Провести клинические испытания лекарственных препаратов. Клинические испытания лекарственных средств (GCP)

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

1. Руководитель медицинской организации, которая проводит клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, назначает исследователя, ответственного за проведение такого исследования и имеющего лечебную специальность, соответствующую проводимому клиническому исследованию лекарственного препарата, со стажем работы по программам клинических исследований лекарственных препаратов не менее чем три года и по его предложению назначает соисследователей из числа врачей этой медицинской организации.

2. Исследователь осуществляет выбор пациентов, которые по медицинским показаниям могут быть привлечены к участию в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.

3. Исследователь и соисследователи должны быть ознакомлены с результатами доклинического исследования лекарственного средства, содержащимися в брошюре исследователя, проектом протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, разработанным разработчиком лекарственного препарата или иным юридическим лицом, привлекаемым к организации проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, и другими материалами такого исследования.

3.1. Руководитель медицинской организации в срок, не превышающий трех рабочих дней со дня начала проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, сообщает об этом в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение такого исследования, по установленной им форме.

4. Организации, осуществляющие организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и указанные в части 3 статьи 38 настоящего Федерального закона, в случае необходимости внесения изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения сообщают об этом в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение такого исследования, по установленной им форме.

(см. текст в предыдущей редакции)

4.1. Форма сообщения о внесении изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должна содержать следующие сведения:

1) наименование, идентификационный номер и дата протокола клинического исследования;

2) дата внесения изменений в протокол клинического исследования;

3) наименование и место нахождения заявителя;

4) наименование организации, привлеченной разработчиком лекарственного препарата к организации проведения клинического исследования (при наличии);

5) наименования и места нахождения медицинских организаций, в которых проводится клиническое исследование;

6) дата выдачи разрешения на проведение клинического исследования и номер этого разрешения;

7) изменения, вносимые в протокол клинического исследования.

5. В срок, не превышающий тридцати рабочих дней со дня получения указанного в части 4 настоящей статьи сообщения, уполномоченный федеральный орган исполнительной власти рассматривает это сообщение в установленном им порядке и принимает решение о внесении изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения или об отказе во внесении таких изменений. При рассмотрении сообщения о необходимости внесения изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения в целях оценки обоснованности предлагаемых изменений и определения степени риска для пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях, уполномоченным федеральным органом исполнительной власти могут привлекаться эксперты совета по этике.

(см. текст в предыдущей редакции)

6. Клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения может быть приостановлено или прекращено, если в процессе его проведения обнаружена опасность для жизни, здоровья пациентов. В случае возникновения опасности для жизни, здоровья пациента, участвующего в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения, исследователи обязаны проинформировать об этом руководителя медицинской организации и организацию, получившую разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата. Решение о приостановлении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения принимают руководитель медицинской организации и (или) организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, решение о прекращении такого исследования принимает уполномоченный федеральный орган исполнительной власти на основании сообщения в письменной форме руководителя медицинской организации или организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

7. В срок, не превышающий пяти рабочих дней со дня завершения, приостановления или прекращения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, сообщение об этом направляется организациями, указанными в части 3 статьи 38 настоящего Федерального закона, в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти по установленной им форме .

8. Форма сообщения о завершении, приостановлении или прекращении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должна содержать:

1) информацию о медицинской организации или медицинских организациях, проводивших данное исследование;

2) описание данного исследования;

3) данные исследователя (фамилия, имя, отчество, место работы, занимаемая должность, специальность, стаж работы по программам клинических исследований лекарственных препаратов, перечень клинических исследований лекарственных препаратов, в которых он принимал участие (периоды участия) в качестве исследователя или соисследователя);

(см. текст в предыдущей редакции)

4) результат данного исследования (завершение, приостановление или прекращение данного исследования с указанием их причин и влияния на оценку его результатов, общую оценку риска и ожидаемой пользы от применения исследуемого лекарственного препарата, а также предполагаемые дальнейшие действия).

8.1. При выявлении федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по контролю и надзору в сфере здравоохранения, нарушений правил надлежащей клинической практики при проведении клинического исследования лекарственного препарата, влияющих на полноту и (или) достоверность данного клинического исследования, указанный федеральный орган исполнительной власти приостанавливает проведение данного клинического исследования и выносит медицинской организации, в которой проводится данное клиническое исследование, предписание об устранении выявленных нарушений. При неустранении медицинской организацией выявленных нарушений в установленный в предписании срок указанный федеральный орган исполнительной власти принимает решение о прекращении проведения клинического исследования лекарственного препарата и направляет в федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий функции по выработке и реализации государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере здравоохранения, заключение о выявлении при проведении данного клинического исследования нарушений правил надлежащей клинической практики для принятия решения об отмене разрешения на организацию проведения данного клинического исследования с даты принятия решения о приостановлении проведения клинического исследования лекарственного препарата.

(см. текст в предыдущей редакции)

9. Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти опубликовывает и размещает на своем официальном сайте в сети "Интернет" сообщение о завершении, приостановлении или прекращении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения в срок, не превышающий пяти рабочих дней со дня его получения, в установленном им порядке.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Появлению новых ЛС предшествует длительный цикл исследований, задача которых - доказать эффективность и безопасность нового препарата. Принципы доклинических исследований на лабораторных животных были разработаны оптимально, но в 1930-х годах стало ясно, что результаты, полученные в эксперименте на животных, нельзя напрямую переносить на человека.

Первые клинические исследования у человека были проведены в начале 1930-х годов (1931 г. - первое рандомизированное слепое исследование санокризина** 3 , 1933 г. - первое плацебоконтроли-руемое исследование у больных со стенокардией). В настоящее время во всем мире проведено несколько сотен тысяч клинических исследований (по 30 000-40 000 в год). Появлению каждого нового препарата предшествует в среднем 80 различных исследований с участием более 5 000 пациентов. Это существенно удлиняет период разработки новых препаратов (в среднем 14,9 года) и требует значительных затрат: только на клинические исследования компании-производители тратят в среднем 900 млн долл. Однако только проведение клинических исследований гарантирует получение точной и достоверной информации о безопасности и эффективности нового препарата.

Согласно международному руководству по Качественной клинической практике (международный стандарт проведения клинических исследований: ICH/ GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека, направленное на выявление или подтверждение клинических, желательных фармакодинамических свойств исследуемого препарата и/или проводимое с целью выявления его побочных эффектов и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения».

Цель клинического исследования - получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая

при этом пациентов (субъектов исследования) необоснованному риску. Более конкретно исследование может ставить своей целью изучение фармакологического действия препарата на человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение эффективности в сравнении с другими ЛС, а также определение терапевтического применения - той ниши, которую может занимать данный препарат в современной фармакотерапии. Кроме того, исследование может быть этапом подготовки препарата к регистрации, способствовать продвижению на рынок уже зарегистрированного препарата или быть инструментом решения научных проблем.

3.1. СТАНДАРТЫ В ОБЛАСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

До появления единых стандартов клинических исследований больные, получавшие новые ЛС, часто подвергались серьезному риску, связанному с приемом недостаточно эффективных и опасных препаратов. Например, в начале ХХ в. в ряде стран героин использовали в качестве средства для лечения кашля; в 1937 г. в США несколько десятков детей погибли после приема сиропа парацетамола, в состав которого входил токсичный этиленгли-коль * ; а в 1960-х годах в Германии и Великобритании у женщин, принимавших во время беременности талидомид * , родилось около 10 000 детей с серьезными аномалиями развития конечностей. Неверное планирование исследований, ошибки в анализе результатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда других гуманитарных катастроф, что поставило вопрос о законодательной защите интересов больных, принимающих участие в исследованиях, и потенциальных потребителей ЛС.

Сегодня потенциальный риск назначения новых ЛС существенно ниже, так как государственные органы, дающие свое одобрение на их использование, имеют возможность оценить результаты применения нового препарата у тысяч больных в ходе клинических исследований, выполненных по единому стандарту.

В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному стандарту, получившему название GCP , который был разработан Администрацией по контролю над лекар-

ственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюзом в 1980-1990-х годах. Стандарт GCP регламентирует планирование и проведение клинических исследований, а также предусматривает многоступенчатый контроль безопасности пациентов и точность полученных данных.

В стандарте GCP учтены этические требования к проведению научных исследований с участием человека, сформулированные Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». В частности, участие в клинических исследованиях может быть только добровольным, в ходе исследований больные не должны получать денежного вознаграждения. Подписывая свое согласие стать участником исследования, пациент получает точную и подробную информацию о возможном риске для своего здоровья. Кроме того, больной может прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Клиническая фармакология, изучающая фармакокинетику и фар-макодинамику ЛС непосредственно у больного человека, имела большое значение при создании стандартов GCP и всей современной концепции клинических исследований ЛС.

Положения международного стандарта ICH GCP нашли отражение в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010 г.) и Государственном стандарте «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005), по которому выполняются клинические исследования ЛС в нашей стране. Таким образом, существует юридическое основание для взаимного признания результатов клинических исследований разными странами, а также для проведения крупных интернациональных клинических исследований.

3.2. ПЛАНИРОВАНИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Планирование клинического исследования включает в себя несколько этапов.

Определение исследовательского вопроса. Например, действительно ли препарат X достоверно снижает АД у больных АГ или действительно ли препарат X способен снижать АД более эффективно, чем препарат Y. Исследование, как правило, имеет один основной и несколько дополнительных исследовательских

вопросов, например: может ли препарат Z снижать смертность больных АГ (основной вопрос), как препарат Z при этом влияет на частоту госпитализаций, какова часть больных с умеренной гипертензией, у которых препарат Z способен надежно контролировать уровень АД (дополнительные вопросы). Исследовательский вопрос отражает предположение, из которого исходят исследователи (гипотезу исследования); в нашем примере гипотеза состоит в том, что препарат Z, обладая способностью снижать АД, может уменьшать риск связанных с АГ осложнений, заболеваний и, следовательно, позволяет уменьшить частоту летальных исходов.

Выбор дизайна исследования. Исследование может включать в себя несколько групп сравнения (препарат А и плацебо или препарат А и препарат B). Исследования, в которых нет группы сравнения, не позволяют получить достоверную информацию о действии ЛС, и в настоящее время такие исследования практически не проводят.

Определение объема выборки. Авторы протокола должны предусмотреть, какое именно число больных потребуется для доказательства исходной гипотезы (величину объема выборки рассчитывают математически на основании законов статистики). В исследование можно включать от нескольких десятков (в том случае, когда эффект препарата значительно выражен) до 30 000-50 000 пациентов (если эффект препарата менее выражен).

Определение продолжительности исследования. Продолжительность исследования зависит от времени наступления эффекта. Например, бронхолитики улучшают состояние больных бронхиальной астмой уже через несколько минут после их приема, а зарегистрировать положительное действие ингаляционных глю-кокортикоидов у этих больных можно только через несколько недель. Кроме того, ряд исследований требует наблюдения за сравнительно редкими событиями: если ожидается, что исследуемый препарат способен снизить количество обострений заболевания, то для подтверждения этого эффекта необходимо длительное наблюдение. В современных исследованиях сроки наблюдения составляют от нескольких часов до 5-7 лет.

Выбор популяции больных. Для попадания в исследование больных с определенными характеристиками разработчики создают четкие критерии. Они предусматривают возраст, пол, продолжительность и тяжесть заболевания, характер предшествующего

лечения, сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффекта ЛС. Критерии включения должны обеспечить однородность пациентов. Например, если в исследование по АГ будут одновременно включены больные с легкой (пограничной) гипертензией и больные с очень высокими значениями АД, исследуемый препарат будет влиять на этих пациентов по-разному, что затруднит получение надежных результатов. Кроме того, в исследования обычно не включают беременных и лиц с тяжелыми заболеваниями, отрицательно влияющими на общее состояние и прогноз больного.

Методы оценки эффективности лечения. Разработчики должны выбрать индикаторы эффективности препарата, в нашем примере следует уточнить, как именно будет оценен гипотензивный эффект - путем однократного измерения АД; путем вычисления среднесуточной величины АД; эффективность лечения будет оценена по влиянию на качество жизни больного или по способности ЛС предотвращать проявления осложнений АГ.

Методы оценки безопасности. Следует предусмотреть меры по оценке безопасности лечения и способы регистрации НЛР исследуемых препаратов.

Этап планирования завершается написанием протокола - основного документа, предусматривающего порядок проведения исследования и все исследовательские процедуры. Таким образом, протокол исследования «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования». Протокол предоставляют для ознакомления в государственные регуляторные органы и независимый этический комитет, без одобрения которых нельзя приступить к выполнению исследования. Внутренний (мониторинг) и внешний (аудит) контроль за проведением исследования оценивает, прежде всего, соответствие действий исследователей процедуре, описанной в протоколе.

Включение пациентов в исследование - сугубо добровольное. Обязательное условие включения - ознакомление пациента с возможным риском и пользой, которую он может извлечь из участия в исследовании, а также подписание им информированного согласия. Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (исключение делают для здоровых волонтеров, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям включения/исключения. Обычно

не допускают участие в исследованиях беременных, кормящих матерей, больных, у которых может быть изменена фармакокинетика исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заключенных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, которые одновременно участвуют в другом исследовании. Больной вправе прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Дизайн исследования. Исследования, в ходе которых все пациенты получают одинаковое лечение, в настоящее время практически не проводят из-за низкой доказательности получаемых результатов. Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа вмешательства и группа контроля). Для контроля можно использовать плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или другой активный препарат.

Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации - распределения участников на опытную и контрольную группы случайным образом, что позволяет свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость. Исследователь в принципе может получить доступ к информации о том, какое ЛС получает больной (это может потребоваться при возникновении серьезных нежелательных реакций), но в этом случае пациента необходимо исключить из исследования.

Индивидуальная регистрационная карта. Под индивидуальной регистрационной картой понимают «печатный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования». На основании индивидуальной регистрационной карты создают базу данных исследования для проведения статистической обработки результатов.

3.3. ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

И производитель, и общество заинтересованы в получении как можно более точной и полной информации о клинической фармакологии, терапевтической эффективности и безопасности нового ЛС в ходе исследований, предшествующих регистрации. Подготовка

регистрационного досье невозможна без ответа на эти вопросы. Из-за этого регистрации нового ЛС предшествуют несколько десятков различных исследований, причем с каждым годом увеличивается как количество исследований, так и число их участников, а общий цикл исследований нового ЛС обычно превышает 10 лет. Таким образом, разработка новых ЛС возможна только в крупных фармацевтических компаниях, а общая стоимость исследовательского проекта в среднем превышает 900 млн долл.

Первые, доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза новой, потенциально эффективной молекулы. Их суть заключается в проверке гипотезы о предполагаемом фармакологическом действии нового соединения. Параллельно изучают токсичность соединения, его онкогенное и тератогенное действие. Все эти исследования выполняют на лабораторных животных, а их общая продолжительность составляет 5-6 лет. В результате такой работы из 5-10 тыс. новых соединений отбирают примерно 250.

Собственно клинические исследования условно разделяют на четыре периода или фазы.

I фазу клинических исследований, как правило, проводят на 28-30 здоровых добровольцах. Цель этого этапа - получение сведений о переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике нового ЛС, уточнение режима дозирования и получение данных по безопасности препарата. Изучение терапевтического действия препарата в этой фазе необязательно, так как у здоровых добровольцев ряд клинически важных свойств нового ЛС обычно не наблюдают.

Исследования I фазы начинают с изучения безопасности и фарма-кокинетики однократной дозы, при выборе которой используют данные, полученные на биологических моделях. В дальнейшем изучают фармакокинетику препарата при многократном назначении, экскрецию и метаболизм нового ЛС (порядок кинетических процессов), его распределение в жидкостях, тканях организма, фармакодинамику. Обычно все эти исследования проводят для различных доз, лекарственных форм и путей введения. В ходе I фазы исследований можно также оценивать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата других ЛС, функционального состояния организма, приема пищи и т.д.

Важной целью I фазы клинических испытаний считают выявление потенциальной токсичности и НЛР, но эти исследования непродолжительны и их проводят у ограниченного числа участников, следовательно, в ходе этой фазы удается выявить только наиболее

частые и выраженные нежелательные явления, связанные с применением нового ЛС.

В ряде случаев (онкологические препараты, препараты для терапии ВИЧ-инфекции) исследования I фазы можно проводить у больных. Это позволяет ускорить создание нового препарата и не подвергать добровольцев необоснованному риску, хотя такой подход можно рассматривать скорее как исключение.

Исследования I фазы позволяют:

Оценить переносимость и безопасность нового препарата;

В ряде случаев получить представление о его фармакокинетике (у здоровых людей, что естественно имеет ограниченное значение);

Определить основные фармакокинетические константы (C max ,

C1);

Сравнить фармакокинетику нового препарата при использовании различных лекарственных форм, путей и способов назначения.

Исследования II фазы - первые исследования у больных. Объем этих исследований значительно больше, чем в I фазе: 100-200 пациентов (иногда до 500). Во II фазе уточняют эффективность и безопасность нового препарата, а также диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают информацию в основном о фармакодинамике нового ЛС. Обязательными условиями проведения исследований II фазы считают сравнительный дизайн и включение контрольной группы (что нехарактерно для исследований I фазы).

Исследования III фазы планируют для большого числа пациентов (до 10 000 человек и более), а условия их проведения максимально приближены к обычным условиям лечения определенных заболеваний. Исследования этой фазы (как правило, это несколько параллельно или последовательно проводимых исследований) крупные (полномасштабные), рандомизированные и сравнительные. Предметом изучения становится не только фармакодинамика нового ЛС, но и его клиническая эффективность 1 .

1 Например, цель исследования нового гипотензивного препарата в I-II фазе - доказать его способность снижать АД, а при исследовании III фазы целью становится изучение влияния ЛС на АГ. В последнем случае наряду со снижением АД появляются другие точки оценки эффекта, в частности снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний, профилактика осложнений АГ, повышение качества жизни больных и т.д.

В III фазе исследований препарат сравнивают по эффективности и безопасности с плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или /и с другим маркерным препаратом (ЛС, обычно используемое в данной клинической ситуации и обладающее хорошо известными лечебными свойствами).

Подача компанией-разработчиком заявки на регистрацию ЛС не означает завершения исследований. Исследования III фазы, выполненные до подачи заявки, называют исследованиями Ша фазы, а после подачи заявки - Шб фазы. Последние проводят для получения более полной информации о клинической и фармакоэконо-мической эффективности ЛС. Такие исследования могут расширить показания к назначению нового ЛС. Инициатором дополнительных исследований могут стать государственные органы, отвечающие за процесс регистрации, если результаты предшествовавших исследований не позволяют однозначно высказаться о свойствах и безопасности нового ЛС.

Результаты исследований III фазы становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового ЛС. Такое решение может быть принято, если препарат:

Более эффективен, чем уже известные ЛС аналогичного действия;

Обладает эффектами, которые не свойственны существующим препаратам;

Имеет более выгодную лекарственную форму;

Более выгоден в фармакоэкономическом отношении или позволяет использовать более простые методы лечения;

Имеет преимущества при совместном применении с другими ЛС;

Имеет более простой способ применения.

Исследования IV фазы. Конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации нового ЛС (постмаркетинговые исследования) для подтверждения эффективности препарата и его места в фармакотерапии. Кроме того, исследования IV фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе применения ЛС (оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности назначения у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и т.д.).

Иногда исследования IV фазы проводят спустя много лет после регистрации ЛС. Примером подобных отсроченных более чем на 60 лет

Клинические исследования всех фаз проводят в официально сертифицированных государственными органами контроля 2 центрах (медицинские центры, больницы, поликлиники), имеющих соответствующее научно-диагностическое оснащение и возможность оказания квалифицированной медицинской помощи больным с НЛР.

Исследования биоэквивалентности. Большинство ЛС на фармацевтическом рынке - воспроизведенные (генерические) препараты. Фармакологическое действие и клиническая эффективность ЛС, входящих в состав этих препаратов, как правило, достаточно хорошо изучены. Однако эффективность генериков может существенно различаться.

Регистрация генерических препаратов может быть упрощенной (по времени и по объему исследований). Сделать строго обоснованное заключение о качестве этих средств позволяют исследования биоэквивалентности. В этих исследованиях генерический препарат сравнивают с оригинальным по биодоступности (сравнивают доли препарата, достигающие системного кровотока, и скорость, с которой этот процесс происходит). Если два ЛС обладают одинаковой биодоступностью - они биоэквивалентны. При этом предполагают, что биоэквивалентные препараты обладают одинаковой эффективностью и безопасностью 3 .

Биоэквивалентность изучают на небольшом числе здоровых добровольцев (20-30), при этом используют стандартные для исследования фармакокинетики процедуры (построение фармакокинетической кривой, исследования величины AUC, T max , С тах).

max max

1 Предложенные в клиническую практику около 100 лет назад, эти препараты в свое время не проходили процесс регистрации и клинических исследований, что и потребовало их разносторонних исследований спустя более 60 лет. Современная система регистрации новых препаратов появилась в 60-х годах XX в., следовательно, около 30-40% применяемых сегодня ЛС не были убедительно исследованы. Их место в фармакотерапии может быть предметом дискуссии. В англоязычной литературе для этих препаратов применяют термин «лекарства-сироты», так как редко удается найти источники финансирования для исследований таких ЛС.

2 В нашей стране - Минздравсоцразвития РФ.

3 Однако нельзя утверждать, что два фармацевтически эквивалентных препарата (с одинаковой эффективностью и безопасностью) всегда имеют одинаковую фармако-кинетику и сопоставимую биодоступность.

3.4. ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

Важнейший принцип медицинской этики был сформулирован почти 2500 лет назад. В клятве Гиппократа говорится: «Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред». Требования медицинской деонтологии приобретают особое значение при проведении клинических исследований ЛС из-за их проведения на людях и затрагивания прав человека на здоровье и жизнь. Следовательно, медико-юридические и медико-деонтологические проблемы имеют большое значение в клинической фармакологии.

При проведении клинических исследований ЛС (как новых, так и уже изученных, но применяемых по новым показаниям) следует руководствоваться в первую очередь интересами пациента. Разрешение на проведение клинических исследований ЛС принимают компетентные органы (в РФ - Минздравсоцразвития России) после подробного изучения совокупности данных, полученных при доклиническом изучении препарата. Однако независимо от разрешения государственных инстанций исследование также должно получить одобрение в комитете по этике.

Этическую экспертизу клинических исследований проводят в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (впервые принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки в 1964 г. и затем была неоднократно дополнена и пересмотрена).

В Хельсинкской декларации имеется утверждение, что целью биомедицинских исследований на людях должны быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур, а также выяснение этиологии и патогенеза заболеваний. Всемирная медицинская ассамблея подготовила рекомендации для врача при проведении клинических исследований.

Требования Хельсинкской декларации были учтены в Федеральном законе РФ «Об обращении лекарственных средств». В частности, законодательно подтверждено следующее.

Участие пациентов в клинических исследованиях ЛС может быть только добровольным.

Пациент дает письменное согласие на участие в клинических исследованиях ЛС.

Пациент должен быть информирован о характере исследования и возможном риске для своего здоровья.

Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях ЛС на любой стадии их проведения.

По этическим требованиям недопустимы клинические исследования ЛС в отношении несовершеннолетних (за исключением тех случаев, когда исследуемое ЛС предназначено исключительно для лечения детских болезней) и беременных. Запрещено проведение клинических исследований ЛС у несовершеннолетних, не имеющих родителей, у недееспособных лиц, заключенных, военнослужащих и т.д. Все участники клинических исследований должны быть застрахованы.

Вопросами этической экспертизы клинических исследований в нашей стране занимается комитет по этике Минздравсоцразвития России, а также локальные комитеты по этике при лечебных и научных медицинских учреждениях. Комитет по этике руководствуется основными международными принципами проведения клинических исследований, а также действующим законодательством и нормативно-правовыми актами Российской Федерации.

3.5. ПРОЦЕДУРА РЕГИСТРАЦИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» (№61-ФЗ от 12.04.2010 г.), «ЛС могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества ЛС». Государственной регистрации подлежат:

Новые ЛС;

Новые сочетания зарегистрированных ранее ЛС;

ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах или в новой дозировке;

Генерические препараты.

Государственной регистрацией ЛС занимается Минздравсоц-развития России, он же утверждает инструкцию по применению ЛС, а зарегистрированное ЛС заносят в государственный реестр.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

Сегодня мы познакомимся с профессией, о существовании которой многие из нас никогда не задумывались. Мы все привыкли покупать в аптеке в полной уверенности, что они помогут, а не навредят. Но кто отвечает за безопасность фармакологических препаратов?

Организаторы здравоохранения, фармакологи, ученые, поставщики медицинского оборудования, медсестры и фельдшеры, страховые эксперты и психологи: за отлаженную работу индустрии здравоохранения отвечают десятки тысяч профессионалов! Вникнуть в тонкости работы каждого и увидеть интересные особенности медицинских специальностей можно только изнутри, оказавшись там, куда обычно не позволено заглядывать пациентам.

Прежде чем попасть в продажу, каждое лекарственное средство проходит длинный путь - от тестирования на животных в лабораторных условиях до испытаний на реальных пациентах в больницах. И на этом пути каждый препарат сопровождает специалист по клиническим исследованиям.

Наш эксперт: Лев Корольков, Санкт-Петербург, специалист по клиническим исследованиям в компании OCT.

О профессии со странным названием

Моя должность в России звучит как специалист по клиническим исследованиям, но это официально, более коротко - монитор. Иностранное название - clinical research associate или просто CRA.

Вообще, после окончания учебы в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии я плохо представлял себе, в какой области фармацевтики буду работать. Однажды моя однокурсница, которая уже работала монитором, рассказала, как она ездит по разным городам и проводит там какие-то исследования. Узнав больше о сути работы, я решил, что это неплохой вариант. С тех пор клинические исследования - моя профессия.

О тестировании препаратов

На самом деле о безопасности медикаментов люди задумались сравнительно недавно. Серьезное развитие клинических исследований новых препаратов началось после крупнейших фармакологических трагедий XX века: сульфаниламидной и талидомидовой.

Первая случилась в 1937 году, когда фармацевтическая компания M. E. Massengill выпустила жидкую форму сульфаниламидного препарата для детей - до изобретения антибиотиков эта группа лекарств являлась самой эффективной в борьбе с инфекционными заболеваниями. Однако растворитель, применявшийся для новой микстуры, оказался страшно ядовит. Вскоре после запуска лекарства в продажу стало известно, что 8 детей и 1 взрослый пациент умерли после его приема. Фармацевты забили тревогу и начали кампанию по отзыву препарата из аптек, однако до окончания разбирательств смертельная микстура успела унести жизни 107 человек.

Талидомидовая трагедия приключилась спустя 20 лет, когда бесконтрольный прием талидомида - средства, рекомендованного беременным женщинам в качестве успокоительного, - привел к рождению более 10 тысяч детей с тяжелыми пороками развития.

Кстати, совсем недавно американцы с почестями проводили в последний путь легендарную сотрудницу управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США по имени Френсис Олдхэм Келси , чье мужество предотвратило трагедию по ту сторону Атлантики (еще до первых случаев врожденных уродств женщина заподозрила неладное с талидомидом и отказалась регистрировать его для продажи на территории Соединенных Штатов).

С тех пор стало очевидно, что каждое новое лекарство необходимо проверять на безопасность и эффективность, а также следить, чтобы его испытания были этичными и не вредили добровольцам и больным, согласившимся опробовать на себе новый препарат.

О романтике и перелетах

Командировки действительно занимают значительную часть работы специалиста по клиническим исследованиям. Дело в том, что для получения объективных статистических данных найти нужное количество подходящих больных в одном городе практически невозможно. Поэтому нужно много больниц - в разных городах, и представители моей специальности очень много путешествуют, причем по воздуху: иначе бы мы теряли слишком много времени на дорогу.

Кроме того, в одной больнице пациентами будут заниматься одни и те же врачи-исследователи, будет использована одна лаборатория, один КТ-аппарат. Ошибка в дозировании, измерении опухоли или калия в крови (я уже не говорю про подлог данных) приведет к систематической неточности всех данных. Это поставит крест на всем клиническом исследовании. Но если такое случится только в одной больнице из многих участвующих в исследовании, то данные еще смогут быть достоверными.

Поначалу поездки в разные города казались мне самой настоящей романтикой. Но со временем, налетав сотни тысяч километров, я привык, и это стало обычным режимом. Как и герой Джорджа Клуни в фильме «Мне бы в небо», я стал буквально-таки профессиональным авиапассажиром: сразу нахожу самую быструю очередь на предполетном досмотре, собираю чемодан за 10 минут, в котором все имеет свое место, а схемы аэропортов знаю как свои пять пальцев.

Как правило, каждая моя командировка длится 1-2 дня. Накануне вечером вылетаю из Санкт-Петербурга в очередной город - Красноярск, Казань, Барнаул, Ростов-на Дону… Утром просыпаюсь в гостинице и еду в медицинское учреждение, где проходит испытание наш препарат. Там я общаюсь с врачами и проверяю все документы, свидетельствующие о том, что пациенты согласны принимать участие в тестировании препарата. После обеда - проверяю запасы лекарства в больнице, лабораторные образцы и все материалы, необходимые для исследования. Вечером вновь еду в аэропорт, а оттуда - обратно в Санкт-Петербург.

В дороге работаю регулярно, это уже норма: сесть в зал ожидания/такси/самолет и писать очередной отчет или письма проектному менеджеру. Я не могу сказать, что это комфортный стиль жизни, потому что ночные перелеты («зомбо-рейсы», как я их называю) или перелеты после рабочего дня не дают нормально отдохнуть или просто выспаться, но даже к этому привыкаешь. Если есть свободное время после работы и я в другом городе, то стараюсь погулять по незнакомым местам или сходить в спортзал в гостинице.

Часто мои знакомые думают, что такой график сводит с ума. Здесь, наверное, не все так однозначно. Не сказал бы, что эта работа критично отличается от многих других по загруженности. Все очень зависит от текущей ситуации и наличия проектов. Когда проект в самом разгаре и поджимают сроки, то, конечно, приходится работать и в самолете, и в такси, и дома на выходных, но это, скорее, временное явление. По крайней мере в нашей компании. В инвестиционном банкинге, например, работают намного больше, насколько я знаю. Лично мне вполне удается сочетать личную жизнь с работой. Из 15 моих коллег-мониторов семеро женаты. Коллектив у нас дружный: когда позволяет график, мы регулярно собираемся вместе в пабах.

Представителям моей профессии важен баланс выполнения инструкций и психологических навыков. Первому учат на тренингах, и без этого никак. А психологии учишься в основном сам: ищешь подход к разным исследователям, сглаживаешь конфликты, настраиваешь врачей на активную работу.

О пациентах, которые готовы на все

Скажу пару слов о документе, который называется «Информированное согласие». Не нужно думать, что проверка того факта, что пациент осознанно согласился принять участие в испытании препарата, - пустая формальность. Подписание согласия и правильное отражение этого процесса в карте больного - краеугольный камень визита монитора, проверка которых позволяет понять многое о соблюдении прав пациента.

Как получается, что человек добровольно соглашается попробовать на себе новое лекарство? Во-первых, пациенты никогда ничего не платят за участие в клиническом исследовании. А вот добровольцам могут платить, особенно когда проверяется безопасность препарата (как правило, для этого привлекают здоровых людей).

Кроме бесплатного лечения участники получают еще и и тщательное бесплатное обследование. Кстати, нередка ситуация, когда пациенты могут и вне исследования пролечиться похожими, но разрешенными к применению препаратами. Вот только не все из этих препаратов им по карману.

В других случаях пациенты соглашаются на испытание, так как уже применили все существующие методы лечения, и им ничего не помогло. У них просто не остается других вариантов, как пробовать новые, еще исследуемые препараты. Особенно это касается онкологических больных.

О плацебо и ноцебо


Плацебо-препарат (лат. placere - «понравлюсь») работает не за счет реального эффекта, а попросту потому, что положительно воспринимается пациентом, психологически на него влияет. Есть и обратное явление - ноцебо («наврежу») - когда вследствие субъективного восприятия препарата наступает ухудшение состояния.

Есть еще такой интересный термин, как рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность. Процесс нужен, чтобы не врач решал, кто чем будет лечиться (есть вероятность, что «легким» больным дадут плацебо, а «тяжелым» - исследуемый препарат), а именно случай.

Слепой метод исследования заключается в том, что пациент не знает, какой именно препарат он будет принимать: исследуемый/плацебо/препарат сравнения. Двойной слепой метод - это то же самое, но когда еще и экспериментатор (и монитор, и часто статистик) не знает, что принимает пациент. И то, и другое необходимо для снижения субъективных факторов («плацебо-эффект»), которые могут повлиять на результаты исследования.

С пациентом все понятно: если он знает, что принимает исследуемый препарат, то у него завышенные ожидания от лечения. Это может повлиять на субъективную оценку. Но и врач также дает субъективную оценку текущего состояния больного, на которую, в свою очередь, тоже может оказать влияние информация о препарате.

Существуют и так называемые уязвимые субъекты исследования. К ним относят студентов-медиков, персонал клиник, военнослужащих и заключенных, а также неизлечимо больных людей, бомжей, беженцев, несовершеннолетних, а кроме того лиц, не способных дать согласие. Если эти категории участвуют в исследовании, мы всегда контролируем, чтобы на них не было оказано давления со стороны руководства.

Ситуации, когда препарат (реальный или плацебо) не работает, а у пациента появляются тяжелые нежелательные явления, всегда прописываются в протоколе клинического исследования. Если состояние человека ухудшается или он просто решает отказаться от эксперимента, его не будут заставлять лечиться принудительно. В этом случае пациенту при необходимости оказывается медицинская помощь или он направляется к другим специалистам.

О самореализации

Возможно, кому-то покажется, что работа специалиста по клиническим исследованиям - довольно скучное канцелярское занятие, не требующее никаких особых знаний и навыков. Но это не так: я все время ощущаю на себе ответственность, ведь от моей пунктуальности и внимательности зависит то, насколько полно будут отражены возможные побочные эффекты, связанные с приемом препарата, и, что не менее важно, будут ли соблюдены права пациентов. Ведь ежедневно тысячи людей добровольно соглашаются испытать на себе лекарство, которое, возможно, через несколько лет позволит быстрее и надежнее лечить ту или иную болезнь.

Действительно ли новые препараты так эффективны? Не берусь судить - я всего лишь маленькая часть большой системы, сопровождающей лекарство от пробирки до аптечного прилавка. Но лично у меня эффект от лечения современными препаратами всегда положительный. Я связываю это с тем, что покупаю лекарства не наобум, а только после консультации с врачом и надлежащей диагностики.

Ольга Кашубина

Фото thinkstockphotos.com

Перед тем, как разрешить реализацию медицинских средств, назначаются клинические испытания лекарственных препаратов. Процесс состоит из таких этапов:

  1. Исследование. Подбираются здоровые добровольцы, изучается фармакология медпрепарата, его воздействие на организм человека. Результаты позволяют определить, какие разработки потребуются в будущем.
  2. Работа с больными участниками. После установления факта безопасности препарата, его тестируют на людях, имеющих характерные заболевания, синдромы. Определяется, насколько эффективно средство, как оно помогает.
  3. Установление побочных реакций. На этом этапе определяются терапевтические ценности медпрепарата.
  4. Показания и дозировка. Определяется, как долго можно принимать лекарство, в каком количестве, при каких симптомах.

Центр клинических исследований GlobalPharma имеет большой опыт в проведении тестирования, детального изучения лекарства.

Что предлагается клиентам?

Сотрудничество производится на основании соглашения, подписанного обеими сторонами. Договор подтверждает, что участники не против проведения КИ. После обговариваются сроки процедуры, дизайн клинических исследований эффективности ЛС. Контрактная исследовательская организация предлагает:

  1. Разработку полного пакета документации, необходимых для проведения КИ.
  2. Разработка подробной аргументации, произведение расчетов, выборки.
  3. Подготовка досье, передача документов в Министерство здравоохранения.
  4. Подача документации в Минздрав, получение заключения экспертов.
  5. Формирование итогового пакета документации, на основании которого будет составлено регистрационное досье.

Клинические исследования в Москве производятся после получения разрешения Минздрава России. Сотрудники подготовят центр, подадут запрос в Лабораторию экологического контроля, обработают данные, проанализируют информацию.