Первое применение препаратов тромболитической группы датируется 1949 годом. Спустя 10 лет удалось получить данные о положительной реакции организма человека на использование лекарственных средств. Изначально применяли тромболитическую терапию , но постепенно сфера использования значительно расширилась. Хотя результаты лечения были успешными, в медицине не спешили активно использовать тромболитики. Мировое признание к тромболитической терапии (ТЛТ) пришло только в 1989 году.
Тромболитическая терапия помогает устранить тромбы.Если сравнивать антикоагулянты и антитромбоцитарные лекарственные средства, у тромболитиков отсутствует только профилактический эффект. Аналоги направлены на профилактику образования в кровеносной системе новых тромбов. А ТЛТ позволяет растворить и устранить появившиеся фибриновые сгустки (тромбы). Это позволяет восстанавливать ток крови в области ишемии повреждённого органа и возвращать его функции.
Существуют определённые показания к тромболитической терапии, от которых отталкивается лечащий врач при выборе тактики лечения пациента. Каждый случай рассматривается индивидуально, потому крайне важно предварительно пройти комплекс диагностических мероприятий. Это позволит понять, допускается ли в этой ситуации использовать в лечении тромболитики, либо следует искать альтернативу тромболитической терапии. В современном лечении ТЛТ широко применяются при борьбе с заболеваниями, которые сопровождаются наличием фибриновых тромбов.
Тромбы делятся на венозные и артериальные, а также вызываются лёгочной, парадоксальной или системной тромбоэмболией. В последнее время тромболитические средства активно назначают пациентам, у которых была диагностирована тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА), эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность воздействия.
ТЛТ или тромболизис актуально использовать при:
Медицинская практика наглядно показывает, что тромболитическая терапия при ишемическом инсульте, инфарктах и разных видах тромбоза демонстрирует высокую эффективность. Указанные показания к тромболизису следует обязательно сопоставлять с присутствующими у каждого конкретного пациента противопоказаниями. Показания и противопоказания могут противоречить друг другу, то есть присутствуют основания для ТЛТ, но другие проблемы со здоровьем не позволяют провести такой вариант медикаментозной терапии. Потому отдельно следует рассматривать противопоказания к тромболитической терапии. Чтобы дать оценку степени эффективности воздействия медикаментозных средств тромболитической группы, пациентов направляют на комплексную диагностику. Наиболее информативными методами обследования считаются:
После оценки состояния лечащий врач принимает окончательное решение о возможности или невозможности проведения тромболитической терапии.
Лекарственные препараты тромболитической группы способны вызывать неприятные и потенциально опасные побочные эффекты. Одним из основных и самых нежелательных выступает кровотечение. Из-за кровотечений может усугубляться течение болезни и негативно влиять на общее состояние организма. Потому специалисты тщательно проверяют каждого больного на предмет противопоказаний и возможных угроз его здоровью при приёме тромболитиков. Все рассматриваемые противопоказания делят на две группы:
При абсолютных противопоказаниях применять препараты категорически нельзя , а в случае относительных угроз к назначениям подходят индивидуально. Практика наглядно показывает, что ряд относительных противопоказаний всё же позволяет проводить тромболитическую терапию при ТЭЛА, инфарктах, инсультах, различных видах тромбоза и пр.
Начнём с относительных ограничений на применение ТЛТ при инсульте, инфаркте миокарда, ТЭЛА и прочих заболеваниях, которые сопровождаются фибриновыми тромбами. Они актуальны при:
Если пациент проходил уже медикаментозную терапию с применением таблеток «Стрептокиназы» или «АПСАК», тогда в течение последующих 4 – 9 месяцев врачи обычно не рекомендуют проходить повторный курс этих же лекарственных препаратов. Но при назначении аналогов терапия раньше указанного срока допускается.
В предыдущей группе рассматривались противопоказания, которые можно оспорить и в некоторых ситуациях их нарушить. Теперь рассматриваются абсолютные ограничения. То есть в их случае тромболитическую терапию категорически запрещается проводить. В противной ситуации это может привести к крайне серьёзным и опасным последствиям. Чтобы избежать нежелательных осложнений, врачи обязаны провести тщательную проверку состояния здоровья пациента с целью выявления предпосылок для абсолютных противопоказаний к тромболитической медикаментозной терапии.
Лечение тромболитиками нельзя проводить при:
Всё это указывает на то, что пациенту запрещено применять тромболитическую терапию с целью лечения образовавшихся тромбов. Приходится искать альтернативные решения или ждать момента, когда абсолютные противопоказания перейдут в относительные или исчезнут полностью. Для этого приходится начинать активное лечение основного заболевания, ждать завершения восстановительного периода после операций и пр.
С аллергическими реакциями и индивидуальной непереносимостью тромболитиков справиться не удастся.
В тромболитической терапии широко используется большой перечень лекарственных препаратов. Но все они действуют только по двум принципам:
Два механизма позволяют классифицировать все медикаментозные препараты тромболитической группы на 3 категории.
Также следует рассмотреть и сами препараты, которые завоевали популярность и широко используются в современной медицине для борьбы с последствиями фибриновых тромбов. Расскажем о нескольких тромболитиках, наиболее актуальных при лечении в наших клиниках.
В его состав входит плазминоген, который выделили из плазмы человеческой крови и активировали с помощью трипсина. Лекарственный тромболитический препарат относится к средствам прямого действия, но не обладает достаточной эффективностью. Он медленно воздействует на образовавшиеся фебрильные артериальные тромбы. Хотя препарат не самый лучший, его продолжают активно использовать в России, Украине, странах СНГ. Это во многом обусловлено невозможностью применения альтернативных тромболитиков, которые обладают более высокой эффективностью, но и такой же высокой стоимостью.
Когда препарат вводится в кровь больного пациента, в ней формируется специальный комплекс стрептокиназа-плазминогена, обеспечивающий создание необходимого количества плазмина. Чтобы получить такой непрямой тромболитический препарат, специалисты создали неферментный белок (пептид), который входит в состав стрептококка группы С. Это прямой активатор плазминогена.
Следует учитывать тот факт, что приём лекарственного средства может провоцировать выработку человеческим организмом антител к действующим компонентам. Обусловлена такая реакция тем, что основано лекарство на культурах стрептококка, к которому защитная система вырабатывает антитела, воспринимая тромболитик как угрозу.
Иммунная реакция обычно продолжается около месяца и прекращается спустя полгода. Этим и объясняется тот факт, что повторно «Стрептокиназу» не рекомендуется принимать раньше, чем через 4 – 9 месяцев после первого применения. Также нельзя использовать в этот период «АПСАК». Чтобы не допустить такой защитной реакции, которая не позволяет в полной мере тромболитику выполнять свои задачи, перед приёмом тромболитического средства рекомендуется пройти короткий курс с применением кортикостероидов или антигистаминного лекарства.
Этот тромболитик является полноценным ферментом. Его получают из вырабатываемых клетками почек культур. Поступление такого вещества в организм больного пациента приводит к активизации плазминогена и обеспечивает его превращение в плазмин.
Если сравнивать со «Стрептокиназой», у «Урокиназы» нет такого воздействия, когда организм включает защитную систему и вырабатывает антитела. Аллергические реакции встречаются крайне редко.
Это достаточно эффективный активатор для плазминогена. Не пугайтесь сильно, но создают препарат на основе ДНК-рекомбинированных почечных клеток, полученных из эмбриона. У медикаментозного средства есть две формы выпуска:
По показателям эффективности они не сильно отличаются друг от друга. Единственным существенным для пациентов отличием является то, что гликолизированная форма способна оказывать более быстрое воздействие после приёма.
С помощью ацетилированного комплекса плазминоген-стрептокиназа удаётся эффективно противостоять фибриновым тромбам. Особенностью медикаментозного препарата считается высокая скорость влияния на образования в сосудах.
Потому «АПСАК» нашёл широкое применение в тромболитической терапии. Это далеко не весь перечень доступных лекарственных средств, предназначенных для проведения тромболитической терапии. Такой метод лечения позволяет достаточно быстро и эффективно справиться с образовавшимися сгустками крови, которые сформировали тромб и несут потенциальную угрозу здоровью или жизни человека. Тромболитики категорически запрещается покупать и применять самостоятельно. В этом случае самолечение грозит серьёзными последствиями. Потому сначала посетите клинику, пройдите комплексное обследование, проверьте своё состояние на предмет противопоказаний, после чего уже по назначению врача пройдёте полноценный медикаментозный курс лечения.
Всем спасибо за внимание! Будьте здоровыми! Подписывайтесь на наш сайт, задавайте вопросы, оставляйте комментарии и не забывайте приглашать к нам своих друзей!
Тромболизис (ТЛТ, тромболитическая терапия) – от латинского Thrombolysis, вид лекарственной терапии, которая направлена на возобновление нормальной циркуляции крови, путем воздействия на тромб до полного его растворения в сосуде.
Препараты растворяющие тромбы помогают спасти жизни при самых разных патологиях сосудов, среди которых тромбирование артерии легкого (ТЭЛА), глубоких вен ног, при ишемическом инсульте и перекрытии коронарных артерий, приводящих к отмиранию тканей сердца.
При старении организма происходит, также, старение сосудов, вследствие чего они теряют былую эластичность. В самих тканях сосудов нарушаются метаболические процессы, а также страдает система свертываемости крови.
Впоследствии происходит формирование сгустков крови, именуемых тромбами, которые могут нарушить кровоток, или полностью закупорить сосуд.
Такое состояние является очень опасным, так как происходит постепенное отмирание тканей, следствием кислородного голодания. Наиболее опасными является поражение сосудов, питающих головной мозг и сердце, что влечет к инсульту и инфаркту соответственно.
В такой ситуации, спасти жизнь пораженному человеку может только оказание эффективной и своевременной помощи как на догоспитальном этапе, так и в условиях стационара. Проведение тромболитической терапии является очень важным и эффективным методом лечения.
Тромболизисная терапия – это введение специальных медикаментов, которые воздействуют на быстрое растворение тромбов.
Данная процедура является не дешёвой. Но они наиболее эффективно помогут спасти жизнь. Так как применение тромболизиса, в большинстве случаев, экстренная мера, то стоимость инъекций включается в страховку.
Примерная стоимость тромболитика Актилизе в Украине (Киев) составляет 14.500 гривен. Ценовая политика будет колебаться в зависимости от разновидности препарата и его производителя.
На территории России данный препарат стоит около 27.000 рублей. Существуют аналоги, цена которых отличается. Более подробно следует узнавать непосредственно в местах покупки.
Классификация данного способа лечения происходит по двум методам проведения терапии:
Также, различается два вида ТЛГ зависимо от локализации применения терапии:
Врач отслеживает изменения по ходу того, как тромболитик растворяет сгусток.
Но при локальном методе лечения значительно снижается риск прогрессирования объемных кровоизлияний.
Основными показаниями для проведения тромболизиса являются патологии сердца и сосудов (инфаркт миокарда, перекрытие глубоких вен ног, эмболия легочного ствола, инсульт, поражение периферических артерий, или шунта, а также при инсульте ишемического типа).
Догоспитальный этап, когда еще точно не определена локализация тромба, характеризуется своими показаниями к применению тромболизиса:
Основными показаниями к проведению тромболизиса уже после госпитализации являются:
Лизис тромба осуществляется наиболее эффективно на свежих тромбах, которые перекрыли сосуд менее чем два часа назад. Именно в этот период рекомендуется тромболиз, который окажет максимальную эффективность.
Препараты, которые влияют на растворение тромбов, значительно улучшают прогнозирование, при введении их в первые шесть часов с момента проявления первой симптоматики. Также, показатель выживаемости увеличивается при проведении тромболизиса в срок до двадцати четырех часов.
Главными противопоказаниями для проведения тромболитической терапии являются высокие риски появления кровоизлияний, которые могут быть как травматическими, так и патологическими в предшествующий тромболизису период в шесть месяцев.
Это объяснимо тем, что при терапии по растворению тромбов, происходит разжижение кровяных сгустков в организме, что делает кровь более жидкой.
Терапия по разжижению тромбов не проводится, если присутствуют следующие факторы:
Самостоятельно применять препараты для растворения тромбов запрещается, так как возможно прогрессирование осложнений. Данная терапия производится только квалифицированными специалистами на основании обследований организма.
Обследование заключается в проведении ультразвуковых исследований, допплеровского УЗИ и дуплексного сканирования, а также ангиографии. Все эти исследования помогают четко определить локализацию тромба, после чего медикаменты для растворения тромба вводятся в закупоренный сосуд.
Закупоривание сосудов сердца является одним из наиболее опасных видов тромбирования в организме.
При частичном, или полном перекрытии сосудов, которые питают сердца, прогрессирует отмирание тканей сердечной мышцы.
При таком поражении очень важно вовремя применить эффективное лечение, так как есть прямая и очень серьезная угроза жизни.
Пострадавшего требуется срочно доставить в больницу на скорой помощи, так как во время транспортировки, при критических состояниях врачи могут проводить тромболизис прямо на пути в больницу.
Резкие сбои в поставках крови к полостям головного мозга, провоцирующие серьезные расстройства из области невралгии, называют инсультом.
Согласно статистическим данным, на территории СНГ до пятидесяти процентов пациентов погибает, причем, многие из них – в первые тридцать дней, а большинство выживших остается инвалидами до конца жизни.
Это обусловлено тем, что процедура тромболизиса является дорогостоящей, и не каждый гражданин постсоветского пространства может её себе позволить. Также, влияет отсутствие страховки, в которую включается возможное применение тромболитиков.
В странах, где опыт применения тромболизиса уже многолетний, статистические данные гласят о двадцати процентах смертных исходов.
А у большинства выживших пациентов отмечается полное восстановление функциональности нервной системы.
Так что именно тромболизм является самым эффективным методом терапии инсульта ишемического типа.
Процедура является достаточно простой и эффективной, но имеет свои противопоказания:
Медицина не разграничивает пациентов по возрастной категории при проведении тромболизиса. Данная терапия может проводиться абсолютно в любом возрасте.
Первыми признаками инсульта являются онемение руки, или ноги с одной стороны, нарушения речи и перекос лица. Важно оказать помощь в первые шесть часов с появлением первых признаков, это поможет спасти жизнь пациента. Если промедлить, риск смерти растет с каждой минутой.
Именно поэтому необходимо знать, как определить первые признаки инсульта, какие есть способы выявления патологического состояния в домашних условия, так как времени у пораженного достаточно мало.
Основными лекарственными препаратами, которые применяют при тромболизисе, являются следующие:
Основными отягощениями являются:
Чтобы максимально снизить риск формирования тромбов, следует придерживаться следующих действий:
Прогнозирования делаются в каждом отдельном случае тромбирования. Все зависит от расположения закупоренного сосуда, скорости и эффективности оказанной помощи. При своевременном введении тромболитиков (не более трех часов) прогноз более благоприятный.
Если вводить препараты в период до шести часов, прогноз благоприятен, но есть риск не успеть спасти человека. Все что превышает это время, в большинстве случаев, заканчивается отмираниями тканей, вплоть до смертельного исхода.
Троболитические (фибринолитические) препараты – это лекарства, способные растворять тромбы, состоящие из фибриновых нитей, являющихся свернувшимся белком. Тромбообразование является естественным процессом человеческого организма, поскольку именно сгустки крови способствуют закупорке механически поврежденных сосудов при ранах. Однако при воздействии негативных факторов или наличии предрасположенности у самого человека тромбы образуются в целостных венах и артериях. Постепенно становясь больше, тромб сначала частично, а затем и полностью закрывает просвет сосуда, препятствуя кровообращению.
При тяжелых острых состояниях, когда тромб полностью закупоривает крупный сосуд, у врачей есть всего несколько часов, чтобы провести операцию и сохранить пациенту жизнь.
Тромболитики следует отличать от других препаратов со схожим действием, которые лишь препятствуют прогрессированию сердечно-сосудистого заболевания, приводящего к тромбообразованию. Также эти лекарства отличает то, что они являются средствами экстренного воздействия и вводятся непосредственно в сосудистую систему для быстрого растворения тромба.
Фибринолитические препараты применяются в тех случаях, когда организм человека не может самостоятельно справиться с тромбов из-за ослабленности, связанной с пожилым возрастом, или из-за крупного размера сгустка. Тромбоз опасен тем, что может вызывать ишемию того или иного органа – состояние, при котором в нем будет нарушено кровообращение, в связи с чем возникнет кислородное голодание. Также сгусток крови может оторваться и закупорить вену или артерию, ведущую к жизненно-важному органу. Это состояние получило название эмболии или тромбоэмболии.
Прежде чем принимать то или иное средство, нужно изучить показания и противопоказания, которыми оно обладает. В случае с тромболитиками этим занимается лечащий врач, поскольку они отпускаются из аптек только по рецепту. Эти лекарства могут применяться в нескольких сферах медицины, но в большинстве случаев их используют при тромбозах и тромбоэмболиях. Показания к тромболитической терапии выглядят следующим образом:
Тромб может возникнуть также после серьезной травмы или даже успешно проведенной операции. При затяжном течении варикозного расширения вен может образоваться тромбофлебит – воспаление сосудистой стенки с последующим образованием сгустка крови. Опасность тромбов состоит в том, что они могут не проявлять симптомов своего существования долгое время, а пациент заметит резкое ухудшение состояния только при полной закупорке кровеносного сосуда.
Абсолютными противопоказаниями к приему тромболитиков являются следующие факторы:
Существуют и относительные противопоказания к терапии тромболитиками, то есть те ограничения, при которых лекарство нужно назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда возможная польза превышает потенциальный вред. К этой группе относятся следующие факторы:
Если у пациента имеются какие-либо хронические заболевание или отдельные жалобы, необходимо обязательно сообщить об этом врачу до начала тромболитической терапии. Также лечащий специалист должен расспросить о имеющейся аллергии на лекарственные препараты, чтобы избежать осложнений.
Знакомство с фибринолитическими средствами и их применение началось в середине прошлого века. С тех пор эти препараты постепенно совершенствовались, и на сегодняшний день по механизму действия тромболитики разделяют на 4 группы, которые также называют поколениями. Несмотря на то, что самыми эффективными считаются новые лекарства, старые все еще применяются с не меньшей эффективностью.
К первому поколению относятся так называемые естественные природные ферменты, эти препараты также называют системными. Они способствуют активации естественных процессов, которые стимулируют естественную реакцию организма на тромбы. Сложность применения таких лекарств состоит в том, что они, во-первых, могут вызывать анафилактический шок, как чужеродные белки, а во-вторых, могут вызвать кровотечение, поскольку активизируют все количество фермента крови. Наиболее известны Стрептокиназа, Урокиназа, Стрептодеказа и Фибринолизин.
Второе поколение тромболитиков создается при помощи генной инженерии и биотехнологий. Они позволяют ввести бактериям кишечной палочки нужные гены, в результате чего синтезируется нужное вещество. Отличием препаратов второго поколения от первого является то, что задействуется только те ферменты, которые локализуются непосредственно в месте введения. Таким образом, средства воздействуют локально, а не системно, что позволяет избежать некоторых побочных эффектов. В основном применяются Альтеплаза, Актилизе и Рекомбинантная Проурокиназа.
Третье поколение является еще более усовершенствованным, поскольку удалось добиться более длительного действия активных компонентов и их избирательного воздействия непосредственно на тромб. Наиболее известны из третьего поколения Тенектеплаза, Ланотеплаза и Ретеплаза. Четвертое поколение включает в себя комбинированные препараты, которые действуют еще более быстро, точно и продолжительно, примером может послужить Урокиназа-Плазминоген.
На данный момент оптимальным решением в большинстве случаев является применение тромболитиков второго поколения. Несмотря на то, что существуют более современные и прогрессивные препараты, второе поколение уже проверено, изучены все возможные побочные эффекты и осложнения. Более «молодые» лекарства пока не совершенны, они могут непредсказуемо воздействовать на конкретный организм.
Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте, инфаркте миокарда и других заболеваниях может быть системной или локальной. В первом случае препарат вводится в вену и распространяется кровотоком по всей сети, при этом доставка активных компонентов к тромбу происходит значительно дольше. Локальное введение организуется при помощи катетера, при этом лекарство вводится непосредственно к сгустку крови, способствуя быстрому тромболизису.
Чтобы выяснить, удалось ли достигнуть нужно результата лечением тромболитиками, врач должен назначить инструментальные методы обследования. Чаще всего применяется магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ). Также через 1-2 часа после введения лекарства проводится коронарография. Это метод исследования коронарных артерий, питающих сердце, при помощи рентгеновского излучения с предварительным введением в сосуд контрастирующего вещества. Различают несколько степеней эффективности:
Не для всех пациентов терапия тромболитиками становится эффективной, в некоторых случаях возникают осложнения – аллергические реакции, пониженное давление, кровотечения, повышение температуры. При возникновении таких состояний нельзя заниматься самолечением, нужно обратиться к врачу.
Загадочное слово тромболизис звучит, когда подбирают лечение при тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), инфаркте, инсульте или некоторых других видах тромбоза. Но что за процедура скрывается за этим названием? Для того, чтобы понять важность и необходимость подобного вмешательства, рассмотрим: что такое тромболитическая терапия и кому она необходима.
Чтобы понять, что это такое – тромболизисное лечение, обратим внимание на составляющие слова. Название расшифровывается, как лизис тромба.
У здорового человека разрушением тромба занимаются специальные ферменты крови, но при ряде заболеваний защитные силы дают сбой и требуется искусственный или артифициальный тромболизис.
Необходимость лизиса или растворения тромбообразования возникает в следующих случаях:
Тромболитическая терапия направлена на устранение тромбов с помощью медикаментозных средств. Средства, устраняющие агрегацию тромбоцитов, вводят внутривенно или внутрь затромбированного сосуда.
В зависимости от места введения необходимых для тромболизиса препаратов, врачи выделяют системную и локальную методики. Каждый из способов имеет недостатки и преимущества.
Тромболитические препараты вводят пациенту в вену на локтевом сгибе.
Преимущества способа следующие:
К недостаткам относят необходимость вводить препараты для тромболизиса в максимальных терапевтических дозах. Подобное лекарственное воздействие негативно отражается на общем состоянии крови.
Устраняющие тромбоз лекарства вводят в сосуд, где располагается кровяной сгусток.
Плюсы введения:
Селективный тромболизис имеет один недостаток – для проведения вмешательства требуется специально обученный специалист. Процедуру выполняет врач, вводя катетер под контролем УЗИ аппарата.
Также тромболитическое лечение подразделяют на виды по свойствам вводимых медикаментов:
Какой метод будет использован – подбирают индивидуально. На выбор влияет время, прошедшее с момента тромбоза, характер сосудистых нарушений и множество других факторов.
Любые выраженные нарушения кровотока, вызванные образованием внутри сосуда кровяного сгустка.
Проведение тромболизиса показано в следующих случаях:
Для тромболитической терапии показания связаны с непроходимостью вен или артерий из-за образовавшихся кровяных сгустков. Помимо перечисленных состояний, возможно применение тромболитиков и при других заболеваниях, сопровождающихся появлением внутрисосудистых тромбов.
Врач учитывает при назначении тромболизиса показания и противопоказания. Тромболитическая терапия запрещена в следующих случаях:
Даже если перечисленные выше противопоказания не выявлены, то существуют следующие запреты для проведения процедуры при острых состояниях:
Но все противопоказания относительны. Нередко, в тяжелых случаях, врачи применяют тромболизис при ТЭЛА или обширных инфарктах без уточнения перечня запретов. Это связано с тем, что у пациента резко ухудшаются жизненные показатели, а введение тромболитиков помогает избежать летального исхода.
Как уже говорилось ранее, существуют системные и селективные способы введения медикаментозных средств. Ознакомимся, какой способ лучше с учетом характера возникшей патологии и как он проводится.
Считаются универсальными. Системный тромболизис делают, вводя через вену капельно лизирующие средства. Показан в следующих случаях:
Удобство заключается в том, что помощь может оказываться, как в стационаре, так и на догоспитальном этапе. Клинические рекомендации при проведении терапии – контроль ЭКГ и свертываемости крови.
Другое название – катетерный тромболизис . При этом катетер ставит врач в пораженную тромбозом вену или артерию.
Как проводится процедура, зависит от локализации тромба:
Какую из методик использовать – решается индивидуально.
Катетеризация затромбированного сосуда позволяет более эффективно устранить проблему, а внутривенное вливание тромболитиков дает возможность быстрее оказать помощь и предотвратить осложнения.
Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда, инсульте или ТЭЛА проводится различными медикаментами. Тромболитические средства подбираются с учетом характера патологии, но иногда, возможно применение тех препаратов, что есть в аптечке (на скорой помощи перечень лекарств ограничен). Рассмотрим популярные препараты для тромболизиса:
Названия лекарств из группы тромболитиков 5 поколения перечислять не стоит. Эти современные препараты имеют минимум противопоказаний, хорошо переносятся, но стоят дорого и применяются только в крупных клиниках.
Пероральных средств для тромболизиса нет – лекарства применяются только в инъекционных растворах. Но некоторые пациенты ошибочно путают тромболитики и антикоагулянты(Варфарин), которые выпускаются в таблетках и показаны для длительного приема.
В системе неотложных мероприятий для лиц, работающих на скорой, указаны следующие клинические рекомендации:
Все назначения делает врач, а, в некоторых случаях, фельдшер. Перед применением тромболизиса на догоспитальном этапе учитывается возможная польза и вред для пациента.
Тромболитики считаются «тяжелыми» для человеческого организма средствами. Рассмотрим часто встречающиеся осложнения тромболитической терапии:
Чтобы избежать нежелательных реакций, тромболизис проводят под контролем электрокардиографии и свертываемости крови.
Насколько помогает процедура, оценивается при помощи МРТ или допплерографии. Рассмотрим основные критерии эффективности тромболизиса:
Нужен тромболизис или нет – решают индивидуально. Но если процедура необходима, то отказываться не следует – рассасывание (лизис) тромба улучшит кровообращения и предотвратит осложнения болезни.
По данным Американской ассоциации сердца (AHA), ишемическая болезнь сердца является самой частой причиной смертности и составляет 52% в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Инфаркт миокарда чаще всего развивается при повреждении поверхности атероматозной бляшки в коронарной артерии, что обнажает субэндотелиальный слой, выделяются факторы активации и агрегации тромбоцитов и формируется тромб на разрушенной бляшке. Когда тромб, связанный нитями фибрина, полностью перекрывает артерию, быстро растет очаг некроза миокарда.
Инфаркт миокарда, вызванный полной окклюзией коронарной артерии, развивается через 15-30 минут тяжелой ишемии, а при продолжительности окклюзии более 30 минут возникает необратимое повреждение миокарда.
Доказано, что скорость восстановления кровотока при окклюзии инфаркт-связанной артерии - основной фактор, определяющий конечный размер инфаркта миокарда и развитие осложнений. В значительно меньшей степени на эти показатели влияет развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику при полной окклюзии коронарной артерии - достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзированного сосуда, что позволит сохранить миокард или уменьшить распространение зоны некроза и предупредить развитие сердечной недостаточности и электрической нестабильности миокарда.
Существуют два метода реперфузии миокарда - тромболитическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга.
Во французских регистрах обнаружили, что у пациентов, которым проводился ранний тромболизис на догоспитальном этапе, наблюдаются результаты, сравнимые с первичной ангиопластикой и стентированием. Следовательно, определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. Чем раньше начата реперфузионная терапия, тем более эффективным может оказаться результат.
Ангиопластика и стентирование требуют значительной технической оснащенности и профессиональной подготовки, этот метод возможен только в специализированных центрах. Существуют данные, которые позволяют констатировать, что если при равных условия по времени первичные чрескожные коронарные вмешательства (ПЧКВ) имеют преимущества перед ТЛТ, то каждые 10 мин. отсрочки ПЧКВ снижают преимущества в выживаемости на 1%. Таким образом, выживаемость после позднего ПЧКВ сравнивается с выживаемостью после ранней ТЛТ. Сокращение времени начала ТЛТ на 1 ч сопровождается снижением 30-дневной летальности на 17%.
Фармакологическая реперфузия - использование тромболитических препаратов - наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. Дополнительную ценность методу придает возможность использования на догоспитальном этапе.
В условиях активного развития инвазивной кардиологии догоспитальный тромболизис (ДГТЛ) приобретает новую окраску и является лишь первым шагом на пути к полной реперфузии миокарда или ограничению зоны инфаркта.
В стационаре в случае неполного восстановления кровотока, по результатам коронароангиографии, в интервале 3-24 часа после начала ДГТЛ необходимо провести коронарное стентирование. При таком подходе ДГТЛ позволяет уменьшить зону нежизнеспособного миокарда, предупредить развитие жизнеугрожающих осложнений и снизить летальность.
Мета-анализ 22 исследований по тромболизису (Boersma et al., 1996), включивший 50 246 пациентов, продемонстрировал очевидную необходимость раннего лечения инфаркта миокарда. Относительное снижение 35-дневной смертности было наибольшим при введении тромболитика в 1 час от появления симптомов и составило 48%. Тромболизис, проведенный на 2-м часу, снижал смертность на 44%, а более позднее растворение тромба давало лишь 20% снижения летальности. Количество спасенных жизней на 1000 пролеченных пациентов при ТЛТ в первые 30-60 минут от появления симптомов составило 6580, ТЛТ к концу 2-го часа спасла 37 пациентов, к концу 3-го часа - 26 пациентов.
По данным национального французского регистра по острым инфарктам миокарда FAST-MI (n=1713), ранний ДГТЛ снижал 30-дневную смертность от инфаркта миокарда до 3,0%. При госпитальном тромболизисе и ПЧКВ смертность была 7,3 и 5,0% соответственно. ЧКВ на сроке 3-24 часа после ДГТЛ позволили снизить смертность до рекордно низких значений в 1,4%. Преимущество такого фармакоинвазивного подхода имеет долгосрочные результаты: достоверная разница в снижении риска смерти сохраняется через 6 месяцев и через 1 год наблюдения (регистр USIC 2000).
Регистры FAST-IM и USIC 2000 показали, что ранний тромболизис на скорой помощи с последующим ЧКВ в стационаре позволили снизить также и внутригоспитальную летальность до 3,0%, которая на фоне госпитального тромболизиса или ПЧКВ была в 1,5-2,5 раза выше. Очевидно, это объясняется тем, что ангиопластика и стентирование проходили в группе пациентов, имеющих меньшее количество осложнений и меньшую зону нежизнеспособного миокарда после предварительного раннего тромболизиса, а интервал времени между процедурами не менее 3 часа позволяет избежать геморрагических осложнений.
Результаты Европейских исследований показывают, что среднее время задержки между догоспитальной и госпитальной реперфузией составляет около 1 часа. По данным венского регистра VIENNA, в первые 2 часа ПЧКВ получают только 14,6% пациентов, а догоспитальный тромболизис удается выполнить у 50,5% пациентов. Во французском регистре FAST-MI в первые 2-3 часа после появления симптомов частота ПЧКВ составила 8-22%, госпитальный тромболизис - 24-47%, а частота догоспитального тромболизиса - 59-82%.
Крупный американский регистр NRMI отразил влияние задержки времени на смертность у различных категорий пациентов: всего 40 мин. задержки реперфузии у пациентов моложе 65 лет с передним инфарктом миокарда и появлением симптомов менее 2 часов назад повышают риск смерти. Считается, что каждые 10 мин. отсрочки ЧКВ снижают выживаемость на 1%, а задержка реперфузии на 60 мин. повышает риск смерти на 17%.
В реальной российской практике достичь реперфузии в стационаре методом ПЧКВ или ТЛТ в первые 2 часа практически невозможно из-за задержек, связанных с транспортировкой, состоянием дорог, погодными условиями, загруженностью автомагистралей в часы пик, отсутствием свободной рентгенлаборатории или бригады, трудностей с сосудистым доступом, неопытностью хирургической бригады и т.п.
Количество пациентов, которым в первые 90 мин. после развития симптомов можно успеть раскрыть артерию методом ангиопластики, даже по данным западных регистров, не превышает 15%. Ранний догоспитальный тромболизис становится неотъемлемой частью алгоритма оказания помощи пациентам в первые 3-4 часа после появления симптомов как за рубежом, так и в условиях российского здравоохранения.
С появлением фибринспецифичных тромболитиков и стремлением сократить время до реперфузии в медицинскую практику вошло понятие «прерванный инфаркт миокарда » - полное восстановление кровотока. Этот показатель составил 25% для пациентов, получивших лечение тромболитиками в течение 1-го часа, 17-20% в течение 2-го часа, к концу 3-го часа он снижался до 10%.
Т.е. тромболизис на догоспитальном этапе приводит к аббортивному течению инфаркта миокарда у каждого 4-5 пациента. Смертность за 30 дней у таких пациентов в 5-6 раз меньше по сравнению со всеми остальными пациентами.
К признакам восстановления кровотока относят прямые признаки, по данным коронароангиографии, и косвенные признаки восстановления кровотока. Оценивают проходимость коронарных артерий во время коронароангиографии по классификации TIMI от 0 до III степени. TIMI II-III соответствует восстановлению коронарного кровотока.
Из косвенных методов оценки перфузии миокарда наиболее простым и эффективным является контроль динамики комплекса QRST. Быстрое снижение сегмента ST свидетельствует о реперфузии миокарда. Оценивают динамику сегмента ST через 90 и 180 минут. О степени коронарной реперфузии можно судить по скорости и выраженности снижения сегмента ST на 30%, 50% или 70%. При полноценной реперфузии вольтаж зубцов R может сохраниться на прежнем уровне («абортивный» инфаркт миокарда).
Другие косвенные признаки восстановления кровотока, как реперфузионные аритмии, динамика биохимических маркеров некроза миокарда, дают менее достоверное представление о реперфузии.
У некоторых больных может наблюдаться восстановление кровотока по крупной магистральной артерии, снабжающей пораженную область, но при этом остается нарушенной микроциркуляция и отсутствует снижение сегмента ST. Это связано с тем, что при реперфузионной терапии (ТЛТ или ЧКВ) микроэмболы могут забивать периферическое сосудистое русло, потенцировать спастические реакции мелких сосудов и/или продолжающаяся ишемия усиливает интерстициальный отек, неспецифическое воспаление и способствует образованию множественных мелких некрозов миокарда.
Возникает так называемый феномен no-reflow - отсутствие снижения сегмента ST при удовлетворительном кровотоке по магистральной артерии (TIMI II-III), снабжающей пораженную область. Вероятность развития осложнений и смертность у таких пациентов сравнимы с пациентами, у которых не проводилась реперфузия.
Замечено, что феномен no-reflow реже возникает и менее выражен при раннем восстановлении коронарного кровотока. Каждый час задержки реперфузии, даже в случае успешного открытия артерии, на 16% увеличивает риск «блокады» миокарда на капиллярном уровне (p=0,0005, Gibson, JACC 2004). Это дополнительный аргумент в пользу раннего тромболизиса на скорой помощи, т.к. ПЧКВ, выполненное через 2-4 часа в стационаре, может восстановить кровоток по магистральной артерии, но это не приведет к клиническому улучшению, если к тому времени миокард заблокирован отеком, воспалением и некрозом.
Для решения вопроса о применении тромболитиков необходимо поставить диагноз инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ продолжительностью 6-12 часов и оценить противопоказания абсолютные и относительные к проведению ТЛТ.
Возможность дистанционной передачи ЭКГ для получения квалифицированной консультации значительно облегчает постановку диагноза на этапе скорой помощи и снимает барьеры перед проведением тромболизиса бригадой скорой помощи любого уровня, включая линейные и фельдшерские бригады.
Абсолютными противопоказаниями к проведению тромболизиса являются
Относительными противопоказаниями являются
Иногда относительными противопоказаниями к тромболизису можно пренебречь в стационаре, где польза перевешивает риск и больше возможностей интенсивной терапии в случае возникновения кровотечения. На догоспитальном этапе значительно меньше возможностей для выхода из экстремальной ситуации и нужно внимательнее относиться к относительным противопоказаниям.
При принятии решения о проведении тромболизиса специально разработанные опросники для оценки абсолютных и относительных противопоказаний помогают не забыть ряд факторов, влияющих на риск возникновения кровотечений и принять правильное решение как врачу, так и фельдшеру.
Вторым ограничением к проведению тромболизиса на скорой помощи часто является страх медицинских работников перед реперфузионными аритмиями. Этот страх сильно преувеличен, так как такие аритмии чаще всего непродолжительны, разрешаются самостоятельно, не оказывают существенного влияния на гемодинамику и не являются основанием для ограничения метода.
Аритмия, которая возникает по причине тяжелой ишемии миокарда при полной окклюзии коронарной артерии, протекает значительно более злокачественно, часто является жизнеугрожающей, оказывает существенное влияние на гемодинамику, не купируется самостоятельно и усугубляет тяжесть состояния.
Таким образом, для всех пациентов инфарктом миокарда время является важнейшим прогностическим критерием, который подчеркивает необходимость как можно более ранней реперфузии. Поэтому дискуссия о возможности проведения тромболизиса на догоспитальном этапе кардиологическими, врачебными и фельдшерскими бригадами должна перерасти в работу над техническим и материальным оснащением скорой помощи: оснащение электрокардиографами, системой дистанционной передачи ЭКГ, препаратами неотложной помощи, включая наиболее безопасные и простые тромболитики, и повышение образовательного уровня всех бригад скорой помощи.
К тромболизису при инфаркте миокарда должна быть готова каждая бригада скорой медицинской помощи (СМП), включая фельдшерскую. Эти положение нашло отражение в международных рекомендациях кардиологов (ACC/AHA, Европейского общества кардиологов) и в последней редакции Российских рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST» (2007 г.).
Министерство здравоохранения и социального развития законодательно закрепило возможность ДГТЛ Приказом № 599 от 19.09.2009 (Приложение № 2 «Порядок оказания неотложной помощи населению Российской Федерации при болезнях системы кровообращения кардиологического профиля»).
Согласно Приказу № 599 каждая бригада СМП (специализированная кардиологическая, врачебная, фельдшерская), поставив диагноз «ОКС», должна быть готова к проведению активного лечения больного с инфарктом миокарда: купировать болевой синдром, начать антитромботическое лечение, включая введение тромболитиков при необходимости, при развитии осложнений - нарушения ритма сердца или острой сердечной недостаточности - провести мероприятия по сердечно-легочной реанимации.
Т.е. любой бригадой СМП должна быть оказана помощь в полном объеме, установленном стандартом СМП при соответствующих заболеваниях. Должен сохраняться принцип полного обеспечения выполнения всех неотложных лечебно-диагностических действий с запасом на двух больных вне зависимости от состава бригады.
После тромболизиса на догоспитальном этапе и поступления в специализированный стационар пациенту в течение первых суток необходимо провести коронароангиографию и принять решение о необходимости и возможности ангиопластики и стентирования.
Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина, который расщепляет нестабилизированный фибрин до растворимых продуктов. Плазмин образуется при активации плазминогена под действием активаторов плазминогена.
Существуют 2 пути активации плазминогена - внутренний и внешний. Внутренний путь запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa, превращающим плазминоген в плазмин во всем системном кровотоке. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (tPA), синтезирующегося в клетках эндотелия сосудов.
tPA обладает выраженным сродством к фибрину и связывается с ним с образованием тройного комплекса фибрин-плазминоген-tPA. Образование комплекса ведет к превращению плазминогена в плазмин непосредственно на тромбе и протеолитической деградации фибрина.
Вторым активатором плазминогена по внешнему пути является активатор урокиназного типа, который в отличие от tPA не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на поверхности клеток эндотелия и форменных элементов крови. Образующийся плазмин живет в кровотоке 0,1 секунду и за это время приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы.
Плазмин, циркулирующий в кровотоке, инактивируется а2-антиплазмином. Дополнительным механизмом ограничения фибринолиза является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа, который синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах, моноцитах.
Фармакологическое растворение сгустков крови может быть выполнено с помощью внутривенной инфузии активаторов плазминогена, среди которых в настоящее время выделяют 5 поколений.
Представители I поколения - урокиназа и стрептокиназа - не имеют заметного сродства к фибрину и ведут к системной активации плазминогена.
Представители II поколения - tPA и проурокиназа - обладают сродством к фибрину и активируют плазминоген непосредственно на тромбе.
Представители III поколения получены методами создания рекомбинантных ДНК и химического синтеза биомакромолекул и отличаются от природных форм активаторов плазминогена. К ним относятся модифицированная урокиназа-фибриноген, тенектеплаза, ретеплаза и ланотеплаза (мутантные формы tPA), саруплаза (мутантная форма проурокиназы), химерные формы активаторов фибриногена, в которых соединяются каталитические части активаторов плазминогена с распознающими зону тромбоза фрагментами молекул других белков, связывающими и накапливающими тромболитик в зоне тромбоза.
Представители IV поколения получены с помощью комбинации приемов биологического и химического синтеза.
Представители V поколения представляют собой композиции разных активаторов плазминогена с комплементарным механизмом действия и фармакокинетически различным профилем.
История тромболитической терапии началась в 50-е годы с использования тромболитиков I поколения - стрептокиназы и урокиназы.
Из большого многообразия существующих сегодня тромболитиков практическое применение при инфаркте миокарда получили ограниченное количество препаратов. В первую очередь это связано с объемом доказательной медицины, существующим для каждого из тромболитиков. В нашей стране разрешены к применению при инфаркте миокарда четыре тромболитика - стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза и модифицированная проурокиназа.
Стрептокиназа - первый тромболитик, используемый для лечения инфаркта миокарда. Одним из первых исследований тромболитической терапии было исследование GISSI I (n = 11806). На примере применения стрептокиназы была доказана эффективность ТЛТ по сравнению с ее отсутствием, снижение риска смерти составило 18%.
Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка, снижает частоту осложнений инфаркта миокарда, смертность и удлиняет продолжительность жизни после перенесенного инфаркта миокарда. Поздняя реперфузия ишемизированного участка (в интервале 6-12 ч после ангинозного приступа) также вызывает уменьшение некроза миокарда, сохранение сократительной функции и снижение риска осложнений.
В результате явного положительного эффекта тромболизиса, дальнейшее изучение и совершенствование ТЛТ происходило в сравнении со стрептокиназой. Наряду с достоинствами хорошо известен ряд недостатков стрептокиназы, которые сегодня ограничивают ее применение в клинической практике.
Т.к. стрептокиназу получают из культуры β-гемолитического стрептококка группы С – она обладает антигенными свойствами. Повторное введение стрептокиназы может вызвать иммунные реакции от легкой эндотоксической, проявляющейся гипотонией, дрожью, тошнотой, до тяжелого анафилактического шока.
Готовность к аллергической реакции развивается через 5 дней и может сохраняться в течение всей жизни. Даже при маловыраженных аллергических проявлениях, наличие антител к стрептокиназе может сопровождаться снижением ее эффективности. Антитела могут присутствовать в крови человека, даже не получившего ранее препарата, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в популяции.
Европейское общество кардиологов рекомендует вводить стрептокиназу только 1 раз в жизни. Этот факт является серьезным препятствием для широкого использования тромболитика, т.к. частота повторных инфарктов миокарда составляет около 70% всех инфарктов. Помимо инфаркта миокарда, в анамнезе пациента могли быть тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ), леченные стрептокиназой.
Урокиназа - двухцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, выделяемый из мочи человека. Применение урокиназы не получило распространения из-за высокой стоимости препарата, связанной с процессом ее получения и очистки, а также из-за опасности вирусной контаминации.
Широкомасштабных исследований с урокиназой не проводилось. Было 2 небольших сравнительных исследования урокиназы с альтеплазой: GUAUS (1988) с участием 246 пациентов и TIMIKO (1998) с участием 618 пациентов. В исследовании GUAUS сравнение урокиназы происходило с 70 мг альтеплазы, что значительно ниже зарегистрированной дозы и поэтому не дает возможности делать достоверных выводов при интерпретации результатов.
Исследование TIMIKO, возможное в силу очень небольшой выборки пациентов, не показало достоверных различий между урокиназой и альтеплазой и не послужило плацдармом для дальнейшего изучения урокиназы в лечении инфаркта миокарда и регистрации показаний.
Одно из самых крупных исследований в изучении эффективности тромболитической терапии в кардиологии миокарда было исследование GUSTO-1 среди 41 000 пациентов с инфарктом миокарда: сравнение эффективности альтеплазы и стрептокиназы, включая сравнения с одновременным в/в или п/к введением гепарина и приемом аспирина.
В группе альтеплазы значительно повышалась частота реканализации инфаркт-связанной артерии в наиболее значимом временном интервале - 90 мин (81,3 и 59% соответственно). К 180-й минуте эффективность становилась практически идентичной. Тем не менее более быстрое восстановление кровотока приводило к значительному снижению смертности среди пациентов, получивших альтеплазу (совокупно, на 14%).
По данным других контролируемых исследований, применение альтеплазы подтверждает повышение выживаемости к 30-му дню заболевания, увеличение фракции выброса левого желудочка на 10-22-й день после развития инфаркта миокарда, снижение риска возникновения осложнений, таких как кардиогенный шок, аритмии, перикардиты.
Дальнейшее исследование тромболитиков привело к появлению ретеплазы - генетически модифицированного tPA с более длительным периодом полувыведения, чем у альтеплазы, благодаря чему его можно было вводить как двойной болюс. Сравнение ретеплазы со стрептокиназой в исследовании INJECT не показало преимущества в снижении смертности. Сравнение реплазы с альтеплазой не показало клинических преимуществ перед альтеплазой. В России ретеплаза пока не зарегистрирована.
С появлением тенектеплазы, вводимой путем однократного болюса, клиницисты получили тромболитик, который по снижению смертности был эквивалентен альтеплазе, но превосходил ее по профилю безопасности и удобству использования на догоспитальном этапе.
Тенектеплаза является генетически модифицированной формой человеческого tPA, полученной с применением рекомбинантной ДНК-технологии, использующей овариальные клетки китайского хомяка. Модификация tPA в трех ключевых положениях привели к образованию молекулы, которая в моделях на животных имеет плазменный клиренс, удлиненный в 4-8 раз, специфичность к фибрину, увеличенную в 14 раз, и в 80 раз большую устойчивость к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена по сравнению с естественным вариантом активатора плазминогена альтеплазой.
Исследования на модели артерио-венозных шунтов кролика показали, что болюс тенектеплазы вызывает 50% лизис в течение одной трети времени, необходимого для инфузии альтеплазы. В сравнение с альтеплазой на модели окклюзированной артерии тенектеплаза вызывает более быструю и более полную реканализацию без повышения системного синтеза плазмина и усиления периферических кровотечений и снижает риск повторной окклюзии после успешного тромболизиса, т.к. не потенцирует либо потенцирует в незначительной степени коллаген-сенсибилизированную агрегацию тромбоцитов.
Клинические исследования показали, что повышение специфичности к фибрину привело к снижению риска тяжелых кровотечений, так как тромболитическая активность ограничивается плазмином на фибриновом субстрате. Устойчивость к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена позволили применять препарат в виде однократной в/в болюсной инфузии за 5-10 сек.
ASSENT-2 - крупное исследование по оценке безопасности и эффективности тенектеплазы и альтеплазы включало 16949 пациентов с острым инфарктом миокарда, которым назначали либо 100 мг альтеплазы, либо 30-50 мг тенектеплазы, дозированной в соответствии с массой тела - 0,50-0,55 мг/кг.
Такая схема режима дозирования была изучена в исследованиях TIMI 10B и ASSENT-1 и является идентичной схеме, рекомендованной в инструкции применения тенектеплазы. Результаты исследования показали эквивалентность двух тромболитиков в отношении смертности к 30-му дню и комбинированной конечной точки в виде смертности и нефатального инсульта во всех группах пациентов.
Однако значительно более низкий показатель смертности на тенектеплазе был у пациентов получивших лечение спустя 4 ч от начала симптоматики: достоверное (p=0,018) снижение смертности составило 24% относительно группы получившей альтеплазу (7,0 и 9,2% соответственно). Таким образом, в случае позднего тромболизиса тенектеплаза может быть препаратом выбора.
Это исследование отличалось также тем, что 30-дневная смертность имела наиболее низкий показатель среди всех крупных исследований ТЛТ, что может отражать более эффективное применение сопутствующей антитромботической терапии (аспирин, клопидогрель, блокаторы гликопротеиновых рецепторов). После терапии тенектеплазой достоверно меньшее количество пациентов (p=0,026) имело осложнения в виде острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip.
При оценке безопасности для тенектеплазы и альтеплазы сопоставимы показатели внутричерепных кровоизлияний и фатального инсульта. Однако у тенектеплазы был значительно более низкий показатель случаев крупных нецеребральных кровотечений (26,4% против 28,9%, снижение риска 9%) и пациенты нуждались в значительно меньшем количестве трансфузий крови (4,3% против 5,5, снижение риска 22%), чем получавшие альтеплазу.
Таким образом, более фибринспецифичная тенектеплаза в дозе, подобранной в соответствии с весом, предполагает преимущества в безопасности перед непрерывной инфузией альтеплазы в лечении острого инфаркта миокарда.
К предикатам риска крупных кровотечений в ответ на ТЛТ относят старший возраст, низкую массу тела и женский пол. Преимущество тенектеплазы в безопасности было достаточным и ясным во всех подгруппах пациентов. Знаменательно, что это различие было особенно характерно для подгруппы высокого риска кровотечений - женщин в возрасте старше 67 лет с массой тела менее 67 кг. Вероятно, причинами служат два фактора: более высокая специфичность и схема дозировок в зависимости от веса пациента.
В новом анализе исследований ASSENT-3 и ASSENT-3 PLUS рассмотрено влияние ДГТЛ на частоту прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда. В исследовании ASSENT-3 лечение тенектеплазой проводилось в стационаре и медианное время до лечения составило 162 мин, а общая частота прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда была 13,3%. У пациентов, получивших лечение в течение 60 минут от появления симптомов, частота прерванных инфарктов составила уже 25%.
В исследовании ASSENT-3 PLUS лечение тенектеплазой проводилось на догоспитальном этапе и медианное время до лечения составило 115 мин., а общая частота прерванных инфарктов миокарда - 20%. Таким образом, у 1 из каждых 4-5 пациентов с инфарктом миокарда, получивших лечение тенектеплазой в первые 1-2 ч, некроз миокарда не развился.
В исследовании ASSENY-3 PLUS 53% пациентов получали терапию в течение двух часов на догоспитальном этапе, что значительно лучше по сравнению с ASSENT-3, в котором только 29% пациентов, проходивших лечение в стационаре, получали терапию в такой же временной интервал. Ранее начало лечения было связано с улучшенными исходами. Смертность за 30 дней в ASSENT-PLUS составила 4,4% среди пролеченных в течение 0-2 ч., 6,2% - среди пролеченных в течение 2-4 ч. и 10,4% - среди пролеченных в течение 4-6 ч.
Помимо этого, в исследовании ASSENT-3 PLUS не наблюдалось значимых различий в исходах или осложнениях между бригадами неотложной помощи, укомплектованными врачами или парамедиками. Лечение с помощью тенектеплазы в догоспитальных условиях является безопасным и приводит к сокращению времени до начала лечения. Смертность 4,4% среди пролеченных пациентов в интервале 0-2 ч. от начала болевого приступа стала новым рекордом снижения смертности в клинических исследованиях с тромболитиками.
Четвертый тромболитик, зарегистрированный на территории Российской Федерации для лечения ИМ, рекомбинантная проурокиназа.
Проурокиназа является одноцепочечным проферментом урокиназы, выделенным в 1977 году из мочи и культуры почек эмбриона человека. Для промышленного производства препарат получают ДНК-рекомбинантным методом генной инженерии.
Проурокиназа обладает большей фибрин-специфичностью, чем стрептокиназа и урокиназа, но уступает по этому показателю альтеплазе и тем более тенектеплазе. Системное воздействие проурокиназы объясняется тем, что в организме она превращается в двухцепочечную урокиназу, которая не обладает фибрин-специфичностью.
Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Ван де Верф в 1986 году. В последующие годы был проведен ряд сравнительных исследований проурокиназы со стрептокиназой и альтеплазой. В исследование PRIMI (n=402, 1989 г.) сравнивали эффективность проурокиназы и стрептокиназы. Открытие сосуда к 90 мин., через 24 и 36 ч. было сравнимое при большем количестве внутричерепных кровотечений на проурокиназе.
Аналогичные результаты получили в более масштабном исследовании COMPASS (n=3089, 1998 г) при сравнимой 30дневной смертности между группами проурокиназы и стрептокиназы уровень внутричерепных геморрагий в 3 раза был достоверно выше на проурокиназе (0,9 и 0,3% соответственно).
В исследовании SESAM (n=473, 1997 г.) сравнивали степень восстановления кровотока, частоту реокклюзий и смертность между проурокиназой и альтеплазой. По степени восстановления кровотока, частоте реокклюзий и частоте геморрагических кровоизлияний препараты были сравнимы. Однако риск смерти в группе проурокиназы был выше на 23,7% по сравнению с альтеплазой (4,7% и 3,8% соответственно). Через год наблюдения эта разница увеличилась до 43,8% относительного риска (6,9 и 4,8% соответственно).
Дальнейшие клинические испытания проурокиназы не проводились, и ввиду меньшей безопасности по сравнению со стрептокиназой EMEA не дал разрешения для клинического применения проурокиназы в лечении ИМ. В рекомендациях ACC/AHA проурокиназа также не получила места.
В экспериментальном производстве медико-биологических препаратов Российского кардиокомплекса в 2000 году была создана модифицированная молекула нативной проурокиназы. Исследователи объясняют, что изменение аминокислотной последовательности в молекуле проурокиназы позволило исключить активацию миграции клеток эндотелия, которую может вызывать нативная проурокиназа.
Но это никак не повлияло на вторичную структуру молекулы и, соответственно, на ее ферментативные и фибринолитические свойства. Важным результатом модифицирования структуры молекулы стало удлинение периода полувыведения в 3 раза: с 9 до 30 мин.
Стандартные токсикологические исследования показали отсутствие мутагенных, иммуногенных и тератогенных свойств модифицированной проурокиназы. В открытом наблюдении 237 пациентов ИМ получали проурокиназу 20 мг болюсом и далее 60 мг с помощью в/в инфузии в течение 1 часа. Достижение коронарной реперфузии оценивали по двум косвенным признакам: снижение сегмента ST в отведениях ЭКГ через 3 часа более чем на 50% от исходной элевации и достижение пика активности MB-фракции КФК в пределах 16 ч от начала заболевания.
Ангиографическая оценка эффективности модифицированной проурокиназы проводилась лишь у 21 пациента и сравнивалась с 30 пациентами, получавшими стрептокиназу. В исследовании было отмечено, что при введении модифицированной проурокиназы, несмотря на ее относительную фибринспецифичность, имеются признаки системного фибринолиза: у 28% больных снижался уровень а2-антиплазмина, а уровень фибриногена составил менее 1 г/л.
К сожалению, нет данных крупных многоцентровых исследований модифицированной проурокиназы, не доказана эквивалентность tPA. Через некоторое время после выхода препарата были изменены рекомендации по дозированию с суммарной дозы 80 мг, на дозу 60 мг. Необходимо продолжать дополнительные исследования и изучения модифицированной проурокиназы, чтобы была возможность сравнить ее с тромболитиками, имеющими место в Международных рекомендациях по лечению ИМ.
Развитие высоких технологий, таких как ЧКВ, АКШ, позволили добиться положительных результатов в лечении инфаркта миокарда. Централизованное (полное или частичное) обеспечение тромболитиками лечебных учреждений, перераспределение пациентов на догоспитальном этапе в специализированные стационары также дают результаты в виде снижения смертности и инвалидности.
Тем не менее, по данным ВОЗ, и в развитых, и в развивающихся странах от 40 до 75% всех пациентов с инфарктом миокарда погибают до поступления в больницу. Наиболее опасной формой инфаркта миокарда - ОКС с подъемом ST, когда происходит полная окклюзия коронарной артерии. В таких случаях уже на догоспитальном этапе должно быть принято решение о тактике реперфузионной терапии, особенно если пациент обратился в первые 3-4 часа от момента появления симптомов.
Несмотря на широкое внедрение ЧКВ, роль тромболитиков в спасении жизни пациентов с инфарктом миокарда остается главенствующей и подавляющее число пациентов, особенно в первые часы инфаркта, получают медикаментозную реперфузию, т.к. время, в течение которого больной может быть доставлен в катетеризационную лабораторию, наиболее серьезное препятствие к повсеместному использованию ПЧКВ.
Тем не менее у пациентов с более высоким риском смерти предпочтительна инвазивная тактика, например, при развитии кардиогенного шока и острой сердечной недостаточности III и более класса по Killip, у пациентов преклонного возраста и с малой массой тела.
Необходимо учитывать и тот факт, что с течением времени тромбы в коронарных артериях уплотняются и становятся более устойчивыми к действию тромболитиков. Поэтому предпочтение ПЧКВ можно отдавать, если с момента заболевания прошло более 3 ч.
Инвазивная стратегия предпочтительна, если:
Выбор фармакологической реперфузии не исключает инвазивную стратегию. В первые 3-24 часа после ТЛТ должна быть проведена коронароангиография и в случае необходимости - ЧКВ. Такая тактика получила название фармако-инвазивная стратегия и широко внедряется в мире.
Фармако-инвазивный подход получил положительную оценку по результатам исследований и регистров CAPTIM, WEST, GRACIA-2, NORDISTEMI. Применяемая по показаниям комбинация двух методов реперфузии дает дополнительное снижение риска смерти пациентов с инфарктом миокарда.
Выбор метода реперфузии и стремление к сокращению задержки реперфузии является важнейшей составляющей алгоритма лечения больных с инфарктом миокарда. От правильности этого решения зависят смертность, инвалидность и качество жизни пациентов.
Поэтому выбор должен основываться на четких критериях, а свойства тромболитика для догоспитального этапа лечения инфаркта миокарда должны стремиться к идеалу - простота и быстрота введения, минимальный риск геморрагических и аллергических осложнений, максимальное открытие коронарного кровотока и снижения риска осложнений у всех групп пациентов.
Четкими критериями предпочтения ТЛТ на догоспитальном этапе являются первые 3 часа от появления симптомов инфаркта миокарда и/или возможная задержка реперфузии в стационаре относительно догоспитального этапа на 1 час и более при отсутствии противопоказаний к тромболизису. После ДГТЛ необходимо провести коронароангиографию в первые 3-24 ч. и ЧКВ по показаниям.
Критериями выбора на догоспитальном этапе предполагаемой ПЧКВ являются достоверная возможность провести ПЧКВ в первые 2 часа от обращения за медицинской помощью, противопоказания к ТЛТ, более 3 ч. от возникновения симптомов инфаркта миокарда при условии задержки реперфузии методом ЧКВ менее 1 ч., тяжелый инфаркта миокарда с сердечной недостаточность III класса по Killip и сомнительный диагноз инфаркта миокарда.
Из существующих сегодня тромболитиков, тенектеплаза в наибольшей степени приближается к критериям идеального тромболитика - быстрое болюсное введение, наибольшая фибринспецифичность, максимальная устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1-го типа, снижение риска нецеребральных геморрагий, снижение риска возникновения острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip по сравнению с альтеплазой и снижение смертности у пациентов получивших тромболизис позднее 4 ч., а так же отсутствие иммуногенности и доказательная база.
Дополнительным плюсом в выборе тромболитика для ДГТЛ являются степень изученности тенектеплазы на догоспитальном этапе и при фармако-инвазивной стратегии лечения.
И.Г. Набережнова, С.Д. Маянская
