка увеличится с 352 млрд долларов США до 533 млрд. Издание European Pharmaceutical Review подготовило рейтинг крупнейших производителей дженериков в соответствии с их доходами, полученными в 2018 году.
1. Teva Pharmaceutical Industries – 18,9 млрд долларов
Компания Teva, которая базируется в Иерусалиме, является ведущим мировым производителем дженериков. Компания, основанная в 1901 году, начинала как мелкооптовый продавец импортных лекарств. В 1980-е гг. Teva вышла на глобальный рынок, включая рынок США. В настоящее время штат фирмы насчитывает 43 тыс. сотрудников. В 2018 году Teva произвела 120 млрд таблеток, каждый девятый рецепт в США был выписан на препараты израильской фирмы.
Как отметил президент и главный исполнительный директор Teva Каре Шульц, в 2018 году началась реализация плана по реструктуризации бизнеса, но это не помешало достигнуть все поставленные перед компанией задачи. «За это время нам удалось сократить расходы на 2,2 млрд долларов, а в 2019 году экономия должна составить 3 млрд долларов по сравнению с базовым показателем 2017 года» , — подчеркнул Шульц.
2. Mylan NV – 4 млрд долларов
Данная фармацевтическая компания работает более чем в 165 странах, в Mylan трудится около 35 тыс. человек. В портфеле фирмы более 7500 продуктов и 12 научно-исследовательских центров.
Компания была основана в 1961 году в Западной Вирджинии, в настоящее время она зарегистрирована в Нидерландах. Под брендом Mylan продаются не только дженерики, но и зарегистрированные, а также биоподобные лекарства. Большая часть продукции компании реализуется и производится в США. Благодаря поглощению ряда мелких игроков, Mylan превратился в одного из ведущих поставщиков генерических лекарств в мире.
3. Sandoz – 9,9 млрд долларов
Sandoz – подразделение по производству генерических и биоподобных продуктов Novartis. Компания со штаб-квартирой в Мюнхене объединилась в 1996 году с Ciba-Geigy, образовав тем самым группу Novartis.
Sandoz является одним из ведущих поставщиков биоаналогов и генерических антибиотиков в мире. В январе 2019 года компания объявила о получении сертификата Top Global Employer.
4. Sun Pharmaceuticals – 4 млрд долларов
Sun Pharmaceuticals со штаб-квартирой в Мумбаи предлагает более 2000 наименований продукции. Помимо того, что компания также является одним из ведущих производителей дженериков, она еще и производит ряд активных фармацевтических субстанций.
Sun Pharmaceuticals была основана в 1983 году, до 1996 года она продавала свою продукцию только в Индии, но в 1996 году вышла на мировой рынок. Компания сформировала портфель из 10 специализированных препаратов, пять из которых уже выведены на рынок. В Sun Pharmaceuticals ожидают, что дженерики станут ключевым фактором успеха в новом финансовом году.
5. Lupin Pharmaceuticals – 2,3 млрд долларов
Lupin Pharmaceuticals базируется в Мумбаи и является дочерней компанией Lupin Limited и одной из пяти крупнейших фармацевтических компаний в стране, что делает ее ключевым игроком в отрасли. Компания была основана в 1968 году, несмотря на то, что ее основным направлением являются дженерики, она также производит оригинальные лекарства и активные фармацевтические субстанции.
Исследовательская программа компании охватывает всю цепочку фармацевтических продуктов, отдел исследований и разработок Lupin Pharmaceuticals насчитывает 1400 сотрудников. По различным оценкам, продукция компании реализуется в 70 странах мира, в настоящее время Lupin Pharmaceuticals предпринимает попытки по выходу на американский рынок.
Традиционная фармацевтическая разработка – это как старая басня о слоне и слепом. Мы в ходе разработки ГЛС прикасаемся к разным аспектам его качества, точно так же как и слепой прикасается к разным частям большого слона. Поэтому вполне закономерно, что в результате, мы точно так же как и слепой, обобщаем противоречивые сведения и зачастую получаем неверное представление о влиянии разных факторов на качество разработанного нами продукта. Многие важные факторы остаются нам неведомы, так же как и слон остается невидимым для слепого. Именно этим зачастую объясняются причины неудач при исследовании биоэквивалентности, переносе технологии и сопутствующей валидации в коммерческом производстве.
В то же время, темпы развития мировой фармацевтической индустрии и растущая конкуренция среди отечественных компаний требует от разработчиков генериков не только быстроты реакции, значительных усилий и качества продукта, идентичного оригинальному препарату, но и применения современных концепций. Одной из таких концепций в разработке лекарств, последние несколько лет по праву считается концепция Quality-by-Design, заявленная в руководстве ICHQ8 «Фармацевтическая разработка». Основное ее преимущество – это возможность повысить эффективность фармацевтического производства поддерживая при этом высокие стандарты качества за счет:
Что такое Quality-by-Design?
До сих пор существует несколько интерпретаций перевода этого термина на русский язык. Это и «Качество через разработку», и «Спланированное качество» и даже «Качество разработки». По большому счету, все интерпретации перевода близки по своей сути.
Quality-by-Design (QbD) – это системный подход к разработке лекарственных препаратов, который начинается с четко определенных целей и до получения лекарственного препарата, понимания его процесса изготовления и стратегии контроля, основываясь на надежных научных данных и оценке рисков, связанных с качеством. В методических указаниях ICHQ8 «Фармацевтическая разработка» концепция QbD представлена улучшенным подходом к фармацевтической разработке.
В противоположность традиционному подходу, концепция QbD изначально предлагает сфокусировать внимание на готовом продукте и его потребителе (пациенте). Другими словами,сперва мы стремимся к глубокому пониманию рисков для потребителя, связанных с применением препарата, и только затем в обратном порядке по ходу разработки устраняем все возможные критические опасности, связанные с используемым сырьем и параметрами производственного процесса.
По сравнению с традиционным, улучшенный подход к разработке дженерика, дополнительно включает следующие элементы:
Основные преимущества концепции Quality-by-Design по отношению к традиционной фармацевтической разработке представлены в таблице, позаимствованной из ICHQ8.
|
Аспект |
Улучшенныйподход
|
|
|
Вся фармацевтическая разработка |
· В основном эмпирический · Исследования по разработке часто проводятся с одной переменной за один раз |
· Систематическое, относительно механистическое понимание свойств используемого сырья и параметров процесса в отношении критических параметров качества продукта · Многофакторные эксперименты для понимания продукта и процесса · Создание пространства разработки · Применение инструментов РАТ |
|
Производственный процесс |
· Постоянный · Проверка в основном базируется на исходных полномасштабных пробах · Фокусирование на воспроизводимости и оптимизации |
· Регулируемый в рамках пространства разработки · Валидация на протяжении всего жизненного цикла и, в идеале, непрерывный процесс контроля · Фокусирование на стратегии контроля и надежности продукта · Использование методов статистического контроля процессов |
|
Элементы управления процессом |
·
Тестирование в процессе производства в основном на предмет решений «соответствует – · Автономный режим (off - line ) анализа (контроль образцов в лаборатиях) |
· Инструменты РАТ используются с опережающими элементами управления, базирующихся на откликах · Действия процесса отслеживаются и направляются для поддержки постоянных попыток улучшения и совершенствования продукта после утверждения |
|
Аспект |
Традиционный подход |
Улучшенныйподход
|
|
Спецификации продукта |
· Основные средства контроля · Базируется на данных серий, доступных на момент регистрации |
|
|
Стратегия контроля |
· Качество лекарственного препарата в основном контролируется промежуточными и конечными тестированиями продукта |
· Качество продукта обеспечивается стратегией контроля, учитывающей риски и разработанной для понятного продукта и процесса · Стратегия, направленная на контроль качества с возможностью выпуска в реальном времени или сокращения тестирований конечного продукта |
|
Управление жизненным циклом продукта |
· Реактивный (то есть, присутствуют действия по исправлению и решению проблем) |
· Преимущественно, предупреждающие действия · Облегчено непрерывное улучшение и совершенствование продукта |
Факторы успеха концепции QbD
Реализация подхода QbD
На практике реализация программы QbD выглядит следующим образом:
Изучение природы изменчивости (вариации), которая присуща создаваемому продукту
Первое – нужно представить для себя профиль целевого продукта. Другими словами необходимо ответить на вопросы:
Второе – понять природу изменчивости. Другими словами ответить на вопросы:
На этом этапе необходимо использовать имеющиеся знания и опыт, включая ретроспективные данные по аналогичным препаратам. И так как на войне все средства хороши, хорошо помогает применение инструментов бенчмаркинга.
Определение критических свойств ГЛС и критических параметров процесса
Для выбора критических параметров качества и критических показателей процесса используется научное обоснование и методология оценки рисков. Это связано с тем, что между риском и критичностью есть прямая связь:
Соответственно еще на первичных этапах разработки мы с помощью методологии оценки рисков (выявляя вред, тяжесть его последствий и вероятность его возникновения) можем спрогнозировать критические показатели для продукта и критические параметры процесса. По мере получения новых знаний и экспериментальных данных на последующих этапах разработки, при переносе технологии и масштабировании производства, по результатам валидации наша оценка будет только уточняться.
Определение характера взаимосвязи изменчивости параметров качества ГЛС от изменчивости критических параметров процесса
Существующие научные данные и результаты оценки рисков на этапе разработки препарата позволят составить план многофакторного эксперимента. Эксперимент, основанный на статистических принципах ортогональности, эталонного распределения и рандомизации, является эффективным способом выявления взаимодействий переменных процесса и продукта. Его результатом будут выявленные математические зависимости и модели типа y=f(x1,x2,…,xn) – где у – это критический показатель качества, а хi – критический i-й параметр процесса.
Описание пространства разработки (DesignSpace)
Пространство разработки (или Область проектных решений) – это некая комбинация одного или нескольких параметров процесса, влияющих на желаемое свойство продукта. По результатам многофакторного эксперимента устанавливаются допустимые диапазоны изменчивости каждого параметра процесса исходя из степени его влияния на ожидаемую спецификацию качества продукта.
Область проектных решений выражается либо в виде упрощенной математической зависимости y=f(x1,x2,…,xn), или в виде диапазона параметров (для упрощения работы в производстве).
Формирование стратегии контроля качества
Стратегия контроля включает в себя критические параметры процесса и показатели качества продукта, с помощью которых моделируются последующие параметры процесса для получения продукта заданной спецификации. Другими словами – это тот же входной, межоперационный и приемочный контроль – только основанный на алгоритме, построенном на математических моделях зависимостей у=f(xi).
Зная природу изменчивости, зная степень влияния параметров процесса на показатели качества продукта при формировании стратегии не составит труда определить:
Автоматизация внутрипроизводственного контроля
Для проведения контроля нужны ресурсы. И прежде всего – это время и люди (персонал). Логика автоматизации контроля – это значительное сокращение времени контроля, исключение человеческого фактора и снижение стоимости контрольных операций. Сокращение времени осуществляется за счет непрерывности контроля и отсутствия простоев в статусе «ожидает решения». Исключение человеческого фактора имеет неоспоримые преимущества. Во-первых, хороших аналитиков не так много, во-вторых стоят они недешево, и в третьих никто не застрахован от ошибочного результата контроля из-за рассеянности, вызванной плохим настроением, мигренью или просто задумчивостью аналитика.
Автоматизация контроля проводится в основном за счет оснащения производственного оборудования анализаторами процесса, осуществляющими преимущественно неразрушающие измерения критических показателей (свойств) продукта. Такие измерения могут проводиться:
Анализаторы процесса (БИК-спектрометры, металлодетекторы, балансиры для динамического взвешивания и т.п.) обычно генерируют большой объем данных. С помощью таких данных и установленных математических зависимостей разрабатывается гибкий процесс, который учитывает вариабельность обрабатываемых материалов. При этом конечной точкой процесса является не точка во времени, а достижение желаемого свойства продукта (соответствие показателя заданной спецификации).
Валидация производственной системы
На этом этапе нам нужно показать, что удержание заданных параметров процесса, например температуры, расхода раствора увлажнителя при изготовлении таблеточной массы, дает нам и т.п.) позволяет нам получить например сыпучесть в некотором узком диапазоне, которая при соответствующих параметрах таблетирования (скорость и давление прессования) дает необходимую однородность массы таблеток. Результат валидации как правило представляется в виде статистических характеристик, например с помощью индексов возможностей процесса Сp>=Cpk>= 1.67.
Организация выпуска по параметрам
Выпуск по параметрам сопоставим с использованием альтернативных аналитических методов. Такой подход предполагает оценку качества готового продукта не на основании контроля образцов, отобранных из серии продукта, а на основании данных о производственном процессе, получаемых непрерывно на каждом из этапов производства. Концепция РАТ развивает практику, заявленную в Приложении 17 GMP по принятию решений о стерильности продукта исходя из параметров режима тепловой стерилизации (121 С, не менее 15 мин.). Только теперь это становится применимо к любому показателю качества препарата при надлежащем обосновании.
И самое главное, меняется роль Уполномоченного Лица. Теперь его функция не столько принятие решения о возможности выпуска серии на рынок по принципу «контроль на конце трубы», сколько «создание этой самой трубы», устанавливающей правила поведения производственного процесса для достижения качества продукта.
Заключение
Сама по себе концепция QbD не считается сложной, но ее реализация требует глубоких знаний и серьезной доказательной базы, основанной на многократных полнофакторных экспериментах. И если наши (отечественные) производители и регуляторные органы в ближайшее время не возьмут на вооружение подходы лидеров мирового рынка, мы на долгие годы неизбежно отстанем в инновациях. Соответственно мы никогда не сможем составить конкуренции мировому фармацевтическому сообществу. И не столько по качеству (которое мы обязаны обеспечить независимо от подходов и затраченных ресурсов), сколько по эффективности организации производства лекарственных средств.
4 617 специалистов посетили выставку с целью поиска товаров и услуг и получения актуальной отраслевой информации
«Аналитика Экспо» - главное событие в области аналитической химии в России и странах СНГ.
Выставка является центральной бизнес-площадкой, объединяющей поставщиков аналитического
оборудования и специалистов различных научных и производственных лабораторий.
Посетители выставки «Аналитика Экспо» - это специалисты российских научных
и производственных лабораторий из различных отраслей промышленности: химической,
фармацевтической, пищевой, медицинской, нефтегазовой, строительной, экологической,
металлургической и других, а также научно-исследовательских организаций, здравоохранения
и государственных учреждений.
Ежегодно выставка показывает рост посетителей - в 2019 году 50% специалистов
присутствовали на выставке впервые.
Более 240 компаний
, ведущих отечественных и зарубежных производителей и поставщиков,
ежегодно принимают участие в выставке «Аналитика Экспо». Сейчас идет активный процесс
бронирования площади на 2020 год.
Успейте забронировать стенд на выставке «Аналитика Экспо 2020»!
Мероприятие состоялось в рамках третьей встречи рабочей группы «Фармацевтическая логистика» и собрало руководителей логистических компаний, а также представителей фармпроизводителей и дистрибьюторов.
Руководитель ГК «Виалек» Александр Александров, обратил внимание, что отклонения в температурном режиме далеко не всегда приводят к несоответствию продукта должному уровню качества. По его словам, перевозки без отклонений не бывает, о чем свидетельствует, в том числе, и зарубежный опыт.
«Невозможно обеспечить, чтобы температурный режим ни на минуту не вышел за пределы, - подчеркнул он. - Другой вопрос в том, что мы не должны допускать долгосрочных отклонений, и с юридической точки зрения это еще предстоит доработать, потому что сейчас в этом вопросе зачастую ставят знак равенства». Еще одна распространенная ошибка – мерить температуру воздуха, а не температуру продукта при перевозке, добавил он.
Продолжая тему неточностей в определениях, эксперт отметил, что за качество продукции отвечает производитель и держатель регистрационного удостоверения. И в этой связи не нужно манипулировать понятиями «эффективность и безопасность».
«Безопасность и эффективность подтверждаются на этапе доклинических и клинических исследований, - напомнил он. - Логисты обеспечивают это через применение надлежащих практик. Но говорить, что при перевозке нужно обеспечить безопасность и эффективность препарата, некорректно - перевозчики должны гарантировать, что транспортировка товара не оказала никакого влияния на качество продукта».
Подробности читайте в «ФВ» № 23 (978) от 23.07.2019 г. в публикации «Как повезет».
