Характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Комбинированные формы иммунодефицита встречаются чаще, чем селективные. При комбинированных ИДС ведущая роль принадлежит дефекту Т-лимфоцитов.
Синдром ретикулярной дисгенезии характеризуется уменьшением в костном мозге количества стволовых клеток. Характерна внутриутробная гибель плода, или дети гибнут вскоре после рождения.
«Швейцарский» тип иммунодефицита характеризуется поражением Т- и В-систем и, следовательно, нарушением клеточных и гуморальных реакций иммунологической защиты. Содержание В-лимфоцитов может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки не способны секретировать иммуноглобулины в достаточном количестве.
Заболевание проявляется в первые месяцы жизни и часто характеризуется злокачественным течением. Наблюдается задержка прибавки массы тела, уже в первые дни жизни у некоторых детей появляются кореподобные высыпания на коже, что может быть связано с реакциями несовместимости по отношению к материнским лимфоцитам, поступающим через плаценту в кровоток ребенка. Развиваются признаки кожного кандидоза, диарея, острая интерстициальная пневмония, приобретающая затяжной и рецидивирующий характер. Дети очень восприимчивы к вирусным инфекциям. В крови выявляется значительная лимфопения, особенно низко содержание Т-лимфоцитов. Содержание иммуноглобулинов всех классов снижено. Исключение составляют грудные дети с IgG, полученными от матери. Патогномоничны изменения вилочковой железы, гипоплазия миндалин и лимфатических узлов. Возникает неспособность проявлять реакции гиперчувствительности замедленного типа. Дети редко доживают до 2–летнего возраста.
Синдром атаксии-телеангиоэктазии (синдром Луи-Бар) обусловлен дефектом созревания, снижением функции Т-лимфоцитов, уменьшением их числа в крови (особенно Т-хелперов), дефицитом иммуноглобулинов (особенно IgA, IgE, реже IgG). Синдром характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктатическими изменениями сосудов склер, лица. Поражение нервной системы проявляется симптомами выпадения функций мозжечка, подкорковых ганглиев, диэнцефальной области, пирамидной системы. В результате их поражений возникают нарушение походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, вегетососудистая дистония. У многих отмечаются вялотекущие пневмонии, развиваются ателектазы, пневмосклероз и бронхоэктазы. Выявляется гипоплазия вилочковой железы, лимфатических узлов, селезенки, лимфопения, не определяются IgA.
Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Прогноз синдрома неблагоприятен. Около 50 % летальных исходов обусловлено хроническим поражением бронхо-легочной системы, около 20 % – развитием злокачественных процессов, которые связывают с утратой функциональной активности тимусзависимых лимфоцитов и функции иммунологического надзора. Некоторые больные доживают до 40–50 лет.
Синдром Вискотта-Олдрича – это Х-сцепленное заболевание, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом в сочетании с тромбоцитопенией и экземой. Заболевание является результатом мутации гена, кодирующего белок, который принимает участие в полимеризации актина и формировании цитоскелета. Отсутствие этого белка в лимфоцитах и тромбоцитах больных приводит к развитию тромбоцитопении, нарушению функций Т-лимфоцитов и регуляции синтеза антител. Диагноз типичных форм синдрома Вискотта-Олдрича можно предположить у больных мужского пола при наличии тромбоцитопении с уменьшением размера тромбоцитов в сочетании с экземой и частыми инфекционными заболеваниями бактериальной, реже – вирусной и грибковой этиологии. Однако часто встречаются лёгкие формы заболевания, протекающие с тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом разной степени выраженности, но без выраженного инфекционного синдрома и/или аллергического анамнеза. Отмечается лимфопения, в основном за счёт Т-лимфоцитов, снижение функциональной активности Т-лимфоцитов, нормальный или сниженный уровень IgG, повышенный уровень IgA и IgE. Клинические проявления заболевания, как правило, дебютируют на первом году жизни. Геморрагический синдром в виде мелены, носовых кровотечений, кожной геморрагической сыпи чаще всего имеется у всех больных на момент постановки диагноза. Часто встречается аутоиммунная анемия, гломерулонефрит, колит, иммунная нейтропения. Прогноз тяжелых форм неблагоприятен, дети погибают в возрасте до 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачественные новообразования лимфоретикулярной системы.
Иммунодефициты, связанные с недостаточностью
Системы комплемента
Система комплемента представлена протеолитическими ферментами и регуляторными белками. В крови имеются 20 комплементарных факторов, активация которых может осуществляться классическим или альтернативным путем.
При врожденном дефиците С1 невозможна активация системы комплемента по классическому пути. При врожденном дефиците С3б и С5 нарушаются процессы фагоцитоза и лизиса бактерий, что проявляется повторными гнойными инфекциями.
Вторичный иммунодефицит - Синдром приобретенного иммунодефицита –СПИД – это инфекционная болезнь из группы медленных инфекций, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), передается преимущественно половым, а также парентеральным путем; характеризуется глубоким нарушением клеточного иммунитета, следствием чего является присоединение различных вторичных инфекций (в том числе обусловленных условно-патогенной флорой) и злокачественных новообразований. Возбудителем являются Т-лимфоцитарный (лимфотропный) вирус иммунодефицита человека – ВИЧ. Нуклеоид содержит две молекулы РНК (геном вируса) и обратную транскриптазу.
ВИЧ нестоек во внешней среде и гибнет при температуре 56°С в течение 30 мин. Устойчив к действию ионизирующей радиации и ультрафиолетовому облучению.
Источником заражения является больной человек и вирусоноситель. Наибольшая концентрация вируса обнаруживается в крови, сперме, спинномозговой жидкости, в меньших количествах вирус выявляется в слезах, в слюне, цервикальном и вагинальном секретах больных. В настоящее время доказаны 3 пути инфицирования: половой (при гомосексуальных и гетеросексуальных контактах); посредством парентерального введения вируса с препаратами крови или при использовании инфицированных инструментов; от матери ребенку – трансплацентарный или с молоком.
Обладая тропизмом к СD4 + рецепторам, вирус прикрепляется к эпитопам клеточной мембраны, чаще всего Т-лимфоцитов-хелперов. Затем он проникает внутрь, где встраивается в генетический аппарат клетки. С помощью обратной транскриптазы, используя хромосомную ДНК клетки-мишени, вирус кодирует продукцию себе подобных частиц до тех пор, пока клетка не погибнет. После гибели клетки, вирус заселяет новые клетки, имеющие СD4 + рецепторы. В СD4 + лимфоцитах-хелперах ВИЧ может находиться в латентном состоянии неопределенно долго.
Механизм гибели Т-лимфоцитов-хелперов заключается в цитопатическом действии вируса, образовании анти-ВИЧ-антител и цитотоксических лимфоцитов, которые обусловливают цитолиз как поврежденных, так и неповрежденных Т-лимфоцитов-хелперов.
Кроме того, СD4 + лимфоциты теряют способность распознавать антиген. Одним из важных клинических признаков проявления заболевания является развитие прогрессирующей лимфопении, главным образом за счет Т-хелперов. Количественные и качественные изменения Т-лимфоцитов, а также повреждение макрофагов сопровождаются в начальном этапе болезни преимущественным повреждением клеточного и в меньшей степени гуморального иммунитета.
Заболевание при ВИЧ инфицировании развивается длительное время. Среди периодов СПИДa (ВИЧ +) различают: инкубационный (ассимптомное носительство); лимфаденопатический синдром (ЛАС) или персистирующей генерализованной лимфаденопатии; синдром ассоциированный со СПИДом (пре-СПИД), или СПИД-ассоциированный комплекс (САС); синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Период инкубации может длиться от 6 недель до 12 лет и более. В большинстве случаев в инкубационный период симптомов заболевания не выявляется. В этот период можно установить сам факт инфицирования при определении в крови антигена или анти-ВИЧ-антител. Многие факторы могут спровоцировать резко выраженную репликацию ВИЧ, что ведет к массовой гибели клеток и появлению клинической симптоматики. Примерно в 20% случаев наблюдаются острые проявления первичного инфицирования ВИЧ, развивающиеся спустя 3–6 недель с момента заражения. Его клиническими и морфологическими признаками являются высокая и длительная лихорадка (38–39°С) с поражением лимфатических узлов или выступающая на первый план шейная лимфаденопатия, сопровождающаяся кожной сыпью и более или менее выраженным синдромом мононуклеоза, являющегося обычным проявлением острого вирусного поражения.
Период персистирующей генерализованной лимфаденопатии характеризуется стойким, в течение нескольких месяцев, увеличением различных групп лимфатических узлов. В основе лимфаденопатии лежит неспецифическая гиперреактивность В-клеток, проявляющаяся фолликулярной гиперплазией лимфатических узлов (увеличение лимфоидных фолликулов и их светлых центров). Длительность стадии 3–5 лет.
СПИД-ассоциированный комплекс, или преСПИД развивается на фоне умеренного иммунодефицита и характеризуется снижением массы тела до 20%, развитием лихорадки, диареи, прогрессирующей полилимфаденопатии, повторными острыми вирусными респираторными инфекциями, например, опоясывающим лишаем. Этот период длится несколько лет.
Период синдрома приобретенного иммунодефицита сопровождается резкой потерей массы тела, вплоть до кахексии, развитием деменции. В финале развивается резкое угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что проявляется в клинике развитием оппортунистических инфекций (вирусных, бактериальных, грибов) и злокачественных опухолей (злокачественных В-клеточных лимфом и саркомы Капоши).
В классическом варианте отсутствует реакции как гуморального (не синтезтруются иммуноглобулины), так и клеточного иммунитета (нет Т-клеток и естественных киллеров - NK-клеток); выявляются алимфоплазия или лимфопения (относится как к B-лимфоцитами, так и к T-лимфоцитам). Характерна низкая устойчивость к бактериальным, грибковым, протозойным, вирусным инфекциям. Введение живых вакцин таким лицам должно быть исключено. Смерть пациентов наступает к концу первого года жизни (если не проведена трансплантация костного мозга). Примерно у 70% больных В-лимфоциты присутствуют (в том числепри мутациях генов ИЛ, недостаточности аденозиндезаминазы, синдроме голых лимфоцитов ). Возможные варианты синдрома:
Недостаточность аденозиндезаминазы (КФ 3.5.4.4, три изоформы, дефектные варианты - *102700, 20q12–q13.11, дефект гена ADA , известно не менее 30 аллелей,). Является причиной 50% случаев тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Проявления: B- и T-клеточный иммунодефицит, CD4+-лимфопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия, повторяющиеся бактериальные, вирусные, грибковые инфекции (преимущественно бронхолёгочные), часты различные дисплазии костного скелета.
Агаммаглобулинемия швейцарского типа (см. статью «Агаммаглобулинемии» в приложении «Справочник терминов»).
Дефицит транскобаламина II (*275350, 22q12–q13, дефекты генов TCN2 , TC2 , p), транспортного белка витамина В 12 . Проявления: тяжёлая мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, геморрагический диатез, тяжёлая диарея, язвенный стоматит, повторные инфекции, агаммаглобулинемия.
Синдром голых лимфоцитов (#209920, 600005, 600006, 601863, 601861, в том числе дефекты генов MHC2TA , RFX5 , RFXAP , C2TA , все p). Термин применяют по отношению к тяжёлому комбинированному иммунодефициту с отсутствием экспрессии ряда генов MHC класса II (отсутствуют Аг HLA на поверхности лимфоидных клеток). Проявления: хроническая диарея, синдром мальабсорбции, кандидоз, бактериальные инфекции, интерстициальная пневмония. Лабораторно: пангипогаммаглобулинемия, отсутствуют стимулируемая Аг пролиферация лимфоцитов и клеточноопосредованная цитотоксичность.
Вариабельный общий иммунодефицит
Вариабельный общий иммунодефицит (*240500) - первичный иммунодефицит многофакторной этиологии; наблюдают в любом возрасте у лиц обоих полов; общее количество Ig обычно меньше 300 мг%, количество B-лимфоцитов часто в пределах нормы, отсутствуют плазматические клетки; клеточный иммунитет (Т-лимфоцитарный), как правило, не изменён; сопровождается частыми гнойными инфекциями, иногда развиваются аутоиммунные заболевания.
Синдром Незелофа
Незелофа синдром (*242700, p) - группа спорадических первичных ИДС, характеризующаяся повторными бактериальными, грибковыми, протозойными и вирусными инфекциями. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, угнетение клеточного (T-лимфоцитарного) и гуморального (B-лимфоцитарного) иммунитета, хотя содержание Ig может быть в пределах нормы. Синонимы: тимусная алимфоплазия незелофского типа, клеточный иммунодефицит с нарушенным синтезом Ig, аплазия тимуса.
Синдром ДиДжорджи
См. статью «Синдром ДиДжорджи » в приложении «Справочник терминов».
Синдром Йова
При синдроме Йова (243700, p) наблюдается высокий уровень IgE, низкое содержание IgA, кожная гиперчувствительность к Аг Staphylococcus aureus и Candida albicans , эозинофилия, дефекты хемотаксиса лейкоцитов, постоянные стафилококковые инфекции кожи (холодные абсцессы, дерматиты), кандидоз кожи и слизистых оболочек, другие инфекции.
Примечание: Йов - библейский персонаж. В книге Йова сказано «Сатана... поразил Йова язвами от стоп до макушки».
ПОСЛЕДСТВИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
К числу наиболее опасных последствий ИДС относят:
–аутоагрессивные иммунные заболевания;
–сывороточную болезнь при лечении γ- глобулином;
–злокачественные новообразования (например, при гипогаммаглобулинемии нередко развивается тимома);
–тяжёлые инфекции;
– реакцию «трансплантат против хозяина» (в результате повторных гемотрансфузий или пересадки костного мозга у пациентов с тяжёлыми комбинированными иммунодефицитами).
Принципы терапии ИДС
Общая тактика лечения определяется типом иммунодефицита:
При тяжёлых T-клеточных ИДС показана трансплантация костного мозга.
В-клеточные ИДС требуют внутривенного введения препаратов иммуноглобулинов.
Пациентам с иммунодефицитом противопоказана вакцинация живыми вакцинами.
При клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови.
Перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами пациентам с ИДС вводят соответствующие антибиотики.
Практически при всех формах ИДС необходимо назначение:
–антибиотиков (для профилактики и лечения инфекций);
–иммуностимуляторов (например, левамизола, аскорбиновой кислоты) для улучшения функции лейкоцитов.
При гуморальных и комбинированных иммунодефицитах проводится заместительная терапия препаратами соответствующих иммуноглобулинов.
При недостаточности энзимов иммуноцитов и развитии ИДС обеспечивается заместительная терапия ферментами.
Пациентам с ИДС проводится генная терапия (например, вводят корригированные T‑лимфоциты пациента).
ВИЧ-инфекциЯ и СПИД
ВИЧ-инфекция - заболевание, вызываемое вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ).
Вирусы поражают лимфоциты, макрофаги, нервные, эпителиальные и многие другие клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.
Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) - вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции.
СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке и на Гаити. В последние годы, когда налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12–14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление АТ к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудители (вирусы иммунодефицита человека [ВИЧ] рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae ) ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро разрушаются под действием этанола, эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно два типа вируса.
ВИЧ-1 (HIV-1) - основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.
ВИЧ-2 (HIV-2) - менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.
Наибольшее распространение СПИД имеет среди четырех групп риска:
–гомо‑ и гетеросексуальных мужчин и женщин (более 50%);
–наркоманов, вводящих наркотики внутривенно и пользующихся коллективными шприцами (около 30%);
–лиц, которым часто переливают кровь и трансплантируют торганы или ткани (больные анемиями, около 3%);
–детей родителей, больных СПИДом.
Эпидемиология
Источник инфекции: человек в любой стадии инфекционного процесса.
Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны.
Пути передачи: половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко.
ПАТОГЕНЕЗ
Вирус иммунодефицита человека поражает в основном клетки, имеющие на своей поверхности дифференцировочный антигенный маркер – гликопротеин СD4 + (моноциты, макрофаги, другие лейкоциты и клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы). Вирус реплицируется в клетках-мишенях в течение различных промежутков времени в небольших количествах.
Циркуляция ВИЧ в крови выявляется в различные сроки после инфицирования. Обычно вирусемия достигает пика к 10–20 сут после заражения и продолжается до появления специфических АТ (до периода сероконверсии).
Инфицирование СD4 + -клеток не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.
В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период система иммунобиологического надзора организма эффективно сдерживает репродукцию возбудителя.
Ииммуноглобулины различных классов не способны оказывать протективный эффект и не предотвращают развития инфекции.
Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвратить проявления инфекции. Цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.
Ключевым звеном патогенеза СПИД`а является иммуносупрессия. Она обусловлена, в основном, уменьшением количества циркулирующих СD4 + -лимфоцитов.
Уменьшение количества циркулирующих СD4 + T-клеток создаёт условия для репликации интегрированного в геном клеток ВИЧ. Репликацию ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция.
Главная причина уменьшения числа Т-клеток - проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается.
Появление вирусных антигенов: гликопротеинов в мембране инфицированных клеток - пусковой механизм для запуска иммунных процессов, направленных против таких клеток. Основные механизмы реализации: 1) активация цитотоксических Т-клеток и 2) реакция АТ-зависимой цитотоксичности.
Накопление неинтегрированной вирусной ДНК в инфицированных клетках обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель этих клеток.
Учитывая, что ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, это приводит к подавлению их регенерации, к уменьшению пула СD4 + -лимфоцитов и к лейкопении.
Снижение числа СD4 + -лимфоцитов сопровождается падением активности ТН 1 -субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН 2 , нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН 1 и ТН 2 предшествует развитию СПИДа.
Активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров также существенно снижена. Это связано с дефицитом Т-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН 2 -субпопуляции
Дефект регуляторных механизмов приводит к продукции В-клетками иммуноглобулинов с низкой специфичностью к Аг ВИЧ, а также синтезу иммуноглоблинов перекрёстно реагирующих с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами. Это обусловливает развитие цитопенических реакций – тромбоцитопений и лейкопений).
Кроме того, имеются механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунного надзора К ним относятся, помимо прочего, интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина с минимальной экспрессией вирусных генов и постоянные мутации ВИЧ в эпитопе gp120 (обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности).
Фенотип: Приобретённый иммунитет отсутствует; рудиментарный тимус; мало тимоцитов и телец Хасселла.
Клинические проявления: Кожные инфекции, сепсис, пневмония и диарея, начинающиеся в возрасте 3 мес; задержка роста; тяжёлые оппортунистические инфекции (например, Pneumocystis, Candida); гипоплазия лимфоидной ткани; хондродисплазия; вероятен летальный исход в возрасте 2 лет (без лечения).
болезнь иммунодефицитный человек
Частичные комбинированные иммунодефициты
Синдром Вискотта-Олдрича
Фенотип: Ускоренный синтез и катаболизм всех Ig; врождённый дефект тромбоцитов.
Клинические проявления: Экзема; тромбоцитопения; рецидивирующие инфекции; пневмоцистная и герпетическая инфекции в подростковом периоде; злокачественные опухоли в 10-12% случаев.
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Лиу-Бар).
Фенотип: Гипоплазия тимуса; мало телец Хасселла; врождённые дефекты Т- и В-лимфоцитов.
Клинические проявления: Прогрессирующая мозжечковая атаксия; телеангиэктазии; рецидивирующие инфекции; часты злокачественные новообразования.
Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов.
Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной активностью вспомогательных А-клеток - макрофагов и биологически активных веществ, где основное значение имеет комплемент.
Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы определяется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описана как синдром Чедиака-Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофобию. В раннем постнатальном периоде летальность высока.
Дефекты системы комплемента
Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов. Самый распространенный из наследственных дефектов комплемента - недостаточность ингибитора С1, наследуемого по аутосомно - доминантному типу. Эта недостаточность связана с развитием ангионевротического отека, или болезнью Квинке.
Недостаточность отдельных компонентов системы комплемента приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологических эффектов:
регуляции и индукции иммунного ответа;
стимуляции хемотаксиса нейтрофилов;
иммунного прилипания - начального этого фагоцитоза;
иммунного цитолиза;
опсонизации бактерий;
реакции конглютинации;
активизации кининовой свертывающей системы;
Диагностика первичных иммунодефицитов
Поскольку иммунодефициты часто передаются по наследству, важно выявить в семейном анамнезе других детей с подобными заболеваниями, а также установить, не являются ли родители родственниками между собой, так как многие из этих болезней передаются как рецессивный признак. Конкретная же диагностика иммунодефицита определяется его природой, т. е. тем, какое звено иммунитета нарушено: системы Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, других клеток иммунной системы или биосинтез антител.
С этой целью проводят следующие исследования:
Лечение первичного иммунодефицита
В зависимости от степени выраженности иммунодефицита и его разновидности лечение может иметь свои особенности.
Важными моментами является оценка целесообразности использования живых вакцин, отказ от курения и приема алкоголя, назначение антибиотиков широкого спектра при бактериальной инфекции или современных противовирусных препаратов при болезнях, вызываемыми вирусами.
Возможно проведение иммунокоррекции:
с помощью трансплантации костного мозга (важного органа иммунной системы);
восполнение отдельных элементов иммунной системы, например, иммуноглобулинов;
Вторичные (приобретенные). Они являются следствием нарушения иммунорегуляции, что связывают с травмами, перенесенными инфекциями, лечебными воздействиями и прочими причинами.
Вторичные иммунодефициты представляют собой приобретенные заболевания иммунной системы, так же как и превичные иммунодефициты связанные с ослаблением иммунитета и повышенной частотой инфекционных болезней. Пожалуй, самым известным вторичным иммунодефицитом является СПИД в результате ВИЧ-инфекции.
Вторичные иммунодефициты могут быть связаны с инфекциями (ВИЧ, тяжелые гнойные инфекции...), лекарственными средствами (преднизолон, цитостатики), облучением, некоторым хроническими заболеваниями (сахарный диабет).
То есть, любое действие, направленное на ослабление нашей иммунной системы, может приводить к вторичному иммунодефициту. Однако скорость развития иммунодефицита и его неизбежность могут сильно варьировать, так, например, при ВИЧ-инфекции развитие иммнодефицита неизбежно, в то время как не все люди, страдающие сахарным диабетом, могут иметь иммунодефицитное состояние даже спустя годы после начала болезни.
Вторичные иммунодефициты, связанные с ВИЧ.
СПИД - известно, что его возбудитель ВИЧ способен избирательно поражать и выводить из строя всего одну из перечня субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно Т-хелперы. Но даже при таком избирательном дефекте отмечаются изменения, как в гуморальных защитных механизмах организма, так и в клеточных, поскольку Т-хелперы относятся к иммунорегуляторным субпопуляциям Т-лимфоцитов. Как правило, пациенты умирают от тяжёлых инфекций, вызванных различными патогенными и оппортунистическими микроорганизмами.
Вторичные иммунодефициты, связанные с антибиотикотерапией.
Необходимо помнить, что иммунные нарушения могут возникнуть после проведения любой, даже рациональной антибиотикотерапии. Для данной группы больных характерна высокая степень риска развития инфекций, вызванных как патогенными или условно-патогенными, так и оппортунистическими микроорганизмами, обитающими в окружающей среде либо входящими в состав резидентной микрофлоры.
Вторичные иммунодефициты, связанные с ожогами и опухалями.
Ожоги кожных покровов приводят к свободному проникновению микроорганизмов в организм, а также нарушают водный и электролитный баланс. Ожоги II и III степеней значительно снижают выраженность клеточных реакций. При ожогах, охватывающих более 20% поверхности тела, часто развивается снижение способности фагоцитов к хемотаксису. Для пациентов с тяжёлыми ожогами и сепсисом характерно увеличение числа Т-супрессоров в периферической крови. Нарушения функций селезёнки или спленэктомия приводят к снижению синтеза IgM.
Значительная часть IgM образуется в лимфоидной ткани селезёнки; основная функция AT данного класса - опсонизация микроорганизмов, имеющих капсулу. У пациентов повышен риск развития пневмонии, бактериемии и менингита. Нарушения кроветворения сопровождаются быстрым снижением количества циркулирующих сегментоядерных нейтрофилов, имеющих короткий период жизни. Лейкопения может прогрессировать вплоть до полного отсутствия сегментоядерных нейтрофилов в крови (агра-нулоцитоз). Пациенты подвержены множеству инфекций - наиболее типичны пневмонии, бактериемии и инфекции мочевыводящих путей. Злокачественные новообразования любого типа сопровождаются нарушениями иммунного статуса пациента. Угнетение клеточных иммунных реакций наблюдают у пациентов с солидными эпителиальными опухолями и хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Данный принцип систематизации иммунодефицитных состояний базируется на анализе непосредственных причин их появления. Детерминированные генетически иммунодефицитные состояния выявляют преимущественно у детей в первые месяцы их жизни, причем такие дети не доживают, чаще всего до одного года, если только не проводится активное лечение, в частности замещение обнаруженных дефектов.
Диагностика вторичных иммунодефицитов.
Обязательным условием для выявления иммунодефицита является хроническая (часто рецидиирующая) инфекция.
В большинстве случаев самыми простыми анализами можно выявить серьезные поломки в иммунной системе: общее (абсолютное) количество лейкоцитов, а также их подтипов нейтрофилов, лимфоцитов и монооцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, исследование на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Гораздо реже возникает необходимость диагностики более тонких элементов иммунной системы: фагоцитарная активность макрофагов, подтипы В- и Т-лимфоцитов (определение так называемых CD маркеров) и их способность к делению, продукция факторов воспаления (цитокины), определение элементов системы комплемента и д.р.
Лечение вторичного иммунодефицита
В основе лечения вторичного иммунодефицита лежат следующие общие принципы:
борьба с инфекцией;
вакцинирование (при наличие показаний);
заместительная терапия, например, иммуноглобулинами;
использование иммуномодуляторов.
Профилактика иммунодефицитов
В связи с наследственным характером первичных иммунодефицитов для этой группы заболеваний профилактики не существует.
Профилактика вторичных иммунодефицитов в основном сводится к тому, чтобы избегать заражения ВИЧ-инфекцией (защищенный секс, использование стерильных медицинских инструментов и т.д).
Причины, диагностика, лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита - заболевания, которое при отсутствии лечения приводит к смерти на первом году жизни.
Новорожденный ребенок защищен от инфекций благодаря иммунитету, который он получает от матери. В первые месяцы жизни иммунная система ребенка развивается и приобретает способность бороться с инфекциями. Однако иммунная система некоторых детей не способна самостоятельно защитить организм от инфекций: у таких детей развивается иммунодефицит.
Симптомы иммунодефицита зависят от того, какое звено иммунной системы вовлекается в патологический процесс, и варьируются от слабо выраженных до угрожающих жизни. Тяжелый комбинированный иммунодефицит является одним из угрожающих жизни иммунодефицитов.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это редкое заболевание, для которого существуют методы лечения, если оно выявлено своевременно. При отсутствии лечения ребенок погибает на первом году жизни.
Что такое тяжелый комбинированный иммунодефицит?
Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это целая группа наследственных заболеваний, характеризующихся серьезными нарушениями работы иммунной системы. Эти нарушения заключаются в уменьшении количества или изменении функции T- и B-лимфоцитов - специализированных лейкоцитов, которые образуются в костном мозге и защищают организм от инфекций. Из-за нарушения работы иммунной системы организм не может бороться с вирусами, бактериями и грибами.
Термин «комбинированный» означает, что в патологический процесс вовлекаются оба вида лимфоцитов, тогда как при других заболеваниях иммунной системы поражается только один вид клеток. Существует несколько форм комбинированного иммунодефицита. Самая распространенная форма заболевания связана с мутацией гена X-хромосомы и встречается только у мужчин, так как они наследуют одну X-хромосому. Поскольку женщины наследуют две X-хромосомы (одну патологическую и одну нормальную), они являются только носителями заболевания, иммунные нарушения у них при этом отсутствуют.
Причиной другой формы заболевания является дефицит фермента аденозиндеаминазы. Остальные формы заболевания связаны с различными генетическими мутациями.
Диагностика
Основным симптомом тяжелого комбинированного иммунодефицита является повышенная восприимчивость к инфекциям и задержка физического развития (как следствие перенесенных инфекций).
У ребенка с тяжелым комбинированным иммунодефицитом наблюдаются рецидивирующие бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, имеющие тяжелое течение и плохо поддающиеся лечению. К таким инфекциям относятся инфекции уха (острый средний отит), синуситы, кандидоз (грибковая инфекция) полости рта, инфекции кожи, менингит и пневмония. Кроме того, у детей наблюдается хроническая диарея. При наличии перечисленных симптомов врач должен заподозрить тяжелый комбинированный иммунодефицит и провести соответствующее обследование.
Будущим родителям, имеющим наследственную предрасположенность к иммунодефициту, рекомендуется пройти генетическое консультирование. Ребенку, родившемуся от таких родителей, следует как можно раньше сделать анализ крови, поскольку ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и улучшить прогноз заболевания. При наличии данных о генетической мутации у родителей или их ближайших родственников заболевание можно диагностировать еще во время беременности. Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление.
При отсутствии данных о наследственной предрасположенности заболевание удается диагностировать только в возрасте 6 месяцев или позже.
Лечение
После того как у ребенка диагностируют тяжелый комбинированный иммунодефицит, его направляют к детскому иммунологу или детскому инфекционисту.
Важную роль в лечении заболевания играет профилактика инфекций, поэтому врач назначает ребенку антибиотики и советует родителям не находиться с ребенком в местах скопления людей и изолировать его от больных людей.
Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом ни в коем случае нельзя вводить живые вирусные вакцины (против ветряной оспы, а также кори, паротита и краснухи). Попадание даже ослабленного вакцинного вируса в организм ребенка представляет опасность для его здоровья.
Кроме того, детям внутривенно вводят иммуноглобулины, которые помогают организму бороться с инфекциями.
Наиболее эффективным методом лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита является пересадка стволовых клеток. Стволовые клетки - это клетки костного мозга, из которых образуются все виды клеток крови. Их вводят в организм ребенка с целью формирования новых клеток иммунной системы.
Наилучших результатов удается достичь, если для пересадки использовать костный мозг брата или сестры больного ребенка. Если у ребенка нет братьев и сестер, используется костный мозг родителей. Для некоторых детей не удается найти подходящего донора среди ближайших родственников - в этом случае используются стволовые клетки человека, не состоящего с ребенком в родственных связях. Вероятность благоприятного исхода увеличивается, если пересадка стволовых клеток выполняется в течение первых месяцев жизни ребенка.
Некоторым пациентам перед пересадкой стволовых клеток проводится химиотерапия. Химиопрепараты разрушают клетки костного мозга, освобождая место для донорских клеток и предотвращая реакцию на их введение. Химиотерапия не проводится пациентам, у которых мало иммунных клеток. Решение о необходимости проведения перед пересадкой стволовых клеток химиотерапии принимается с учетом нескольких факторов: тяжести иммунодефицита, формы заболевания, донора, у которого будут взяты стволовые клетки, и места проведения пересадки.
Если причиной тяжелого комбинированного иммунодефицита является отсутствие фермента, пациенту каждую неделю вводят соответствующий фермент. Данный метод не позволяет вылечить заболевание, поэтому пациенты должны получать фермент пожизненно.
В настоящее время изучается еще один метод лечения - генная терапия. Суть метода заключается в получении клеток больного ребенка, внедрении в них новых генов и введении в организм ребенка. После того как эти клетки попадут в костный мозг, они дадут начало новым иммунным клеткам.
Уход за ребенком
После пересадки костного мозга детям назначают антибиотики или иммуноглобулины.
До тех пор пока иммунная система не начнет работать в полную силу, ребенок должен носить маску, что позволит снизить риск развития инфекций. Кроме того, маска является сигналом, указывающим на то, что ребенку требуется защита.
Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом приходится пройти через большое количество болезненных процедур и госпитализаций. Это может стать испытанием для всей семьи. К счастью, существуют группы взаимопомощи, социальные работники и друзья, которые всегда готовы помочь и не дадут родителям ребенка остаться наедине с бедой.
В каком случае следует обратиться к врачу
Родителям следует проконсультироваться с врачом в том случае, если их ребенок болеет чаще, чем другие дети. Если у ребенка тяжелая инфекция, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление и восстановление работы иммунной системы. Если у ребенка диагностирован тяжелый комбинированный иммунодефицит, следует обратиться к врачу при появлении любой инфекции.
Тяжёлый комбинированный иммунодефицит
Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) , (также известен как алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия ) - это генетическое заболевание , при котором повреждаются оба типа "оружия" (B-лимфоциты и T-лимфоциты) адаптивной иммунной системы в результате дефекта одного из нескольких возможных генов. ТКИД - это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита . ТКИД также известен как синдром мальчика в пузыре , так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер. ТКИД является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.
Симптомами ТКИД могут являться хроническая диарея , ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , дети с ТКИД обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых возвратных инфекций.
Наиболее часто цитируемый показатель распространённости ТКИД составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости . В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся .
Недавно проведённые исследования показали, что в популяции Навахо 1 ребёнок из каждых 2,500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности . Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи .
| Тип | Описание |
|---|---|
| X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит (X-ТКИД) | Наиболее распространённый тип ТКИД, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов , NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами .
Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. По этой причине иммунодефицит, вызванный мутациями в IL-2, известен как X-сцепленный ТКИД. Наследуется по рецессивному типу. |
| Дефицит аденозиндеаминазы | Второй по распространённости тип ТКИД после X-ТКИД. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы (АДА), который необходим для расщепления пуринов . Недостаток АДА провоцирует накопление дАТФ. Этот метаболит ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы, фермента, участвующего в преобразовании рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза дНТФ. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется. |
| Синдром Оменна | Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2.
Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации , в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы. Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД . |
| Синдром голых лимфоцитов | MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток . Аутосомно-рецессивный тип наследования. |
| Дефицит JAK3 | JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает ТКИД . |
| Дефицит DCLRE1C/Artemis | Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела. |
В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики ТКИД у новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления ТКИД , . В Мичигане скрининг на ТКИД начался в октябре 2011 года . Однако стандартизированное тестирование на ТКИД в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы ТКИД могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, ТКИд не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении ТКИД обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с ТКИД выглядят здоровыми.
Наиболее распространённым методом лечения ТКИД является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название "гаплоидентичной" и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок . При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток . Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер, один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна-Барр , которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые 3 месяца жизни ребёнка, умеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки . Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить . Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия . В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые белые кровяные клетки, а затем использовали вирус, чтобы вставить в них здоровые аденозиндезаминазы (АДА). Затем эти клетки вводились обратно и начинали производить нормальный фермент. Дефицит АДА компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями . Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена . В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз . В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза .
Есть также некоторые нелечебные методы борьбы с ТКИД. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде .
