Аллергией называется состояние повышенной чувствительности организма к различным веществам в ответ на повторный с ними контакт, в основе которого лежат иммунологические механизмы, приводящие к повреждению тканей.
Этиологическим фактором аллергических заболеваний являются аллергены - вещества макромолекулярной структуры, преимущественно белковой природы, однако аллергическую реакцию могут вызывать и вещества, не обладающие антигенными свойствами, но способные приобретать их при попадании в организм и соединении с белками тканей. Эти вещества называются гаптена-ми, к ним относят лекарственные препараты, простые химические вещества, полисахариды клеточных мембран микроорганизмов.
В настоящее время выделяют две группы аллергенов : неинфекционные (пыльца, пищевые, бытовые, лекарственные, инсектные, промышленные и др.) и инфекционные (аллергены бактерий, вирусов, грибов, простейших и гельминтов).
Поступление аллергена в организм вызывает развитие сенсибилизации - иммунологически опосредованного увеличения чувствительности к аллергену, обусловленного выработкой антител или продукцией сенсибилизированных лимфоцитов. В связи с этим принято выделять гуморальный (В-зависимый) и клеточный (Т-зави-симый) типы аллергических реакций. Аллергические реакции подразделяются на истинные и псевдоаллергические.
В развитии истинной аллергической реакции выделяют три стадии :
1. Иммунологическая стадия , в ходе которой происходит выработка и накопление антител или сенсибилизированных лимфоцитов и соединение их с повторно поступающими или персисти-рующими в организме аллергенами.
2. Патохимическая стадия , характеризующаяся образованием и высвобождением в ходе иммунной реакции биологически активных веществ.
3. Патофизиологическая стадия , являющаяся стадией клинических проявлений патогенного действия образовавшихся медиаторов на клетки, органы и ткани организма.
В зависимости от вида иммунных реакций , выделяют четыре типа повреждения тканей при аллергических реакциях .
На сегодняшний день аллергия считается одной из самых распространенных патологий. Причем причины и формы проявления ответа организма на раздражитель могут быть совершенно разные. Поэтому каждый случай необходимо рассматривать по отдельности. Аллергические реакции могут возникнуть в любое время и у любого человека. Однако заболеванием это считать нельзя. Что такое аллергия, как она возникает и что с ней делать - вы узнаете в данной статье. Причем у вас появится понятие, как справиться с этим состоянием у взрослых и детей.
Нынешние врачи не склонны считать такое состояние заболеванием. Однако оно может быть не только неприятным, но и опасным для жизни. Аллергические реакции - это ответ иммунной системы на какой-либо раздражитель. При этом чувствительность организма возрастает во много раз.
Проявляться реакция может по-разному: интенсивно и не очень; в виде следов на коже, проблем с дыханием, насморка. А еще аллергия может быть специфической и неспецифической. Следует отметить, что часто у человека случается острая реакция на раздражитель, которая может быть очень опасной. Кроме того, может возникнуть анафилактический шок и остановка дыхания. Некоторые типы реакций приводят к летальному исходу. Рассмотрим, какой же она может быть, подробнее.
Аллергические реакции не похожи друг на друга. Механизм их возникновения очень близок, однако проявляются они совсем по-разному. Существуют разные виды аллергических реакций.
1. Специфическая. В этом случае предусматривается определенный период времени, в течение которого аллерген действует на организм. То есть реакция проявляется не сразу, не после первого контакта.
2. Неспецифическая. В этом случае организм реагирует мгновенно.
Кроме того, аллергические реакции могут быть немедленными и замедленными. К первому типу относятся кожные и системные патологии. Они возникают через 25 минут после действия раздражителя. Проявляются они по-разному, порой могут быть опасными для жизни (отек Квинке).
Что касается замедленных реакций, то к периоду проявления может пройти несколько часов и даже дней. Следует отметить, что причин проявления патологии может быть очень много, поэтому каждый конкретный случай нужно рассматривать индивидуально. Естественно, существуют симптомы, которые являются неспецифическими.
Можно выделить также разные типы аллергических реакций.
Это приблизительный список, который включает в себя самые распространенные виды аллергических реакций.
Существует масса факторов, которые способствуют появлению данного состояния. Среди них можно выделить такие:
В принципе, возможные аллергические реакции могут иметь разные причины возникновения. У вас может быть совершенно нетипичная реакция на любой раздражитель, который покажется опасным вашей иммунной системе. Например, некоторые люди страдают даже от воды. А аллергическая реакция на укусы насекомых может привести к фатальным последствиям.
Теперь рассмотрим, как же возникает представленное состояние. Какие аллергические реакции бы ни были, они обладают одним и тем же механизмом развития.
1. Стадия встречи организма с раздражителем (иммунологическая). На этом этапе начинается выработка антител. Хотя это происходит не всегда. Часто реакция организма видна уже после второго или последующих воздействий антигена.
2. Стадия повреждения тканевых клеток (патохимическая). Именно в них содержатся вещества серотонин, гистамин и другие. До этого медиаторы находятся в неактивной фазе. Именно благодаря им происходит воспалительная реакция организма на вторжение раздражителя.
3. Стадия внешних проявлений аллергии (патофизиологическая). Именно на этом этапе вы уже можете видеть разные симптомы патологии.
Что касается симптоматики, то она бывает разной.
В любом случае, аллергическая реакция на укусы насекомых или на другие раздражители должна быть быстро устранена.
На сегодняшний день педиатры все чаще встречаются с такой проблемой у малышей. Причин тому может быть много: наследственная предрасположенность, загрязненный воздух, неправильное питание, непереносимость материнского молока (лактозы) и другие. Аллергические реакции у детей также могут проявляться по-разному: в виде экземы, диареи, крапивницы, болевых ощущений в области живота. Кроме того, могут присутствовать и другие симптомы: отеки слизистых оболочек, удушье, повышение температуры, иные виды сыпи на коже. Самым страшным состоянием является анафилактический шок, так как он развивается гораздо быстрее, чем у взрослых.
Следует отметить, что аллергические реакции у детей появляются очень быстро - в течение нескольких часов. Для того чтобы помочь ребенку справиться с ситуацией наименее болезненно, необходимо сразу же устранить раздражитель. Далее можно использовать только назначенные доктором медикаментозные препараты (антигистаминные). Кроме того, лекарства нужно давать ребенку только в том случае, когда существует реальная угроза жизни.
А еще следует проводить профилактику появления аллергии. Она заключается в соблюдении диеты, устранении источника раздражения, периодическом лечении. Естественно, дети с таким диагнозом должны обязательно состоять на учете у аллерголога.
Конечно, если появились какие-либо симптомы патологии, необходимо обязательно обратиться к специалисту. Естественно, аллергическая реакция на коже видна невооруженным глазом, однако доктор подскажет, как ее правильно лечить, чтобы не было осложнений.
Для диагностики используются разные методы.
1. Кожная проба. Выполняется она быстро и очень просто, при этом исследование позволяет выяснить, какой именно раздражитель действовал. Для этого следует ввести в кожу небольшое количество разных аллергенов и наблюдать за ответом организма. Обычно время процедуры занимает не более 20 минут. Делать такие пробы можно в любом возрасте и только под присмотром специалиста. Перед проведением исследования нельзя принимать антигистаминные препараты в течение двух суток. Еще существуют аппликационные пробы, которые дают более точный результат.
2. Тщательный анализ крови на количество IgE-антител в крови. Проводить его нужно в том случае, если первый тип исследования не дал необходимой картины. Результат обычно готов уже через одну-две недели. Недостатком такого исследования является то, что оно не способно определить, насколько сильная аллергическая реакция может быть у пациента.
3. Провокационная проба. Этот способ позволяет достаточно быстро обнаружить аллерген и поставить точный диагноз. Для того чтобы вызвать реакцию, используется определенный раздражитель, поэтому проводить пробу нужно только в больничном стационаре под наблюдением врачей, которые смогут быстро помочь в случае тяжелого приступа.
Естественно, многие аллергии можно обнаружить невооруженным глазом. Однако вы должны быть абсолютно уверены в точности диагноза. Поэтому визит к доктору является обязательным. Помните, что он может спасти вашу жизнь и сделать ее комфортнее.
Обычно при таком состоянии иммунитет реагирует на раздражитель моментально. Причем ответ может быть очень сильным. В некоторых случаях даже приходится вызывать скорую помощь. Такой может быть аллергическая реакция на укус осы, а также других насекомых (или животных), или на какой-либо другой раздражитель.
Следует отметить, что подобный ответ организма может быть очень сильным, он способен привести к анафилактическому шоку. В этом случае человек теряет сознание, его давление падает и часто происходит остановка дыхания. Поэтому вы должны немедленно начинать реанимационные мероприятия. В вашей аптечке обязательно должны быть медицинские препараты быстрого действия, которые помогут убрать симптомы или же дождаться бригады скорой помощи. В любом случае лечащий врач должен быть уведомлен о случившемся.
Острая аллергическая реакция может быть очень опасной и даже привести к летальному исходу, поэтому бороться с патологией нужно ответственно. Не стоит затягивать с устранением этого достаточно серьезного состояния. Однако до приезда врачей вы должны произвести определенные манипуляции, которые предотвратят появление самых тяжелых симптомов. Рассмотрим вопрос о том, какой должна быть первая помощь при аллергии, а также как ее следует лечить.
Итак, если у вас непереносимость определенных продуктов, то избавиться от симптомов поможет промывание желудка при помощи специального водного раствора соли или соды. Кроме того, снять аллергическую реакцию может очистительная клизма. Вода обязательно должна быть теплой. При этом в жидкость можно добавить растительное масло. Для того чтобы устранить действие вырабатывающихся токсинов на организм, можно принимать такие препараты: «Фенистил», «Энтеросгель», «Зиртек». Также они помогают остановить освобождение гистамина в большом количестве, поэтому острая реакция не развивается. После подобной приступа в течение нескольких недель необходимо придерживаться определенной диеты, которая поможет восстановить организм. Старайтесь не употреблять некоторые продукты (мед, орехи, молоко, рыбу, яйца, жареные и копченые блюда).
Помощь при аллергических реакциях на медикаментозные препараты должна быть мгновенной. Особенно если лекарство вводилось внутривенно. Естественно, перед использованием препарата надо почитать его инструкцию, хотя наблюдались определенные реакции даже на противоаллергические таблетки.
Сопротивление организма в этом случае может вызвать тяжелые последствия. Чаще всего симптомами такой патологии являются разные кожные высыпания, бронхиальная астма или ринит. Самолечением в этом случае заниматься нельзя. Обязательно обратитесь к доктору и пройдите тщательную диагностику с применением всех необходимых проб. Кроме того, больше не принимайте те препараты, после которых вы отметили появление симптомов.
Аллергическая реакция на укус осы или других насекомых чаще всего проявляется в виде сыпи, зуда и покраснения кожи. Кроме того, некоторые токсины, которые попадают в ваш организм со слюной, могут вызвать серьезный ответ, вплоть до отека Квинке и анафилактического шока. В любом случае вам для начала следует устранить жало насекомого. Далее к поврежденному месту приложите холодный компресс на 15-20 минут - это позволит уменьшить отечность. Если укус находится на конечности, то постарайтесь выше этого места наложить жгут, чтобы яд не распространялся дальше. При этом не забывайте ослаблять его каждые 30 минут. Аллергическая реакция на укус у детей может проявляться очень тяжело. В любом случае придется употребить какие-то антигистаминные препараты («Фенистил», «Зиртек»). Кроме того, старайтесь избегать встречи с насекомыми.
При аллергии на пыль, цветочную пыльцу или шерсть животных может возникать насморк, кашель, резь в глазах, отек слизистых оболочек дыхательных путей, а также отек Квинке. В этом случае необходимо срочно устранить раздражитель, смыть с тела и одежды частички, вызывающие ответ организма. Обязательно понадобится прием антигистаминных препаратов и вызов скорой помощи (если самостоятельно принятые меры не дали эффекта).
Снять аллергическую реакцию можно достаточно быстро, однако не забывайте, что подобную патологию нужно также лечить.
Итак, устранить первичные симптомы аллергии можно при помощи некоторых препаратов. Однако оставлять без лечения патологию нельзя. Только в этом случае вы сможете уменьшить реакцию организма на раздражитель при следующей встрече с ним. Особенно это касается ответа иммунной системы на пыль, укусы насекомых, пыльцу, ведь эти факторы полностью устранить практически невозможно.
Итак, первое правило лечения - избегание контакта с аллергеном. Далее нужно провести тщательную диагностику и только потом переходить к комплексной терапии. Препараты способствуют устранению симптомов, а также снижают степень реакции организма. Самыми эффективными являются такие лекарства: «Кларитин», «Лоратадин», «Тавегил», «Супрастин», «Телфаст». Они применяются в первую очередь. Эти препараты блокируют действие гистамина. Естественно, каждый из них имеет определенные побочные эффекты (сонливость, нервозность, головокружение), поэтому самое оптимальное и наиболее безопасное средство должен подбирать доктор.
Если у вас заложен нос или трудности с дыханием, то вам понадобятся такие препараты: «Оксиметазолин», «Псевдоэфедрин». Однако они имеют некоторые противопоказания (возраст до 12 лет, беременность и кормление грудью, гипертония). Кроме того, эти медикаменты нельзя принимать длительное время.
Для лечения аллергической или обычной бронхиальной астмы чаще всего используется ингибитор «Сингуляр». Кроме представленных препаратов существуют и другие, гормональные медикаменты, которые позволяют устранить симптомы аллергии. Однако принимать их нужно только после консультации с доктором. Неправильное применение гормональных препаратов может привести к непредсказуемым последствиям.
Кроме медикаментов прямого действия, вам необходимо принимать витаминные комплексы, процедуры иммунотерапии, которая поможет снизить чувствительность организма к аллергену.
Для лечения кожных проявлений используются мази и кремы с одновременным приемом пероральных средств. Своевременное лечение позволит уменьшить силу проявления реакции.
Представленная патология должна быть всегда под контролем. Для этого применяются различные средства. Если у вас обнаружилась аллергическая реакция, лечение может быть народным. То есть домашние средства тоже обеспечивают хороший эффект. Естественно, вам необходимо обязательно проконсультироваться с доктором и использовать нетрадиционные методы устранения аллергии только после его разрешения. В противном случае вы можете существенно ухудшить свое состояние. Вашему вниманию представляются самые эффективные рецепты, давно испробованные пользователями.
1. Яичную скорлупу измельчите при помощи кофемолки и принимайте по четверти чайной ложки. Для детей дозу можно уменьшить наполовину. Кроме того, постарайтесь развести сырье с капелькой лимонного сока. Принимать такое средство следует до тех пор, пока реакция не исчезнет. То есть такой способ лечения подходит тем людям, которые страдают кожными высыпаниями.
2. Активированный уголь поможет убрать из организма некоторые токсины, которые способны вызывать аллергию. Однако лучше использовать белые таблетки, так как они более эффективны. Принимать лекарство следует каждое утро. Причем совсем не важно, как именно проявляется реакция. Кроме того, активированный уголь можно пить вне зависимости от типа аллергии. Если у вас острый приступ, то большое количество принятых таблеток поможет уменьшить степень реакции.
3. Уменьшить проявления аллергического насморка и слезоточивости поможет зверобой. Для этого необходимо половину литровой банки заполнить свежей травой, и залить ее спиртом (водкой). Настаиваться смесь должна около трех недель в прохладном месте. Пить смесь надо несколько раз в день по 1 маленькой ложке.
4. Эффективным средством для устранения кожных проявлений патологии является мел. Достаточно просто периодически смазывать им пораженные участки. Если реакция сопровождается сильным зудом, то кожу лучше предварительно протереть перекисью водорода, а потом уже присыпать толченым мелом.
5. Полезными являются чеснок и сельдерей. Для этого из растений надо отжать сок и поставить в холодильник. Принимать его надо по столовой ложке несколько раз в день перед едой. Такое средство годится для лечения аллергического насморка. Чеснок лучше натереть на мелкой терке.
6. Эффективно действуют отвар, настой и примочки из ромашки. Использовать их следует для лечения поражений кожи.
Однако лечение - это не единственное, что вы должны делать. Для того чтобы аллергические приступы мучили вас как можно реже, необходимо проводить различные профилактические меры:
Избегайте каких-либо встреч с раздражителями;
Старайтесь придерживаться назначенной доктором диеты;
Откажитесь от сигарет и алкоголя;
Занимайтесь физическими упражнениями или спортом;
Старайтесь проводить ежедневную влажную уборку (при надобности процедура осуществляется даже несколько раз).
Естественно, необходимо укреплять иммунитет. Для этого используйте свежие овощи и фрукты, поливитаминные комплексы. При первых симптомах аллергии старайтесь не медлить и употребить назначенное доктором антигистаминное лекарство.
Эти советы помогут вам быстро справиться с реакцией на раздражитель и существенно уменьшить ее проявление. Но необходимо помнить: любое лечение должно проводиться только после консультации с врачом. Будьте здоровы!
Аллергия (от греч. Allos – иной, ergos- действую) есть состояние повышенной чувствительности организма на действие веществ антигенной и не антигенной природы, приводящая к разнообразным нарушениям в организме – спазму бронхиальных мышц, воспалению, некрозу, шоку и др. изменениям. Следовательно, аллергия – это комплекс нарушений, возникающих в организме при гуморальных и клеточных иммунологических реакций.
Аллергия развивается с преимущественным участием Ig E , редко вовлекаемых в механизм формирования иммунитета. С помощью аллергических реакций в виде анафилактического шока, воспаления, отека и др. организм быстрее освобождается от антигена (аллергена), чем при иммунном ответе.
Впервые эту теорию ввел австрийский ученный Перке (1906)
Аллергические заболевания имеют тенденцию к росту.
Аллергическая реакция проявляется после повторного контакта с аллергеном.
Существует 2 вида аллергии.
ГЧНТ или реакция немедленного (быстрого) типа (анафилаксия, сывороточная болезнь, крапивница, сенная лихорадка) – реакция развивается через 15-30 минут.
ГЧЗТ или реакции замедленного типа (инфекционные и лекарственные аллергии, аутоаллергии) – развиваются через 24-48 часов.
В зависимости от степени проявления аллергии бывают:
1. аллергии общие
2. аллергии местные.
Этиология.
Причиной аллергии могут быть самые различные вещества с антигенными свойствами (аллергены), которые вызывают в организме иммунный ответ гуморального или клеточного типа.
Аллергены попадают в организм энтерально, парентерально, через дыхательные пути, трансплацентарно, путем общего или локального воздействия.
Классификация аллергенов (по А.Д. Адо)
Попадание в организм аллергена вызывает сенсибилизацию.
Первое введение аллергена называется сенсибилизирующим, повторное же которое непосредственно вызывает проявление аллергии – разрешающим.
Сенсибилизация бывает активной и пассивной.
Активная сенсибилизация развивается при искусственном или естественным попадании аллергена в организм. Пассивную сенсибилизацию воспроизводят в эксперименте введением интактному реципиенту сыворотки крови или лимфоидных клеток от активно сенсибилизированного донора.
Десенсибилизация – снятие повышенной чувствительности к повторному введению разрешающей дозы антигена путем предварительного введения сенсибилизированному животному небольших доз антигена.
Гиперчувствительность немедленного типа.
Аллергические реакции немедленного типа протекает с участием образовавшихся в ответ на антигенную нагрузку антител в циркулирующих жидкостях организма.
По характеру взаимодействия антител и аллергена выделяют три типа реакций ГЧНТ.
Реагиновый тип аллергической реакции (анафилактический или атопический тип реакции) – развитие этой реакции связано с образованием антител – реагинов. Они относятся главным образом к классу IgE. Реагины фиксируются на тучных клетках и базофильных лейкоцитах. При соединении реагинов с соответствующим аллергеном из этих клеток выделяются медиаторы (БАВ). Клинические картины проявляются через 15-20 минут.
Цитотоксический тип аллергической реакции. При этом типе реакций образуются антитела к клеткам тканей, представленных главным образом классами Ig G и Ig M. Антитела соединяются с соответствующими клетками, что приводит к активации комплемента, которые вызывают поражение клеток и даже их разрушение. К ней относятся проявление лекарственной аллергии как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.
Тип реакции типа феномена Артюса. Аллерген в этих случаях имеет растворимую форму (бактериальные, вирусные, грибковые антигены и др.). Образующиеся антитела относятся главным образом к классам Ig G и Ig M. Они способны образовывать преципитат при соединении с соответствующим антигеном. В определенных условиях такой же преципитат иммунных комплексов формируется в организме, что ведет к активации комплемента (иммунный комплекс), образованию кининов, что привлекает к себе нейтрофилы, фагоцитируя их, выделяют лизосомные ферменты, которые в свою очередь определяют хемотаксис макрофагов. Освобождается большое количество гидролитических ферментов, начинаются повреждения сосудистой стенки, разрыхление эндотелия, тромбообразование, кровоизлияния, резкие нарушения микроциркуляции с очагами некротизации. Развивается воспаление.Реакция развивается в основном на коже, но может быть и в других тканях.
Если кролику ввести сыворотку крови лошади через 5-6 суток в месте инъекции разовьется местная анафилактическая реакция, отек, покраснение кожи, воспаление, некроз.
Кроме феномена Артюсса проявлением аллергических реакций этого типа развивается сывороточная болезнь – симптомокомплекс, возникающий после парентерального введения в организм животных сывороток, вакцин, иммуноглобулинов, переливаемой крови, гормонов.
Общий патогенез гиперчувствительности немедленного типа - характеризуется развитием трех последовательных стадий.
стадия иммунологических реакций.
биохимическая стадия (стадия патохимических нарушений).
структурно-функциональная стадия (стадия патофизиологических нарушений).
Аллергические реакции немедленного типа, различны по внешним проявлениям, но имеют общие механизмы развития.
Стадия иммунологических реакций характеризуется накоплением в организме специфических антител – эта стадия аналогична 1 стадии развития иммунитета, т.е. при попадании антигена (аллергена) в организм животного. Эта стадия еще называется сенсибилизация (подготовка, чувствительность).
Попадание антигена стимулирует макрофаги, которые освобождают интерлейкины, активизирующие Т-лимфоциты, последние запускают процессы синтеза и секреции в В-лимфоцитах, превращающихся в плазмоциды, преимущественно продуцирующие IgE . Максимальная выраженность сенсибилизации наступает спустя 15-21 дня. При повторном введении аллергена его взаимодействие с антителом будет происходить на поверхности базофилов, тромбоцитов, тучных и иных клеток. Образующиеся иммунные комплексы, меняющие свойства мембран клеток, запускают каскад реакций, вызывающих следующую стадию.
Биохимическая стадия (стадия патохимических нарушений). Образовавший комплекс антиген+антитело способствует образованию биологически активных медиаторов аллергии.
К ним относятся:
Гистамин – расширяет капилляры, повышает проницаемость сосудов путем расширением терминальных артериол и посткапилярных венул. Снижает хелперную активность Т-лимфоцитов (нарушается деференцировка В-лимфоцитов), и активизирует Тs, снижает активность лизосомных ферментов нейтрофилов.
Серотин - увеличивает проницаемость и спазм сосудов сердца, мозга, почек, легких.
Брадикинин – изменяет тонус и проницаемость кровеносных сосудов, снижает артериальное давление, повышает сократимость гладкой мускулатуры (спазм бронхов легких).
Гепарин – предотвращает каугулирующие действие тромбина, активизирует фагоцитоз.
Метаболиты кислорода – способны повреждать микроорганизмы, а так же клетки тканей хозяина. Образование перекиси водорода (в больших количествах он токсичен).
Медленно реагирующая субстанция анафилаксии - она медленнее гистамина вызывает спазм мускулатуры бронхов и не снимается введением антигистамина.
Структурно-функциональная стадия (стадия патофизиологических нарушений)- вызывает функциональные и структурные изменения (клиническая картина):
а) угнетение активности ферментов
б) разрушение ферментов
в) спазм кровеносных сосудов
г) спазм бронхов
д) повышение проницаемости сосудов
е) нарушение обмена веществ
ж) образование отеков
з) контрактура и длительный спазм мышц, прорастание суставов соединительной тканью.
и) нервные явления.
С анафилактической гиперчувствительностью также связаны понятия атопия и анафилаксия
Анафилаксия – это приобретенная повышенная чувствительность организма к повторному парентеральному введению антигена.
Атопия (от греч. thopos – место, а- чуждый, необычный) – генетически преобладающая (детерминированная) предрасположенность к патологическим иммунным реакциям в ответ на действие аллергенов.
Впервые анафилаксию описал фр. Рише (1902), Сахаров (1905).
Общая анафилактическая реакция проявляется анафилактическим шоком, местная – бронхиальной астмой, отек Квинке, крапивницей, дерматитами.
Анафилактический шок – перевозбуждение и угнетение ЦНС под действием комплемента АТ+АТ и биологически активных вв. Характеризуется быстро развивающимися преимущественно общими проявлениями – снижением Ад, температуры тела, свертыванием крови, повышением проницаемости сосудов и спазмом гладкомышечных органов.
В основе патогенеза анафилактического шока лежит реагиновый механизм. В результате освобождения медиаторов падает сосудистый тонус и развивается коллапс. Повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что способствует выходу жидкой части крови в ткани и сгущение крови. Объем циркулирующей крови снижается, падает АД, учащается работа сердца, легких, гипоксемия, гипоксия, нарушение обмена веществ, развивается фаза необратимых изменений шока.
Симптомы анафилактического шока разнообразны и могут существенно отличаться у каждого вида животного.
Генерализованный зуд, крапивница.
Массивные отеки Квинке, приступы удушья.
Тошнота, рвота, понос.
Колики по всему животу.
Слабость, полуобморочное состояние.
Непроизвольная дефекация и мочеиспускание.
Тахикардия.
Брадикардия.
Судороги
Парезы. Параличи.
Местная реакция.
Гиперчувствительность замедленного типа.
При этой аллергической реакции ответ сенсибилизированного животного на антиген возникает не срезу, а спустя 24 -48 чесов (ГЧНТ- 15-20 мин).
Реакция замедленного типа развивается при инфекционных заболеваниях, вакцинациях, контактной аллергии, аутоиммунных заболеваниях.
Антигенами служат возбудители болезней, чужеродные белки (вакцины), лекарственные препараты, особенно антибиотики, гаптены, соединяющиеся в организме с белками.
Реакция замедленного типа протекает так же в 3 фазы:
Иммунологическая стадия характеризуется тем, что антиген (чужеродный) взаимодействует с Т – лимфоцитами. Первый контакт аллергена с Т-Лимфоцитом сопровождается его сенсибилизацией. При повторном попадании антигена, он контактирует со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности сенсибилизированного Т- лимфоцита с чужеродными белками. Это встроенный в мембрану Т-лимфоцита IgМ. Этот контакт приводит к выделению лимфоцитом ряда веществ, получивших название лимфокинов. Они вызывают скопление в этом месте макрофагов, других лимфоцитов.
В патохимической стадии, стимулированные Т- лимфоциты синтезируют большое количество лимфокинов – медиаторов ГЧЗТ.
Группа А – лимфокины, влияющие на макрофагоциты: ингибирует миграцию макрофагов в ткани, что приводит к накоплению их в очаге реакции.
Группа Б – лимфокины влияющие на лимфоциты: способствует вовлечению в иммунный ответ В- и Т- лимфоцитов других субпопуляций.
Группа В – лимфокины, влияющие на гранулоциты: активизирует или инактивирует миграцию лейкоцитов.
Группа Г – лимфокины, влияющие на клеточные культуры: интерферон защита клеток от вирусов.
Группа Д – лимфокины, действующие в целостном организме: способствует накоплению лейкоцитов – макрофагоцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, изменяется проницаемость сосудов и развивается воспалительный процесс, активация синтеза антител и образования Т-лимфоцитов.
В патофизиологическую стадию биологически активные вещества, выделенные поврежденными или стимулированными клетками, определяют дальнейшее развитие аллергических реакций замедленного типа.
Местные тканевые изменения выявляются через -3-4 часа после воздействия разрешающей дозы антигена. В эту зону мигрируют лимфоциты, моноциты и макрофаги, скапливающиеся вокруг сосудов, выражена клеточная пролиферация. Однако наиболее выражена реакция через 24-48 часов – развивается воспаление.
Самым ярким примером гчзт является реакция организма на туберкулин. Представляющая, собой иммунологически специфическую воспалительную реакцию, обусловленную Т- клетками. Туберкулин, представляет собой экстракт из микобактерий. При внутрикожном введении туберкулина здоровым животным реакция отсутствует. Если же организм предварительно был инфицирован микобактериями, то на месте введения через 24-72 часа после введения появляется плотная гиперемированная папула. Образующийся инфильтрат состоит из лимфоцитов и макрофагов.
Контактная аллергическая реакция – возникает в местах непосредственного взаимодействия аллергена с поверхности кожи, слизистых и серозных оболочек.
Гиперчувствительность, вызывающая отторжение трансплантанта. Реакция клеточная. С высокой активностью цитолетических Т- лимфоцитов.
ГЛАВА 8 АЛЛЕРГИЯ. АУТОИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА
8.1. АЛЛЕРГИЯ
Аллергия (от греч. alios - иной, ergon - действую) - это типовой иммунопатологический процесс, развивающийся при контакте с антигеном (гаптеном) и сопровождающийся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов. Вещества, вызывающие аллергию, называют аллергенами.
Понятие «аллергия» было предложено в 1906 г. австрийским патологом и педиатром Клеменсом Пирке для определения состояния измененной реактивности, которое он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. Говоря об аллергическом состоянии организма, его часто отождествляют с терминами «гиперчувствительность», «повышенная чувствительность», подразумевая способность организма болезненно реагировать на безвредные для большинства индивидов вещества (пыльца трав и деревьев, цитрусовые и др.). В 1923 г. А. Кока и Р. Кук ввели термин «атопия» (от греч. atopos - необычный). В современном понимании аллергия включает в себя практически все иммунологически опосредованные реакции повышенной чувствительности (реакции I, II, III, IV типов), в то время как к атопии относят клинические формы аллергических реакций только реагинового типа, которые возникают у людей, имеющих семейную предрасположенность к данной патологии. Таким образом, когда используют термин «атопия», то имеют в виду семейную склонность к сенсибилизации естественными (чаще ингаляционными) аллергенами.
Основу аллергии составляет сенсибилизация (или иммунизация) - процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к тому или иному аллергену. Иными словами, сенсибилиза-
ция - это процесс выработки аллергенспецифических антител или лимфоцитов. Различают сенсибилизацию пассивную и активную 1 .
Однако сама по себе сенсибилизация (иммунизация) заболевания не вызывает - лишь повторный контакт с тем же аллергеном может привести к повреждающему эффекту.
Таким образом, аллергия - это качественно измененная (патологическая) форма иммунологической реактивности организма. При этом аллергия и иммунитет имеют общие свойства:
1. Аллергия, как и иммунитет, является формой видовой реактивности, которая способствует сохранению вида, хотя для отдельного индивида она имеет не только положительное, но и отрицательное значение, поскольку может вызвать развитие заболевания или (в ряде случаев) гибель.
2. Аллергия, так же как иммунитет, носит защитный характер. Суть этой защиты - локализация, инактивация и элиминация антигена (аллергена).
3. В основе аллергии лежат иммунные механизмы развития - реакция «антиген-антитело» (АГ+АТ) или «антигенсенсибилизированный лимфоцит» («АГ+ сенсибилизированный лимфоцит»).
Аллергические заболевания занимают важное место среди болезней, характеризующих картину современной патологии. В большинстве стран мира отмечается неуклонный рост числа аллергических заболеваний, значительно превышающий в ряде случаев заболеваемость злокачественными опухолями и сердечнососудистыми заболеваниями. Аллергия в наши дни становится, по существу, национальным бедствием для многих стран мира.
Высокий уровень заболеваемости аллергией - обратная сторона прогресса, своего рода «плата за цивилизацию». Загрязнение биосферы токсичными, раздражающими и сенсибилизирующими веществами, стресс, выраженная химизация условий труда и быта, злоупотребление фармакологическими средствами способствуют постоянному напряжению гомеостатических механизмов с вовлечением резервных возможностей организма, создают почву для
1 Пассивная сенсибилизация развивается у неиммунизированного реципиента при введении готовых антител (сыворотки) или лимфоидных клеток (при пересадке лимфоидной ткани) от активно сенсибилизированного донора. Активная сенсибилизация развивается при поступлении аллергена в организм в связи с образованием антител и иммунокомпетентных лимфоцитов при активации его собственной иммунной системы.
срыва адаптации, развития различных заболеваний, в том числе и аллергических.
К факторам внешней среды, вызывающим массовую аллергизацию населения в современных условиях, относятся:
1. Массовая вакцинация населения против многих инфекционных заболеваний (корь, дифтерия, коклюш и т.д.). Известно, что коклюшная вакцина повышает чувствительность тканей к гистамину, вызывает блокаду β-адренергических рецепторов в бронхиальной ткани, играет роль адъюванта для синтеза аллергических антител.
2. Расширение практики парентерального введения в лечебных целях сывороток, не проходящих инактивацию и обезвреживание в желудочно-кишечном тракте.
3. Широкая миграция населения в географические зоны, не свойственные для данной нации или расы (например, частота бронхиальной астмы у канадских эскимосов значительно ниже, чем у проживающего в тех же регионах белого населения).
4. Увеличивающееся с каждым годом распространение простых и сложных химических веществ, потенциальных аллергенов, окружающих человека (лекарства, препараты бытовой химии, пестициды и гербициды в сельском хозяйстве и др.).
5. Ухудшение экологической ситуации и загрязнение окружающей среды (воздуха, воды) химическими соединениями, изменяющими специфичность существующих аллергенов.
Считается, что в среднем аллергические заболевания охватывают около 10% населения земного шара.
8.1.1. Механизмы перехода защитной иммунной реакции в аллергическую (реакцию повреждения)
Не всегда ясно, каким образом наследственная предрасположенность к аллергии реализуется в болезнь. Существенными являются следующие механизмы:
1. Повышенная проницаемость кожных, слизистых и гистогематических барьеров, ведущая к проникновению в организм антигенов, которые в обычных условиях либо не поступают, либо поступают ограниченно. Эти нарушения могут быть как отражением генетической предрасположенности, так и следствием воспалительных процессов в кишечнике или дыхательных путях.
2. Особенности иммунного ответа, которые характеризуются дисфункцией иммунокомпетентных клеток, нарушением количества образующихся антител, дисбалансом разных классов иммуноглобулинов.
3. Изменение образования и соотношения различных медиаторов иммунного ответа, способствующее развитию воспаления (у больных аллергией повышен уровень секреции и высвобождения провоспалительных медиаторов по сравнению со здоровыми людьми, а продукция противовоспалительных медиаторов снижена).
4. Повышенная чувствительность периферических тканей к медиаторам аллергии.
5. Нарушение фагоцитоза.
8.1.2. Критерии аллергического состояния
Условно можно выделить 4 группы критериев: генетические, иммунологические, функциональные и специфические (аллергологические).
1. Генетические критерии. Давно известно, что предрасположенность к аллергическим заболеваниям (особенно атопическим) может передаваться по наследству. Так, при отеке Квинке у родителей данное заболевание у детей имеет место в 50% случаев. Показатель частоты случаев семейного аллергического ринита колеблется от 30 до 80%. Анализ родословных позволяет оценить степень риска аллергического заболевания. Так, у больных бронхиальной астмой выявляют наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям в 55,3% случаев. Этот риск значительно возрастает при наличии аллергических заболеваний у родственников больного по восходящей, нисходящей и боковой линиям, достигая 80%.
В последние годы все более широкий масштаб приобретает проблема изучения генетических маркеров - факторов риска возникновения аллергического заболевания. В частности, проводятся исследования по изучению антигенов системы гистосовместимости (система HLA-антигенов). Так, антигены HLA-B13, HLA-B w 21, HLA-B w 35 достоверно чаще встречаются у больных бронхиальной астмой, повышая вероятность ее возникновения.
2. Иммунологические критерии. Иммунный статус человека - это совокупность лабораторных показателей, характеризующих количественную и функциональную активность клеток иммунной системы.
В последнее время в иммунологической практике довольно широкое применение нашло определение маркерного состава лимфоцитов с использованием моноклональной технологии. Изучение поверхностных антигенов лимфоцитов обнаруживает снижение содержания в крови аллергических больных регуляторных CD4+ T-лимфоцитов (Т-хелперов - Th) и цитотоксических CD8+ Т-клеток.
Наряду с этим известно, что у большинства людей с аллергическими заболеваниями отмечается повышенная концентрация иммуноглобулина (Ig) E в сыворотке крови. В связи с этим определение концентрации в крови общего IgE позволяет своевременно выделить группу риска того или иного аллергического заболевания и может служить решающим критерием состояния аллергии. Уровень IgE выше 20 МЕ/мл у ребенка расценивается как признак возможного атопического заболевания во взрослом состоянии. Важным критерием оценки аллергопатологического состояния является соотношение специфического и общего уровня IgE. Этот показатель указывает на наличие сенсибилизации.
3. Функциональные критерии. К предрасполагающим факторам, способным под влиянием внешней среды привести к развитию аллергического заболевания, относят врожденные и приобретенные функциональные дефекты: снижение активности β-адренорецепторов при атопии, повышение чувствительности бронхов к биологически активным веществам (гистамину, ацетилхолину), способствующее развитию бронхиальной астмы. Так, исследование проб с ингаляцией ацетилхолина и других симпатомиметиков у лиц с признаками угрозы возникновения бронхиальной астмы выявляет измененную реактивность бронхов более чем у 50% и скрытый бронхоспазм - у 77% обследованных.
Другим не менее значимым признаком аллергопатологии является гистаминопектическая активность сыворотки - способность связывать свободный гистамин (гистаминопексия). В норме гистаминопектическая активность сыворотки составляет 10-24 мкг/мл. При аллергии этот показатель существенно снижен или полностью отсутствует.
4. Специфические (аллергологические) критерии. Учет приведенных критериев позволяет прогнозировать возможность развития состояния сенсибилизации у обследуемого, подтверждает аллергическую природу процесса, однако основным критерием, дающим информацию об этиологии аллергического заболевания в каждом
конкретном случае, служит реакция АГ+АТ, положенная в основу аллергологических тестов - тестов специфической диагностики аллергических заболеваний.
Для выявления аллергопатологии используется комплекс методов, включающий кожные и элиминационные пробы, аллергологические тесты in vitro (радиоаллергосорбентный тест, тест Шелли, реакция дегрануляции тучных клеток, исследования на изолированных органах и др.).
Кожные тесты являются идентификаторами не только клинически выраженной аллергии, но и субклинических (скрытых) ее форм, т.е. показателем латентной сенсибилизации.
8.1.3. Этиология аллергических реакций и заболеваний
Вещества, вызывающие аллергическую реакцию, получили название аллергены. Они могут быть антигенами с многочисленными антигенными детерминантами и биологически активными веществами, представляющими смесь антигенов (пыльца трав, частицы эпидермиса). Аллергены обладают чужеродностью и часто - макромолекулярностью, хотя низкомолекулярные неполные антигены (гаптены) также могут обладать аллергенными свойствами, становясь антигенами только после соединения с белками тканей организма (метаболиты лекарств, простые химические вещества - йод, бром, хром, никель). При этом образуются так называемые комплексные (или конъюгированные) антигены, специфичность которых определяется специфичностью гаптена. По химической структуре аллергены являются белками, белково-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены), могут быть полисахаридами или соединениями полисахаридов с липоидами (аллерген домашней пыли, бактериальные аллергены).
По происхождению аллергены подразделяются на эндо- и экзоаллергены.
Эндоаллергены - это собственные белки организма. Эндоаллергены подразделяются на естественные (первичные) и приобретенные.
К естественным (или врожденным) эндоаллергенам относятся антигены тканей, в норме изолированных от воздействия иммунной системы: хрусталика, нервной ткани, коллоида щитовидной железы, мужских и женских половых желез. Они могут оказаться в контакте с иммунной системой при повреждении барьерных тканей. В этом случае они воспринимаются как чужеродные и вызывают аллергию. Приобретенные (вторичные) эндоаллергены образуются из собственных нормальных белков организма, приобретающих свойства чужеродности в результате повреждения их структуры различными факторами внешней среды инфекционной и неинфекционной (холодовые, ожоговые, лучевые и т.д.) природы:.
В зависимости от пути проникновения в организм различают экзоаллергены:
Респираторные (пыльца, пыль, аэрозоли и т.д.);
Алиментарные (пищевые аллергены);
Контактные (к ним относятся низкомолекулярные вещества, способные проникать в организм через кожу и слизистые оболочки. Это медикаментозные мази, косметические кремы, красители, смолы и др.);
Парентеральные (лекарственные препараты и яды насекомых - пчел, комаров и др.);
Трансплацентарные (некоторые антибиотики, белковые препараты и др.).
Наиболее частыми этиологическими факторами, приводящими к развитию аллергии, являются:
вещества, усиливающие иммунный ответ при введении с антигеном или гаптеном (например, при вакцинации), сенсибилизируя организм.
При этом инфекция, вызывая воспаление, приводит к повышению проницаемости слизистых оболочек и кожи, что, в свою очередь, способствует проникновению в организм других аллергенов и развитию полисенсибилизации.
2. Пыльца растений. Значительное место в общей аллергической заболеваемости занимают поллинозы (сезонный ринит, риноконъюнктивит) - аллергические заболевания, вызываемые пыльцой растений. В разных регионах России поллинозами страдает от 1 до 5% населения. На сенсибилизацию населения к пыльце в значительной мере влияют региональные особенности: распространенность тех или иных растений, степень агрессивности (аллергенности) пыльцы этих растений. Так, наибольшей аллергоопасностью в средней полосе России обладают береза, тимофеевка, мятлик, ежа сборная, овсяница луговая, полынь. В Краснодарском, Ставропольском краях основным растительным аллергеном является сорная трава - амброзия.
3. Домашняя пыль. От 4 до 15% населения страдает аллергией к домашней пыли. Состав домашней пыли весьма сложен: это и остатки органических веществ (шерсть, шелк, перхоть, перья, пыльца растений), и отходы пластмасс, синтетических тканей, различные виды грибов, бактерий и др. Однако главным аллергизирующим фактором домашней пыли являются микроскопические клещи семейства Dermatophagoides, которые и определяют ее аллергенную активность.
Важными факторами, влияющими на распространение клещей, являются температура воздуха и влажность. Поэтому более высокая сенсибилизация к клещам отмечается в регионах с влажным и теплым (среднегодовым) климатом.
4. Яды кровососущих насекомых. Сложной экологической обстановкой характеризуются такие регионы России, как Сибирь и Дальний Восток. Суровая длительная зима, вечная мерзлота, перепады температур (суточные и сезонные) - все это создает условия, способствующие размножению в колоссальных количествах кровососущих насекомых (москиты, мошки, комары и т.д.). Аллергия к ядам кровососущих насекомых вызывает тяжелые аллергические реакции в виде генерализованной экссудативной крапивницы, отека Квинке, лихорадки.
5. Химические вещества, металлы. Неуклонный рост химического производства, внедрение химии в быт увеличивают вероятность контакта с химическими веществами, обладающими сенсибилизирующими свойствами, и рост профессиональной аллергии, вызванной воздействием химических соединений. К наиболее распространенным химическим аллергенам относятся скипидар, эпоксидные смолы, красители, лаки и др. Воздействию металловаллергенов подвергаются значительные контингенты рабочих горнорудной и металлургической промышленности, жители крупных промышленных регионов. Воздействие таких металлов, как хром, никель, кобальт, марганец (электросварка, литейное, горнорудное производство), приводит к развитию аллергических дерматозов, к аллергическим заболеваниям органов дыхания. Одним из эффектов биологического действия бериллия, платины, палладия является сенсибилизация организма.
6. Лекарственные препараты. Особое значение в последние годы приобретает проблема лекарственной аллергии. Связано это с увеличением производства и внедрением в медицинскую практику высокоактивных, длительно действующих (адъювантных) лекарственных препаратов.
Возможность возникновения аллергического заболевания у конкретного индивидуума определяется характером, свойствами и количеством (при первом и повторном контактах) антигена, путем его поступления в организм, а также особенностями реактивности организма. Аллерген служит лишь провокатором, запускающей причиной аллергии, развитие (или отсутствие развития) которой определяется состоянием иммунной системы и индивидуальной реакцией организма на конкретный антиген. Так, у многих людей, получивших пенициллин, обнаруживаются антитела различных классов иммуноглобулинов к этому антибиотику, однако аллергические реакции на него развиваются только в ряде случаев.
8.1.4. Классификация аллергических реакций
С первых шагов изучения аллергии у человека (начиная с 1906 г.) делались попытки создать ее классификацию.
Долгое время существовала классификация, предложенная в 1930 г. Куком, согласно которой аллергические реакции разделяли на 2 большие группы:
1. Аллергические реакции (гиперчувствительность) немедленного типа.
2. Аллергические реакции (гиперчувствительность) замедленного типа.
В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном: реакции немедленного типа развиваются через 15-20 мин, замедленного типа - через 24-48 ч.
Эта классификация, разработанная в клинике, не охватывала всего разнообразия проявлений аллергии, в связи с чем возникла необходимость классифицировать аллергические реакции с учетом особенностей их патогенеза.
Первую попытку разделить аллергические реакции с учетом особенностей их патогенеза предпринял А.Д. Адо (1963). Он разделил эти реакции по патогенезу на 2 группы:
1. Истинные аллергические реакции.
2. Ложные аллергические реакции (псевдоаллергические).
При истинных аллергических реакциях развивается повышенная чувствительность (сенсибилизация) к впервые попавшему в организм аллергену. При повторном воздействии (на уже сенсибилизированный организм) аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами.
Ложные аллергические реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации. По внешним проявлениям они лишь напоминают аллергические, но не имеют основного, ведущего (иммунологического) механизма, характерного для истинных аллергических болезней (продукция антител, сенсибилизированных лимфоцитов).
В настоящее время разделение аллергических реакций основывается на классификации реакций гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (см. главу 7), согласно которой выделяют аллергические реакции, развивающиеся по I (реагиновому, анафилактическому), II (цитотоксическому), III (иммунокомплексному) и IV (клеточно-опосредованному) типам иммунного повреждения.
При многих аллергических заболеваниях возможно одновременное развитие реакций гиперчувствительности нескольких типов. Установление ведущего из них важно для патогенетически обоснованной терапии. Например, при анафилактическом шоке участвуют механизмы I и III типов, при лекарственной аллергии - реакции I, II и III типов иммунного повреждения.
Аллергия у человека имеет чрезвычайно многообразные проявления: бронхиальная астма 1 , поллиноз 2 , крапивница, отек Квинке 3 , атопический дерматит 4 , анафилактический шок 5 , сывороточная
1 Бронхиальная астма - хроническое рецидивирующее заболевание, в основе которого лежит IgE-зависимое воспаление дыхательных путей при действии аллергенов (пищевых, промышленных, лекарственных, эпидермальных, домашней пыли, пыльцы растений, антигенов клещей и др.), проявляющееся гиперреактивностью бронхов, обратимым сужением их просвета, хрипами в легких, кашлем, одышкой и приступами удушья.
2 Поллиноз (от лат. pollen - пыльца, устар. - сенная лихорадка) - аллергическое (IgE-зависимое) заболевание, развивающееся при контактах с пыльцой растений, характеризующееся острым воспалением слизистых оболочек дыхательных путей, глаз и кожи.
3 Крапивница - группа заболеваний, характеризующаяся воспалительными изменениями кожи и/или слизистых оболочек, появлением диффузной либо ограниченной сыпи в виде зудящих папул и волдырей различных размеров с выраженной зоной эритемы. Выделяют анафилактическую (IgE-опосредованную - в ответ на продукты питания, лекарственные средства, яды насекомых) и анафилактоидную (псевдоаллергическую - в ответ на гистаминсодержащие и гистаминвысвобождающие продукты питания, лекарственные, рентгеноконтрастные вещества, анестетики, предметы бытовой химии, действие ультрафиолетового излучения, высокой или низкой температуры, воды, в местах давления одежды, при физической нагрузке, эмоциональном перенапряжении) формы болезни.
Отек Квинке отличается от крапивницы вовлечением в патологический процесс подкожной клетчатки.
4 Атопический дерматит - хроническое рецидивирующее аллергическое (IgE- зависимое) воспаление кожи, сопровождающееся повышенной ее реактивностью (к бытовым, эпидермальным, грибковым, пыльцевым, пищевым аллергенам) и морфологическими изменениями (при обострении - эритема, отек, папулезновезикулярные высыпания, экссудация; в период ремиссии - сухость, шелушение, экскориация, лихенификация).
5 Анафилактический шок - острая (внезапная) системная аллергическая реакция, опосредованная IgE, наиболее часто развивающаяся при введении пенициллина и др. антибиотиков, сульфаниламидов, витаминов, лечебных сывороток, вакцин, рентгеноконтрастных средств и т.д., а также после укусов насекомых. Характеризуется падением артериального давления, изменениями кожи (гиперемия, высыпания, зуд), выраженным бронхоспазмом и отеком гортани с признаками удушья. Отек слизистой и спазм гладких мышц желудочно-кишечного тракта сопровождаются дисфагией, спастическими болями в животе, диареей, рвотой. Возможны коллапс с потерей сознания, остановка дыхания, судороги, непроизвольное мочеиспускание. Причинами смертельного исхода являются бронхоспазм, острая сердечно-сосудистая недостаточность и отек головного мозга.
болезнь 1 , поствакцинальные аллергические осложнения (лихорадка, гиперемия, отек, сыпь, феномен Артюса 2).
Наряду с самостоятельными, чисто аллергическими заболеваниями, существуют заболевания (главным образом, инфекционные), где реакции гиперчувствительности участвуют как сопутствующие или вторичные механизмы: туберкулез, бруцеллез, лепра, скарлатина и ряд других.
8.1.5. Общий патогенез аллергических реакций
Независимо от того, к какому типу повреждения относится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить три стадии.
I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая). Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным или повышенно чувствительным к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит его комплексирование с антителами (с образованием комплекса АГ+АТ) или сенсибилизированными лимфоцитами (с образованием комплекса «АГ+сенсибилизированный лимфоцит»), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции.
II. Стадия биохимических реакций (патохимическая) . Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процессов, запускаемых комплексами АГ+АТ или «АГ+сенсибилизированный лимфоцит».
1 Сывороточная болезнь - иммунокомплексное аллергическое заболевание, возникающее при парентеральном введении с лечебной или профилактической целью сывороток или их препаратов, содержащих большое количество белка. Оно характеризуется образованием комплексов АГ+АТ, которые откладываются в эндотелии кровеносных сосудов и тканях. Проявляется лихорадкой, болью в суставах, эритемой и увеличением лимфатических узлов. Имеется взаимосвязь между количеством введенной сыворотки и тяжестью болезни.
2 Феномен Артюса - местная гиперергическая воспалительная реакция с некрозом тканей, опосредованная IgG-антителами и образованием комплексов АГ+АТ, преципитирующих в сосудистой стенке и тканях. Может возникать как осложнение при введении различных сывороток, вакцин и лекарственных препаратов (например, антибиотиков).
III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая).
Представляет собой ответную реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы.
8.1.6. Аллергические реакции, развивающиеся по I типу гиперчувствительности
Аллергические реакции, формирующиеся по I типу иммунного повреждения, называют атопическими (реагиновыми, анафилактическими) . Их развитие характеризуется следующими особенностями:
IgE значительно отличаются по своим свойствам от других антител (см. табл. 8-1). Прежде всего, они обладают цитотропностью (цитофильностью), что определяет трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях. Считается, что присущее IgE свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fс-фрагменте молекулы. Концентра-
Рис. 8-2.
Патогенез аллергических реакций I (реагинового, анафилактического) типа
Таблица 8-1. Биологические свойства иммуноглобулинов
Примечание. «+» - наличие; «±» - слабая выраженность, «-» - отсутствие свойства
ция IgE в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fс-фрагмента нагреванием (до 56 °С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т.е. они термолабильны.
Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300 000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишени II порядка (рис. 8-3).
Рис. 8-3.
Кооперация
клеток-мишеней и взаимодействие медиаторов аллергических реакций I
типа. ФХЭ - фактор хемотаксиса эозинофилов, ФХН - фактор хемотаксиса
нейтрофилов, ФАТ - фактор активации тромбоцитов
Связывание IgE на клетках - зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч.
Итак, первичное попадание аллергена в организм через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов запускает сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторный контакт организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГ+АТ, связанного с поверхностью клеткимишени посредством молекул IgE. При этом условием, достаточным для активации и дегрануляции клеток-мишеней, является связывание аллергена по крайней мере с двумя соседними молекулами IgE. Начинается II стадия аллергической реакции.
II. В этой стадии основную роль играют тучные клетки и базофилы крови, т.е. клетки-мишени I порядка. Тучные клетки (тканевые базофилы) - это клетки соеди-
нительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм) и содержат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Гранулы тучных клеток и базофилов крови содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХН) (табл. 8-2).
Таблица 8-2. Медиаторы аллергических реакций I типа
Образование
комплекса АГА+Т, фиксированного на поверхности тучной клетки (или
базофила крови), приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка
активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки
достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.
В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Активируются мембраносвязанные ферменты - фосфолипаза С и аденилатциклаза, катализирующие реакции с образованием соответственно инозитол-1,4,5-трифосфата, 1,2- диацижлицерина и цАМФ. Инозитол-1,4,5-трифосфат и цАМФ обеспечивают фосфорилирование и активацию Са 2 +-связывающего белка кальмодулина, мобилизующего Са 2 + из эндоплазматического ретикулума клеток в цитоплазму, в присутствии которого при участии цАМФ и 1,2-диацилглицерина активируется протеинкиназа С. Протеинкиназа С осуществляет фосфорилирование и активацию ряда других внутриклеточных ферментов, в частности Са 2 +-зависимой фосфолипазы А 2 . При этом за счет Са 2 +- индуцированного сокращения микротрубочек гранулы «подтягиваются» к плазматической мембране, а 1,2-диацилглицерин, продукты его расщепления (моноацилглицерин, лизофосфатидиловая кислота) и активации фосфолипазы А 2 (лизофосфатидилхолин) обусловливают слияние депонирующих гранул тучной клетки (или базофила крови) со стенкой мембраносвязанных канальцев и цитоплазматической мембраной, через которые медиаторы гранул (первичные) и медиаторы, образующиеся при активации клеток (вторичные; см. табл. 8-2), высвобождаются наружу. Источником
вновь образующихся медиаторов в клетках-мишенях являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
Следует отметить, что при псевдоаллергических реакциях (см. раздел 8.2) дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. быть IgE-независимой.
В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка. Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D и др.) - ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения. Так, арилсульфатаза эозинофилов вызывает разрушение лейкотриенов, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы E снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.
III. В результате действия медиаторов повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что сопровождается развитием отека и серозного воспаления. При локализации процесса на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхоспазм, который, наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (гиперемия и волдыри), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем что одним из медиаторов является ФХЭ, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.
В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных волдырей. В ней преобладает влияние первичных медиаторов, выделяемых тучными клетками и базофилами.
Поздняя стадия аллергической реакции развивается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она характеризуется отеком, краснотой,
уплотнением кожи, которое формируется в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия характеризуется наличием дегранулированных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами. Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства:
а) в ходе стадии III удаляется повреждающее начало - аллерген. Активируется цитотоксическое действие макрофагов, стимулируется выделение энзимов, супероксидного радикала и других медиаторов, что очень важно для защиты против гельминтов;
б) благодаря в первую очередь ферментам эозинофилов устраняются повреждающие медиаторы аллергической реакции.
8.1.7. Аллергические реакции, развивающиеся по II (цитотоксическому) типу гиперчувствительности
Причиной цитотоксических реакций является возникновение в организме клеток с измененными компонентами цитоплазматической мембраны. Цитотоксический тип иммунного реагирования играет важную роль в иммунном ответе, когда в качестве антигена выступают микробы, простейшие, опухолевые или отработавшие свой срок клетки организма. Однако в условиях, когда нормальные клетки организма под влиянием повреждающего воздействия приобретают аутоантигенность, этот защитный механизм становится патогенным и реакция из иммунной переходит в аллергическую. Образующиеся к антигенам клеток аутоантитела соединяются с ними и вызывают их повреждение и лизис (цитолитическое действие).
Большую роль в процессе приобретения клетками аутоаллергенных свойств играет действие на них различных химических веществ (чаще лекарственных препаратов), лизосомальных ферментов фагоцитирующих клеток, бактериальных энзимов, вирусов. Они могут изменять антигенную структуру цитоплазматических мембран за счет конформационных превращений, присущих клетке антигенов, появления новых антигенов, образования комплексов с белками мембраны (в случае, когда аллерген является гаптеном). По одному из указанных механизмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопении, лейкопении и др. Цитотоксический механизм включается также при попадании в организм гомологичных антигенов, например, при
переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций (на многократное переливание крови), при гемолитической болезни новорожденных.
В создание учения о цитотоксинах значительный вклад внесли выдающиеся русские ученые И.И. Мечников, Е.С. Лондон, А.А. Богомолец, Г.П. Сахаров. Свою первую работу о так называемых клеточных ядах (цитотоксинах) И.И. Мечников опубликовал еще в 1901 г.
Реакции гиперчувствительности цитотоксического типа протекают следующим образом:
I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аутоаллергенов начинается выработка аутоантител IgG- и ^М-классов. Они обладают способностью фиксировать комплемент и вызывать его активацию. Часть антител обладает опсонизирующими свойствами (усиливают фагоцитоз) и обычно не фиксирует комплемент. В ряде случаев после соединения с клеткой происходят конформационные изменения в области Fс-фрагмента антитела, к которому затем могут присоединяться клетки-киллеры (К-клетки).
II. Стадия биохимических реакций. На этой стадии появляются медиаторы, иные, чем в реакциях реагинового типа (см. табл. 8-3). Выделяют 3 типа ее реализации:
1. Комплементзависимый цитолиз. Комплексы АГ+АТ, фиксированные на поверхности измененной клетки, присоединяют и активируют комплемент (по классическому пути). Конечным этапом этой активации является образование медиаторов - компонентов комплемента: С4в2а3в; С3а; С5а; С567; С5678; С56789, лизирующих клетки.
2. Фагоцитоз. Фиксированные на измененных клетках организма IgG, IgM и СЗв-компоненты комплемента оказывают опсонизирующее действие, т.е. способствуют связыванию фагоцитов с поверхностью клеток-мишеней и их активации. Активированные фагоциты поглощают клетки-мишени и разрушают их при помощи лизосомальных ферментов (рис. 8-4).
3. Антителозависимая клеточная цитотоксичность. Реализуется путем присоединения клетки-киллера к Fc-фрагменту антител классов IgG и IgM (рис. 8-5), покрывающих измененные клеткимишени с последующим их лизисом с помощью перфоринов и продукции активных метаболитов кислорода (например, супероксидного анион-радикала), т.е. антитела служат своего рода «мостиком» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. К эффек-
торным К-клеткам относят гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, NK-клетки (натуральные киллеры - клетки из лимфоидной ткани без характерных маркеров Т- и В-клеток).
Таблица 8-3. Медиаторы аллергических реакций II типа
III. Стадия клинических проявлений.
Конечным
звеном комплемент- и антителозависимой цитотоксичности служат
повреждение и гибель клеток с последующим удалением их путем фагоцитоза.
Клетка-мишень является совершенно пассивным партнером в акте лизиса, и
ее роль заключается лишь в экспозиции антигена. После контакта с
эффекторной клеткой клетка-мишень гибнет, а эффекторная клетка выживает и
может взаимодействовать с другими мишенями. Гибель клетки-мишени
обусловлена тем, что в поверхностной мембране клетки образуются
цилиндрические поры диаметром от 5 до 16 нм. С появлением таких
трансмембранных каналов возникает осмотический ток (вход в клетку воды),
и клетка гибнет.
Рис. 8-4.
Патогенез аллергических реакций II (цитотоксического) типа
Рис. 8-5. К-клеточный лизис Fab- и Fc-фрагментами IgG
Однако действие цитотоксических антител не всегда заканчивается повреждением клеток. При этом имеет большое значение их количество. При малом количестве антител вместо повреждения возможен феномен стимуляции.
8.1.8. Аллергические реакции, развивающиеся по III (иммунокомплексному) типу гиперчувствительности
Повреждение при этом типе гиперчувствительности вызывается иммунными комплексами АГ+АТ. Вследствие постоянного контакта человека с какими-либо антигенами в его организме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплексов АГ+АТ. Эти реакции являются выражением защитной функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Однако при определенных условиях комплексы АГ+АТ могут вызывать повреждение и развитие заболевания. Концепция о том, что иммунные комплексы (ИК) могут играть роль в патологии, была высказана еще в 1905 г. К. Пирке и Б. Шиком. С тех пор группа заболеваний, в развитии которых основная роль отводится ИК, получила название болезней иммунных комплексов.
Причиной иммунокомплексных заболеваний являются: лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды и др.), антитоксические сыворотки, гомологичные γ-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), ингаляционные аллергены (домашняя пыль, грибы и др.), бактериальные и вирусные антигены, антигены мембран, ДНК клеток организма и др. Важно, что антиген имеет растворимую форму.
Течение реакций иммунных комплексов имеет следующий характер (рис. 8-6):
I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgG- и IgM-классов. Эти антитела называют также преципитирующими за их способность образовывать преципитаты при соединении с соответствующими антигенами.
При соединении антител с антигенами образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что в значительной мере определяется путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов).
В норме ИК удаляются из организма с помощью системы комплемента (компонентов С1-С5), эритроцитов и макрофагов.
Рис. 8-6.
Патогенез аллергических реакций III (иммунокомплексного) типа
Эритроциты фиксируют ИК с помощью рецепторов CR1, предназначенных для связывания эритроцитов с С3в-фрагментом комплемента. Связывание с эритроцитами предохраняет ИК от контакта с сосудистой стенкой, поскольку основная часть эритроцитов следует в осевом кровотоке. В селезенке и печени нагруженные ИК эритроциты захватываются макрофагами (с помощью Fc-рецепторов). В связи с этим очевидно, что наследственные и приобретенные дефекты компонентов комплемента, а также рецепторного аппарата макрофагов и эритроцитов обусловливают накопление и циркуляцию в организме ИК с последующей их фиксацией на сосудистой стенке и в тканях, провоцируя воспаление. Наряду с этим патогенное значение ИК определяется их функциональными свойствами и локализацией вызываемых ими реакций.
От количества и соотношения молекул антигена и антител зависят величина комплекса и структура решетки. Так, крупнорешетчатые комплексы, образованные при избытке антител, быстро удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой. Преципитированные, нерастворимые ИК, образованные в эквивалентном соотношении, обычно легко удаляются при помощи фагоцитоза и не вызывают повреждения, за исключением случаев их высокой концентрации или образования в мембранах с фильтрующей функцией (в гломерулах, сосудистой оболочке глазного яблока). Небольшие комплексы, образованные при избытке антигена, циркулируют длительное время, но обладают слабой повреждающей активностью. Повреждающее действие обычно оказывают образующиеся в избытке растворимые, мелкие и средние комплексы (900-1000 КД). Они плохо фагоцитируются и долгое время циркулируют в организме.
Значение вида антител определяется тем, что их разные классы и подклассы обладают различной способностью активировать комплемент и фиксироваться через Fс-рецепторы на фагоцитирующих клетках. Так, и IgG 1-3 связывают комплемент, а IgE и IgG 4 - нет.
При образовании патогенных ИК развивается воспаление различной локализации. Решающую роль для циркулирующих в крови ИК играют проницаемость сосудов и наличие определенных рецепторов в тканях. При этом аллергическая реакция может быть общей (например, сывороточная болезнь) либо протекать с вовлечением в патологический процесс отдельных органов и тканей:
кожи (псориаз), сосудов (геморрагический васкулит), почек (волчаночный нефрит), легких (фиброзирующий альвеолит) и др.
II. Стадия биохимических реакций. Под влиянием ИК и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они оказывают повреждающее действие.
Основными медиаторами являются:
1. Комплемент, в условиях активации которого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие. Ведущую роль играет образование С3, С4, С5, которые усиливают определенные звенья воспаления (С3в усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам, С3а является анафилатоксином, как и С4а, и т.д.).
2. Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреждение базальных мембран, соединительной ткани.
3. Кинины, в частности брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана, в результате из α-глобулинов крови под влиянием калликреина образуется брадикинин.
4. Гистамин и серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа. Источником их являются тучные клетки, базофилы крови и тромбоциты. Они активируются С3а- и С5а- компонентами комплемента.
5. Супероксидный анион-радикал.
Действие всех перечисленных основных медиаторов характеризуется усилением протеолиза.
III. Стадия клинических проявлений. В результате появления медиаторов развиваются воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией, васкулиты, приводящие к появлению узловатой эритемы, узелкового периартериита. Могут возникать цитопении (например, гранулоцитопения). Вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов иногда происходит внутрисосудистое свертывание крови.
Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка и др.). При
значительной активации комплемента развивается системная анафилаксия в виде шока.
8.1.9. Аллергические реакции, развивающиеся по IV (опосредованному Т-клетками) типу гиперчувствительности
Эта форма реактивности сформировалась на поздних этапах эволюции на основе иммунологических реакций и воспаления. Она направлена на распознавание и ограничение действия аллергена. IV тип иммунного повреждения лежит в основе многих аллергических и инфекционных заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата, контактного дерматита (контактная аллергия), противоопухолевого иммунитета. Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба (реакция Манту), используемая в диагностике туберкулеза. Относительно позднее проявление этой реакции (не ранее чем через 6-8 ч в месте введения возникает покраснение, в дальнейшем эритема увеличивается с формированием через 24-48 ч после введения антигена воспалительной папулы (от лат. papula - выпуклость, прыщ) - инфильтрата округлой формы, возвышающегося над поверхностью кожи) позволило также назвать ее гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ).
Этиология и особенности антигенной стимуляции при ГЗТ. Антигены, индуцирующие ГЗТ, могут иметь различное происхождение: микробы (например, возбудители туберкулеза, бруцеллеза, сальмонеллеза, дифтерии, стрептококки, стафилококки), вирусы коровьей оспы, герпеса, кори, грибы, тканевые белки (например, коллаген), антигенные полимеры аминокислот, низкомолекулярные соединения. По химической природе антигены, которые способны вызвать ГЗТ, относятся, как правило, к белковым соединениям.
Белки, вызывающие ГЗТ, отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуногенными свойствами. Поэтому они не способны в достаточной мере стимулировать антителообразование. Иммунологическая реакция при ГЗТ обладает рядом отличительных особенностей. Иммунный ответ направлен не только к гаптену, как это имеет место при реакциях немедленного типа, но и к белку-носителю, причем специфичность в отношении антигена при ГЗТ выражена гораздо сильнее, чем при реакциях немедленного типа.
Патогенез реакций гиперчувствительности IV типа имеет следующие особенности (рис. 8-7):
I. Стадия иммунных реакций. Поступающий в организм антиген чаще всего контактирует с макрофагом, обрабатывается им, а затем в переработанном виде передается ТЫ, имеющим на своей поверхности рецепторы для антигена. Они распознают антиген, а затем с помощью интерлейкинов запускают пролиферацию эффекторных Т-клеток воспаления с фенотипами CD4+ и CD8+, а также клеток памяти, позволяющих сформировать быстрый иммунный ответ при повторном попадании антигена в организм.
После одновременного связывания Т-клетки с антигеном и молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) и последующего «двойного распознавания» антигена и продуктов HLA начинается пролиферация лимфоцитов и их трансформация в бласты.
Рис. 8-7.
Патогенез
аллергических реакций IV (клеточно-опосредованного) типа: ГМ-КСФ -
гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; МВБ -
макрофагальный воспалительный белок; МХБ - макрофагальный
хемоаттрактантный белок, Th (T-helper)
- Т-хелпер
II. Стадия биохимических реакций. Антигенная стимуляция и бласттрансформация лимфоцитов сопровождаются образованием и выделением медиаторов - цитокинов (лимфокинов и монокинов), большинство из которых являются гликопротеинами. Медиаторы действуют на клетки-мишени (макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки костного мозга, опухолевые клетки, остеокласты и др.), несущие на своей поверхности медиаторные рецепторы. Биологический эффект медиаторов разнообразен (табл. 8-4). Они изменяют клеточную подвижность, активируют клетки, участвующие в воспалении, способствуют пролиферации и созреванию клеток, регулируют кооперацию иммунокомпетентных клеток.
Таблица 8-4. Медиаторы аллергических реакций, опосредованных Т-клетками
В зависимости от оказываемого эффекта медиаторы делятся на две большие группы:
1) факторы, подавляющие функциональную активность клеток (макрофагальный хемоаттрактантный белок, TNF-β);
2) факторы, усиливающие функциональную активность клеток (фактор переноса; макрофагальный воспалительный белок; митогенный и хемотаксические факторы).
III. Стадия клинических проявлений зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процессы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, моноциты/ макрофаги). Нарушение микроциркуляции в очаге повреждения объясняется повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов (кинины, гидролитические ферменты), а также активацией свертывающей системы крови и усилением образования фибрина. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистамина в ГЗТ.
При гиперчувствительности IV типа иммунное повреждение развивается в результате:
1) прямого цитотоксического действия CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов на клетки-мишени (TNF-β и комплемент не принимают участия в этом процессе);
2) цитотоксического действия TNF-β (так как действие последнего неспецифично, повреждаться могут не только те клетки, которые вызвали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования);
3) выделения в процессе фагоцитоза лизосомальных ферментов, повреждающих тканевые структуры (эти ферменты выделяют в первую очередь макрофаги).
Составной частью ГЗТ является воспаление, которое присоединяется к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Как и при иммунокомплексном типе аллергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему отводится важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний.
8.2. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
В аллергологической практике врачу-аллергологу все чаще приходится иметь дело с большой группой реакций, клинически часто не отличимых от аллергических. Эти реакции получили название псевдоаллергические (неиммунологические). Принципиальным их отличием от истинных аллергических реакций является отсутствие иммунологической стадии, т.е. в их развитии не принимают участие антитела или сенсибилизированные лимфоциты. Таким образом, при псевдоаллергиях выделяют только две стадии - патохимическую и патофизиологическую. В патохимической стадии псевдоаллергических реакций высвобождаются те же медиаторы, что и при истинных аллергических реакциях (гистамин, лейкотриены, продукты активации комплемента, калликреин-кининовой системы), что объясняет схожесть клинических симптомов.
Основными проявлениями псевдоаллергических реакций являются крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок.
По патогенезу различают следующие типы псевдоаллергических реакций:
1. Реакции, связанные с высвобождением медиаторов аллергии (гистамина и др.) из тучных клеток не в результате повреждения их комплексами АГ+АТ, а под действием факторов внешней среды
К IgE-независимым активаторам тучных клеток относятся антибиотики, миорелаксанты, опиаты, полисахариды, рентгеноконтрастные препараты, анафилатоксины (С3а, С5а), нейропептиды (например, субстанция Р), АТФ, IL-1 , IL-3 и др. Тучные клетки могут активироваться также под действием механического раздражения (уртикарный дермографизм) и физических факторов: холода (холодовая крапивница), ультрафиолетовых лучей (солнечная крапивница), тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница). Выраженным гистаминосвобождающим действием обладают многие пищевые продукты, в частности рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад.
Однако повышение уровня гистамина в крови может быть связано не только с избыточным его высвобождением, но и с нарушением его инактивации гликопротеинами эпителия кишечника, белками плазмы (гистаминопексия), гистаминазой эозинофилов и печени, моноаминооксидазной системой. Процессы инактивации гистамина в организме нарушаются: при повышении проницаемости слизистой оболочки кишечника, когда создаются условия для избыточного всасывания гистамина; при избыточном поступлении гистамина в кишечник или его образовании в кишечнике; при нарушениях гистаминопектической активности плазмы; при патологии печени, в частности при токсических гепатитах (например, на фоне приема туберкулостатического препарата - изониазида), циррозе печени.
Кроме того, псевдоаллергические реакции, связанные с высвобождением медиаторов аллергии, могут развиваться у лиц, длительно применяющих ингибиторы ангиотензиногенпревращающего фермента (например, каптоприл, рамиприл и др.), участвующего в метаболизме брадикинина. Это приводит к повышению содержания брадикинина в крови и способствует развитию крапивницы, бронхоспазма, ринореи и др.
2. Реакции, связанные с нарушением метаболизма полиненасыщенных жирных кислот, в первую очередь арахидоновой кислоты. Так, при угнетении активности циклоксигеназы отмечается сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в направлении липоксигеназ-
ного пути. В результате образуется избыточное количество лейкотриенов. Развитие реакций этого типа может иметь место при действии нестероидных противовоспалительных препаратов, например аспирина.
3. Реакции, связанные с неконтролируемой активацией комплемента в связи с наследственным дефицитом ингибитора первого компонента комплемента (врожденный ангионевротический отек Квинке), а также обусловленные неиммунологической активацией комплемента по альтернативному пути при действии яда кобры, бактериальных липополисахаридов, тромболитических средств, наркотических анальгетиков, ряда ферментов (трипсин, плазмин, калликреин и др.). Активация системы комплемента приводит к образованию промежуточных продуктов (C3а, C5a), которые вызывают высвобождение медиаторов (в первую очередь гистамина) из тучных клеток, базофилов и тромбоцитов.
Дифференциальная диагностика истинных аллергических реакций и псевдоаллергии имеет важное практическое значение, так как тактика лечения больных с истинной и ложной аллергией принципиально отличается.
8.3. АУТОИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА
В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантигенов). Аутоантигены подразделяются на обычные (к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, из которых построен человеческий организм), «секвестрированные» (они присутствуют в тканях, недоступных для лимфоцитов, таких, как мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники) и модифицированные (т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (например, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрестно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (в частности, антигенам β-гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных против аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:
естественные или физиологические (их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные ткани);
антитела-«свидетели» (они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоантигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);
агрессивные или патогенные (они способны вызывать повреждение тканей, против которых направлены).
Само по себе наличие аутоантигенов, большинства аутоантител и аутореагирующих лимфоцитов не является патологическим явлением. Однако при наличии ряда дополнительных условий может запускаться и постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, который способствует развитию иммунного воспаления с деструкцией вовлеченных тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в конечном счете приводит к утрате функции соответствующего органа. Важнейшими дополнительными условиями включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:
Хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;
Проникновение возбудителей с перекрестно реагирующими антигенами;
Наследственные или приобретенные молекулярные аномалии строения важнейших структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлеченные в контроль апоптоза);
Индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вялотекущему характеру воспаления;
Пожилой возраст.
Таким образом, аутоиммунный процесс - это иммунное воспаление, направленное против нормальных (неизмененных) антигенов собственных тканей и обусловленное образованием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов (т.е. аутосенсибилизацией).
Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа: индуктивный и эффекторный.
Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической аутотолерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.
Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности: клональная делеция, клональная анергия и иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.
Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции путем апоптоза Т-лимфоцитов (в тимусе) и В-лимфоцитов (в костном мозгу), имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также форма центральной толерантности, которая характерна, главным образом, для В-клеток, имеющих BCR к растворенным аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными.
Однако некоторые Т- и В-лимфоциты нередко избегают негативной селекции и при наличии дополнительных условий могут активироваться. Этому могут способствовать проникновение патогенов с перекрестными антигенами или поликлональными активаторами, сдвиг цитокинового профиля в сторону ТЫ, затяжной воспалительный процесс с поступлением в кровь и ткани множества медиаторов, которые могут модифицировать аутоантигены в очаге и др. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимфоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тh2. Если не происходит включение механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) - это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, кодирующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая проявляется лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для аутоиммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионовым инфекциям, которые, вероятно, могут модифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул. В последнее время исследуется роль ТЫ7 в развитии аутоиммунных болезней.
Одним из центральных аспектов патогенеза аутоиммунных болезней является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые ин-
дуцируют аутоиммунный ответ. Наличие молекулярных аномалий генов, ответственных за синтез цитокинов профиля Тh2, приводит к тому, что начавшийся аутоиммунный ответ не заканчивается восстановлением аутотолерантности.
Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники); к таким патологиям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме тканевых барьеров) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуногенности (дефицит Тп2-цитокинов, присутствие адъювантов и т.д.), включается аутоиммунный процесс.
Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким (II, III, IV или V) типам гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs:
II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая крапивница, тяжелая миастения (myasthenia gravis), аутоиммунный тиреоидит и др.;
III тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и
IV тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;
V тип: иммуноопосредованный сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и др.
Реакции гиперчувствительности, развивающиеся по V (антирецепторному) типу, являются вариантом аутосенсибилизации, обусловленной формированием антител к компонентам клеточной поверхности (рецепторам), не обладающих комплементсвязывающей активностью. Результатом взаимодействия антител, направленных против антигенов-рецепторов, участвующих в физиологической активации клетки, является стимуляция клеток-мишеней. Такие реакции отмечаются при воздействии на клетку антител к рецепторам гормонов. Наиболее ярким их примером является образование тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, взаимодействующих с антигенными структурами рецептора тиреотропного гормона
(ТТГ), при болезни Грейвса 1 (диффузный токсический зоб - ДТЗ), патогенез которой имеет следующие особенности:
I. Стадия иммунных реакций. При болезни Грейвса начальная фаза иммунопатологического процесса связана с миграцией и накоплением в щитовидной железе зрелых дендритных клеток, выполняющих функцию антигенпредставляющих клеток (АПК). Индукторами могут выступать антигены бактериального или вирусного происхождения, воспаление, стресс-реакция, а также йодсодержащие препараты (см. сноску). Процесс размножения и созревания дендритных клеток в щитовидной железе регулируется преимущественно грануломоноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). В эндосомах зрелых дендритных клеток происходит процессинг аутоантигена, в роли которого при болезни Грейвса выступает экстраклеточный домен рецептора к тиреотропному гормону (рТТГ) (субъединица А молекулы рТТГ). Далее процессируемый аутоантиген связывается с молекулами HLA-II и транспортируется на мембрану дендритной клетки. В результате создаются условия для включения в аутореактивный иммунный ответ CD4+ T-лимфоцитов (Th2). Взаимодействие между Th2 и дендритной клеткой осуществляется с помощью комплекса TCR/ CD3 при участии молекул адгезии (ICAM, LFA) и костимулирующих молекул (B7 на АПК и CD152 (CTLA-4) на Th2), которые взаимодействуют, связывая мембранные структуры Т-лимфоцита и дендритной клетки, и, наряду с секрецией IL-10 антигенпрезентирующими дендритными клетками, играют роль дополнительного сигнала Th2-активации.
II. Стадия биохимических реакций. Активированные CD4+ Т-клетки продуцируют цитокины (IL-4, IL-10, IFN-γ), индуцируя
1 Болезнь Грейвса является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с генетической предрасположенностью (ассоциацией с гаплотипами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DQA1O 501 у европейцев, HLA-Bw36 - у японцев, HLA-Bw46 - у китайцев; CTLA-4 2 и др.) в патогенезе болезни Грейвса определенное значение придается психоэмоциональным и средовым факторам (стресс, инфекционно-воспалительные заболевания, прием в высоких концентрациях йода и йодсодержащих препаратов), в том числе «молекулярной мимикрии» между антигенами щитовидной железы и рядом стресс-протеинов, антигенов бактерий (Yersinia enterocolitica) и вирусов (например, вирусов группы герпеса).
CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated serine esterase 4) - Т-клеточный рецептор, ингибирующий пролиферацию Т-лимфоцитов и отвечающий за формирование иммунологической толерантности.
процесс дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки и продукцию ими специфических антител (IgG) к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ). АТ-рТТГ связываются с рецептором ТТГ и приводят его в активное состояние, запуская аденилатциклазу, опосредующую наработку цАМФ, стимуляцию пролиферации тиреоцитов (что приводит к диффузному разрастанию железы), захват йода железой, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов (трийодтиронина - Т 3 , тироксина - Т 4).
Существует и другой путь инициации продукции тиреоидстимулирующих антител к рТТГ. В первую стадию на поверхности дендритных клеток экспрессируются белки СD1, которые распознаются натуральными киллерами (NК-клетками) и CD8+ Т-лимфоцитами. Активированные NK-клетки и СD8+ Т-клетки продуцируют цитокины (IL-4, IFN-γ), побуждающие экспрессию HLA-II, активацию Th2-лимфоцитов и формирование гуморальной реакции иммунитета.
Одновременно с образованием эффекторных лимфоцитов генерируются клетки памяти. В дальнейшем по мере прогрессирования патологического процесса арсенал АПК в щитовидной железе расширяется за счет макрофагов и В-лимфоцитов, которые обладают способностью активировать клетки памяти. Синтез IgG- аутоантител приобретает лавинообразный и непрерывный характер, поскольку не блокируется по принципу отрицательной обратной связи.
III. Стадия клинических проявлений. Клиническая картина болезни Грейвса определяется синдромом тиреотоксикоза (классическая триада симптомов - зоб, экзофтальм, тахикардия, а также похудение, потливость, нервозность, тремор, общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и др.). Характерный признак болезни Грейвса - претибиальная микседема 1 . При инструментальном обследовании (ультразвуковое исследование, сцинтиграфия) обнаруживается диффузное увеличение щитовидной железы, усиление захвата радиоактивного йода железой. Данные лабораторных исследований обнаруживают наличие высоких концентраций тиреоидных гормонов (Т 3 , Т 4) в крови. В 70-80% случаев болезни Грейвса, наряду с АТ-рТТГ, могут определяться высокие уровни
1 Претибиальная микседема - это плотный отек передней поверхности голеней, имеющий вид асимметричных желтых или красновато-бурых бляшек, формирующийся в результате отложения в коже кислых гликозаминогликанов, в частности гиалуроновой кислоты; возможен зуд.
антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ), оказывающие цитолитическое действие.
Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогредиентным течением с деструктивными проявлениями в органах-мишенях.
Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней.
Класс А. Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлеченности одного или нескольких органов в этом классе выделяют органоспецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочнокишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы).
Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).
Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии).
Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.).
Класс Е. Комбинированные формы.
Диагностика основана на выявлении специфических аутоантител и аутореактивных Т-лимфоцитов (табл. 8-5), гистологических и иных специальных исследованиях.
Таблица 8-5. Специфические маркеры аутоиммунных болезней
Окончание табл. 8-5
Аутоиммунная патология | Иммунологический маркер |
Аутоиммунный тиреоидит | Аутоантитела к первому (тиреоглобулин) и второму коллоидным антигенам, к тиреоидной пероксидазе (микросомальный антиген) |
Системная красная волчанка Аутоантитела против ДНК, рибосом |
|
Ревматоидный артрит | Т-клетки, специфичные к коллагену II; аутоантитела к Fc-фрагменту собственных IgG с дефектом гликозилирования |
Иммуноопосредованный сахарный диабет I типа | Т-клетки, специфичные к эндоантигену β-клеток островков Лангерганса |
Рассеянный склероз | Т-клетки, специфичные к основному белку миелина |
Лечение аутоиммунньгх болезней связано с попытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимедиаторных препаратов, включая кортикостероиды, а также генной терапией.
