Инфекции - одна из главных проблем ОРИТ (могут быть основной причиной госпитализации пациентов в ОРИТ или осложнением других заболеваний), важнейший критерий прогноза для больных. Внебольничные, требующие госпитализации в ОРИТ и госпитальные инфекции - независимые факторы летальности. Они приводят к удлинению стационарного лечения. На основании вышеизложенного, для улучшения прогноза больных принципиально важна разработка стратегии антибактериальной терапии.
Сложность лечения бактериальных инфекций в ОРИТ обусловлена многими факторами, но наиболее важные:
Кроме того, необоснованное, бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.
Факторы, способствующие развитию инфекции у больных в ОРИТ:
Бессистемное или широкое профилактическое использование антибиотиков. Источник инфекции может быть эндогенным (орофарингеальная колонизация или аспирация) или экзогенным (дыхательная аппаратура, катетеры, медицинский персонал, другие больные).
В связи с тяжестью состояния больных и опасностью для них инфекционных осложнений антибактериальную терапию следует начинать неотложно при первых признаках заболевания (не дожидаясь результатов бактериологического исследования), поскольку промедление может грозить опасными последствиями. В своей повседневной практике в стационаре врачи сталкиваются с двумя группами инфекционных болезней:
Основные различия указанных групп - типы возбудителей и их антибиотикорезистентность. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, менее предсказуем. Возбудители госпитальных инфекций устойчивее к анибиотикам, чем возбудители внебольничных. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии.
В стационарах, и в особенности в ОРИТ, созданы благоприятные условия для обмена микроорганизмами тесный контакт между пациентами и персоналом. Параллельно на фоне интенсивного лечения происходит их селекция. В результате возникает микроэкологическая ситуация с доминированием определенных штаммов (большей частью устойчивых к антибиотикам). Их называют госпитальными. Чётких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует (антибиотикорезистентность важна, но не обязательна).
При поступлении в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. По мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении возрастает вероятность замещения собственной микрофлоры пациента госпитальной - растет риск развития вызванных ею инфекций. Точно установить срок, необходимый для колонизации организма пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как он зависит от многих факторов (возраст, пребывание в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или профилактика). Сложно установить и временной интервал, когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекцию расценивают как госпитальную при проявлении ее симптомов более чем через 48 ч от момента госпитализации.
, , , , , , , , , ,
Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации подобных заболеваний. В ОРИТ риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем в отделениях общего профиля. Четверть от общего числа госпитальных инфекций возникает в реанимационных отделениях. По данным международных многоцентровых исследований средняя распространенность госпитальных инфекций в лечебных учреждениях - 5-10%, а в ОРИТ она достигает 25-49%. Научные работы, посвященные исследованию их этиологии, отражают ситуацию в обследованных стационарах, поэтому их результаты экстраполируют на другие учреждения с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не считают исчерпывающими, хотя они наиболее репрезентативны.
Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования EPIC, проведенного в один день в 1417 отделениях 17 стран Европы (с охватом более 10 тыс пациентов), у 44,8% выявили инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных - 20,6%. Наиболее частыми в ОРИТ были пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных (17,8%) и мочевыводящих путей (17,6%), ангиогенные (12%) В этиологической структуре доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (19,1%), грибы (17,1%). У многих этиологически значимых микроорганизмов выявили устойчивость к традиционным антибиотикам, в частности, распространенность метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% Р aeruginosa была устойчива к гентамицину.
Сходные результаты по этиологической структуре инфекций были получены в другом исследовании. Его результаты также подтвердили, что большинству пациентов в ОРИТ (72,9%) с лечебной или профилактической целью назначали антибиотики. Причем наиболее часто - аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Перечень препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности возбудителей в ОРИТ. Анализ результатов системы контроля над госпитальными инфекциями США 1992-1997 гг показал превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%). Причём 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний - с ИВЛ, а 95% мочевых инфекций - с мочевыми катетерами. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (НПИВЛ), были Enterobacteriaceae (64%), Р. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), среди возбудителей ангиогенных инфекций - коагулазонегативные стафилококки (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%) При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.
На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром выбора эмпирического режима антибактериальной терапии.
, , , , ,
Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто их полимикробный характер, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей с множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо выделить следующие принципы рационального применения антибиотиков в ОРИТ:
Выбор антибактериального препарата можно осуществлять на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам - этиотропная терапия. В ситуациях, когда возбудитель неизвестен, назначение препарата осуществляют на основании эмпирического подхода. В последнем случае антибиотик выбирают исходя из известного перечня микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знания основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике наиболее часто до уточнения этиологии заболевания врач вынужден использовать эмпирический подход.
При тяжелых инфекциях следует придерживаться принципа максимальной стартовой эмпирической терапии - назначение препаратов, действующих на максимальное число потенциальных возбудителей заболеваний данной локализации. Придерживаться указанного принципа особенно необходимо при лечении НПИВЛ, перитонита, тяжёлого сепсиса. Поскольку установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно растет риск летального исхода (например, для НПИВЛ - в 3 раза).
Под адекватной эмпирической антибактериальной терапией понимают:
Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ невозможно без современных знаний об этиологической структуре заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления возбудителя микробиологическими методами, определение его антибиотикочувствительности. Обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата можно только после проведения указанных исследований.
Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать врачу быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В подобном случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных возбудителях конкретных форм госпитальных инфекций, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной устойчивости к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее условие наиболее важно при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ, где наиболее высок уровень приобретенной устойчивости. Поскольку недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.
Этиология инфекционных болезней - основной фактор, определяющий стратегию и тактику антибактериальной терапии. В связи с невозможностью экспрессной диагностики бактериальных инфекций и оценки антибиотикочувствительности их возбудителей назначение антибактериальной терапии в реанимации обычно происходит эмпирически.
Несмотря на значительное разнообразие возбудителей инфекций в реанимации, ведущую роль в их этиологии играет лишь ограниченное количество видов бактерий. По признакам общности спектров природной чувствительности к антибактериальным препаратам и механизмов устойчивости их можно объединить в четыре группы:
Перечисленные возбудители - источники более 80% случаев инфекций мочевыводящих и дыхательных путей, интраабдоминальных и области хирургического вмешательства, а также ангиогенных инфекций. Для инфекций различной локализации характерны некоторые особенности этиологии. Например, ангиогенные инфекции чаще всего вызываются стафилококками, а мочевыводящих путей - грамотрицательными микроорганизмами, энтерококки практически не поражают дыхательных путей. Для интраабдоминальных и раневых инфекций свойственно наибольшее этиологическое разнообразие.
Приведенные данные могут служить первым ориентиром для выбора эмпирической антибактериальной терапии. Очень простым и, в ряде случаев, крайне полезным исследованием бывает микроскопия мазка из очага инфекции. К сожалению, такому простому методу в большинстве учреждений уделяют крайне мало внимания, несмотря на то что информация о превалировании грамположительной или грамотрицательной флоры крайне важна для выбора антибактериальной терапии.
Еще более важная информация может быть получена через сутки после взятия патологического материала и его первичного посева. При хорошо налаженной работе лаборатории, ее связи с клиникой врач может получить ответ на вопрос «Участвуют ли в инфекционном процессе стафилококки, энтерококки, энтеробактерии или Р. aeruginosa?». Зная спектр природной чувствительности перечисленных групп микроорганизмов и особенности распространения резистентности в конкретном учреждении, можно осуществить корректировку антибактериальной терапии и, с высокой степенью вероятности, обеспечить ее адекватность.
Наиболее точная коррекция антибактериальной терапии возможна после получения окончательных результатов идентификации возбудителя и оценки его антибиотикочувствительности.
Ниже приведены данные о спектре природной чувствительности основных групп возбудителей инфекций в ОРИТ и о препаратах выбора для лечения заболеваний известной этиологии.
, , , , , , , , ,
В разделе основное внимание уделено средствам выбора для лечения тяжелых и госпитальных инфекций. Для лечения внебольничных и легких форм можно применять другие антибактериальные препараты.
Препарат выбора - бензилпенициллин. Равно эффективны аминопенициллины, другие ß-лактамы преимуществами не обладают. Приобретенная устойчивость к ß-лактамам не описана.
Альтернативные препараты макролиды и линкозамиды (показаны при аллергии к ß-лактамам).
Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах.
Препараты выбора бензилпенициллин (парентерально), амоксициллин (per os) другие ß-лактамы.
Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах. При пневмониях, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, бензилпенициллин и амоксициллин эффективны, при менингитах - возможны неудачи.
Альтернативные препараты - цефалоспорины III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), карбапенемы (при менингитах - меропенем), антипневмококковые фторхинолоны. При менингитах, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, возможно применение гликопептидов
Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин, целесообразно комбинировать с аминогликозидами (гентамицин). Приобретенная устойчивость - редкое явление.
Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы.
Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. При эндокардитах и тяжелых генерализованных инфекциях - в комбинации с аминогликозидами (гентамицин). Приобретённая устойчивость - редкое явление.
Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы. При аллергии к ß-лактамам можно использовать гликопептиды.
Препараты выбора - бензилпенициллин или ампициллин в комбинации с гентамицином или стрептомицином - эндокардиты и тяжелые генерализованные инфекции, ампициллин, нитрофураны или фторхинолоны - инфекции мочевыводящих путей.
Приобретенная устойчивость встречают к пенициллинам, часто - к аминогликозидам.
Альтернативные препараты гликопептиды (целесообразно комбинировать с аминогликозидами), оксазолидиноны.
Приобретённая устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.
, , , , , , , , ,
Препараты выбора гликопептиды (лучше - в комбинации с аминогликозидами). Однако возможны неудачи в лечении.
Приобретенная устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.
Альтернативные препараты оксазолидиноны
, , , ,
Препараты выбора оксациллин, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины I поколения.
Приобретённая устойчивость при чувствительности к оксациллину одновременная устойчивость к перечисленным выше ß-лактамам неизвестна.
Альтернативные препараты фторхинолоны с повышенной активностью в отно-шении грамположительных микроорганизмов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолидиноны. При тяжелых инфекциях и аллергии немедленного типа к ß-лактамам можно использовать гликопептиды, но их эффективность ниже.
Препараты выбора гликопептиды. Приобретенная устойчивость выявлены единичные устойчивые штаммы.
Альтернативные препараты оксазолидиноны. Иногда эффективны фторхинолоны, фузидовая кислота, рифампицин, ко-тримоксазол, фосфомицин. Однако схемы лечения ими точно не определены.
Препараты выбора макролиды и линкозамиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.
Альтернативные препараты бензилпенициллин, рифампицин, тетрациклины.
, , , , , , , ,
Препараты выбора гликопептиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.
Альтернативные препараты не определены.
, , , , , ,
Препараты выбора ампициллин, лучше в комбинации с гентамицином. Цефалоспорины неэффективны. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.
Альтернативный препарат - ко-тримоксазол. Клиническое значение выявленной in vitro чувствительности к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколу не определено.
Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. Цефалоспорины мало эффективны.
Альтернативные препараты фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол.
, , , ,
Препараты выбора клиндамицин, ванкомицин. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно. Альтернативные препараты гентамицин, ципрофлоксацин.
, , , , , , , , ,
Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.
Альтернативные препараты имипенем + гликопептиды, амикацин + цефалоспорины, миноциклин (их применение недостаточно обосновано).
Препарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость опубликованы единичные сообщения об обнаружении устойчивых штаммов.
Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол.
Препараты выбора аминопенициллины. Приобретенная устойчивость в отдельных регионах распространены устойчивые штаммы, продуцирующие β-лактамазы (их доля в России - менее 5-6%).
Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол. При локализованных инфекциях - цефалоспорины II поколения, защищенные пенициллины, фторхинолоны.
Препараты выбора эритромицин, азитромицин или кларитромицин (лучше в комбинации с рифампицином). Приобретенная устойчивость отсутствует. Альтернативные препараты фторхинолоны, доксициклин, ко-тримоксазол.
Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость описаны единичные случаи.
Альтернативные препараты доксициклин, ко-тримоксазол.
Препараты выбора при лечении тяжелых инфекций, вызываемых микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, - β-лактамные антибиотики. Однако в зависимости от природной чувствительности отдельных видов необходимо использовать различные препараты. Обосновано также применение аминогликозидов и фторхинолонов. Выбор конкретных препаратов основывают на данных о локализации и тяжести инфекции, распространении устойчивости.
, , ,
Препараты выбора защищённые аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.
Альтернативные препараты - фторхинолоны, аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, цефоперазон + сульбактам, карбапенемы (их различные комбинации). Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).
, , , , , , , ,
Препараты выбора защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.
Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).
Препараты выбора цефалоспорины III-IV поколения. Приобретенная устойчивость широко распространена.
Альтернативные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (их различные комбинации).
Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (есть единичные сообщения об устойчивых штаммах).
, , , , , ,
Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость - единичные случаи.
Альтернативные препараты ко-тримоксазол, ампициллин Salmonella spp., в том числе S. typhi (генерализованные инфекции).
Препараты выбора фторхинолоны, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Приобретенная устойчивость - единичные случаи.
Альтернативные препараты хлорамфеникол, ко-тримоксазол, ампициллин.
Препараты выбора цефтазидим + аминогликозиды. Приобретенная устойчивость широко распространена.
Альтернативные препараты защищенные антипсевдомонадные пенициллины (применяют только в комбинации с аминогликозидами), ципрофлоксацин, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, полимиксин В.
Возможно развитие устойчивости ко всем альтернативным препаратам.
Препараты выбора карбапенемы, ципрофлоксацин, цефтазидим и цефоперазон, уреидопенициллины (в том числе защищенные), ко-тримоксазол и хлорамфеникол. Однако режимы терапии недостаточно обоснованы.
Приобретенная устойчивость - достаточно частое явление. При муковисцидозе особенно часто встречают штаммы, устойчивые ко всем указанным препаратам.
, , , , , , ,
Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость - относительно редкое явление.
Альтернативные препараты тикарциллин + клавулановая кислота, доксициклин и миноциклин, хлорамфеникол. Они могут обладать достаточной активностью, но режимы их использования недостаточно обоснованы.
Достаточно часто встречают штаммы, устойчивые к альтернативным препаратам.
Препараты выбора в связи с крайним разнообразием чувствительности штаммов обоснование режимов эмпирической терапии затруднено. Наиболее часто предлагают комбинации карбапенемов или цефтазидима с аминогликозидами (в основном с амикацином), а также фторхинолонов с аминогликозидами. Может оказаться эффективным назначение ампициллина или цефоперазона с сульбактамом (за счет собственной антибактериальной активности последнего).
Приобретенная устойчивость ко всем используемым препаратам широко распространена.
, , , , , , , , , , , , ,
Препараты выбора бензилпенициллин, возможно, в комбинации с клиндамицином. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.
Альтернативные препараты практически все ß-лактамы, хлорамфеникол, метронидазол.
, , , , , , , , ,
Препарат выбора - метронидазол. Приобретённая устойчивость не описана. Альтернативный препарат - ванкомицин.
, , , , , , ,
Препараты выбора бензилпенициллин, аминопенициллины. Приобретенная устойчивость не описана. Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, эритромицин и клиндамицин, доксициклин.
, , , , , , , , , , , , , ,
Перпарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость распространена незначительно.
Альтернативные препараты другие ß-лактамы, метронидазол клиндамицин, эритромицин, доксициклин.
Перпарат выбора - метронидазол. Приобретенная устойчивость - крайне редкое явление.
Альтернативные препараты клиндамицин, карбапенемы, цефокситин, защищенные пенициллины.
В настоящее время описано 34 вида стафилококков. Они способны продуцировать значительное количество разнообразных факторов вирулентности. Наиболее полный их «набор» встречают у штаммов S. aureus. Выделение бактерий из патологического материала (при соответствующей клинической картине) практически всегда свидетельствует об их этиологической значимости.
В точной видовой идентификации стафилококков других видов, объединённых в группу «коагулазонегативных», на практике достаточно часто нет необходимости. Подобная информация важна для эпидемиологического мониторинга, а также в случае тяжёлых инфекций. Выделение коагулазонегативных стафилококков из нестерильных зон организма человека обычно свидетельствует о колонизации или загрязнении патологическим материалом. Проблема исключения контаминации возникает даже при выделении подобных микроорганизмов из стерильных сред (кровь, ликвор).
Спектр природной чувствительности Staphylococcus spp. и приобретённая резистентность. Для стафилококков характерен высокий уровень природной чувствительности к подавляющему большинству антибактериальных препаратов (бета-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам, линкосамидам, тетрациклинам, гликопептидам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, фузидовой кислоте и рифампицину). Однако даже при таких больших возможностях по выбору антибиотиков в ряде случаев лечение стафилококковых инфекций - серьёзная проблема, что связано с формированием у микроорганизмов антибиотикорезистентности.
Среди всех антибактериальных препаратов они наиболее активны в отношении стафилококков, но из-за широкого распространения среди бактерий способности к продукции β-лактамаз природные и полусинтетические пенициллины полностью лишились клинического значения. Несмотря на некоторые различия в уровне микробиологической активности, оксациллин, защищенные пенициллины, цефалоспорины I-IV поколений (кроме цефтазидима и цефоперазона) и карбапенемы обладают практически одинаковой эффективностью. Выбор конкретного препарата зависит от удобства применения, стоимости и вероятности смешанного инфекционного процесса (участие грамотрицательных бактерий).
Однако применение β-лактамных антибиотиков возможно лишь при отсутствии у стафилококков еще одного механизма устойчивости - дополнительного пенициллинсвязывающего белка. Маркер подобного механизма - устойчивость к оксациллину. По исторической традиции S. aureus с подобным механизмом устойчивости сохранили название метициллинрезистентных (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA), несмотря на то что метициллин уже давно практически исключен из медицинской практики.
При выявлении устойчивости к оксациллину прекращают лечение стафилококковых инфекций β-лактамами.
Исключение - цефалоспориновый антибиотик цефтобипрол. Он способен подавлять активность пенициллинсвязывающего белка стафилококков.
Важная особенность MRSA - высокая частота ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам других групп (макролидам и линкозамидам, аминогликозидам, тетрациклинам и фторхинолонам).
В течение долгого времени MRSA рассматривали как исключительно госпи-тальных патогенов (частота их распространения во многих ОРИТ России - более 60%). Однако в последнее время ситуация изменилась в худшую сторону микроорганизмы все чаще вызывают тяжелые внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, а также деструктивные пневмонии.
Гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин и ряд других препаратов, находящихся на разных стадиях разработки) рассматривают как средства выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA. Однако доступные в настоящее время гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) проявляют в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие (существенный недостаток в сравнении с β-лактамами). В тех случаях, когда гликопептиды по различным причинам назначали для лечения инфекций, вызванных метициллинчувствительными стафилококками, их клиническая эффективность оказывалась ниже, чем у β-лактамов. Перечисленные факты позволяют рассматривать указанную группу антибиотиков как субоптимальную для лечения стафилококковых инфекций.
Устойчивости к гликопептидам среди MRSA долгое время не обнаруживали, однако со второй половины 90-х годов прошлого века начали публиковать сообщения о штаммах со сниженным уровнем чувствительности к ним. Механизм устойчивости окончательно не расшифрован. Оценить частоту распространения таких штаммов трудно из-за методических сложностей в их выявлении, тем не менее очевидно, что при вызываемых ими инфекциях эффективность ванкомицина резко снижена. Есть также единичные сообщения о выделении MRSA с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину (передача генов устойчивости от энтерококков).
Единственный препарат группы - линезолид. Он обладает высокой активностью и эффективен в отношении всех стафилококков, независимо от устойчивости к другим антибиотикам. Его рассматривают как серьёзную альтернативу гликопептидам при лечении инфекций, вызванных MRSA. Линезолид может быть средством выбора для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков со сниженной чувствительностью к гликопептидам.
Препараты указанной группы обладают различной активностью в отношении стафилококков ципрофлоксацин и офлоксацин - сравнительно невысокой, но клинически значимой, левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и другие новые фторхинолоны - большей. Клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина при стафилококковых инфекциях хорошо доказана. Однако, как указано выше, у MRSA к ним часто выявляют ассоциированную устойчивость.
Эффективны против стафилококков также фузидовая кислота, ко-тримоксазол и рифампицин. Однако детальных клинических испытаний по их оцекке не проводили. В связи с тем что ко всем перечисленным препаратам достаточно быстро развивается устойчивость, их целесообразно комбинировать (например, ко-тримоксазол и рифампицин). Подобные комбинации особенно перспективны при лечении нетяжёлых инфекций, вызываемых MRSA.
Учитывая приведенные факты, очевидно, что при выработке тактики эмпирической терапии стафилококковых инфекций в каждом конкретном отделении надо принимать во внимание данные о частоте распространения MRSA.
, , ,
Энтерококки были вынесены в отдельный от стрептококков род в 1984 г. В пределах рода Enterococcus выделяют более 10 видов, большинство из них крайне редко вызывают заболевания человека. Среди клинических изолятов 80-90% приходится на Е faecalis и 5-10% - на Е faecium, другие виды играют ограниченную роль. В практике ОРИТ наиболее важны энтерококковые ангиогенные инфекции, часто связанные с катетерами. При раневых инфекциях энтерококки, как правило, входят в состав микробных ассоциаций и не играют существенной самостоятельной роли. Их значение в патогенезе интраабдоминальных инфекций точно не установлено, однако специфическая антиэнтерококковая терапия не улучшает результатов лечения. Энтерококковые инфекции мочевыводящих путей обычно связаны с катетерами и проходят после их удаления либо спонтанно, либо при применении препаратов узкого спектра действия.
Спектр природной чувствительности Enterococcus spp. и приобретённая резистентность. Из известных препаратов антиэнтерококковой активностью обладают некоторые ß-лактамы, гликопептиды, рифампицин, макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины (доксициклин), нитрофурантоин и фторхинолоны. Однако клиническое значение рифампицина, макролидов и хлорамфеникола при лечении инфекций не определено. Тетрациклины, нитрофурантоин и фторхинолоны применяют только для лечения энтерококковых инфекций мочевыводящих путей.
, , , , , , , ,
Среди них антиэнтерококковой активностью обладают бензилпенициллин, аминопенициллины, уреидопенициллины (наибольший опыт накоплен для пиперациллина) и карбапенемы. Все цефалоспорины ее лишены. Важно отметить, что природная чувствительность к ß-лактамам у двух основных видов энтерококков различна Е. faecalis обычно чувствительны, а Е. faecium - устойчивы. Ни уреидопенициллины, ни карбапенемы не обладают преимуществами перед ампициллином. Препараты указанной группы проявляют в отношении энтерококков только бактериостатическую активность, для достижения бактерицидного эффекта их необходимо комбинировать с аминогликозидами.
Гликопептидные антибиотики (ванкомицин и тейкопланин) традиционно рассматривают как препараты выбора при лечении энтерококковых инфекций, вызываемых штаммами, устойчивыми к ß-лактамным антибиотикам. Однако гликопептиды, так же как и ß-лактамы, обладают только бактериостатическим действием в отношении энтерококков. Для достижения бактерицидного эффекта гликопептиды целесообразно комбинировать с аминогликозидами.
Устойчивость к гликопептидам среди энтерококков начали отмечать с середины 80-х годов прошлого века, в последние годы такие штаммы появились и в России.
Линезолид - единственный доступный в России препарат для лечения инфекций, вызываемых ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE).
, , ,
В семейство энтеробактерий входит более тридцати родов и несколько сотен видов микроорганизмов. Основное клиническое значение имеют бактерии родов Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Существуют многочисленные данные, подтверждающие этиологическую значимость перечисленных микроорганизмов. В каждом конкретном случае их выделения из первично нестерильных областей организма человека к оценке их значимости необходимо подходить со всей серьезностью.
Спектр антибиотикочувствительности энтеробактерий и приобретённая резистентность. Природная чувствительность к антибиотикам отдельных представителей семейства различна. Однако основа лечения - ß-лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды.
В зависимости от спектра природной чувствительности к ним энтеробактерии разделяют на несколько групп:
Основа лечения энтеробактерных инфекций в ОРИТ - цефалоспорины III-IV поколений. Долгое время считали, что карбапенемы, защищённые пенициллины и цефалоспорины (цефоперазон + сульбактам) - препараты резерва, но в настоящее время такой подход должен быть пересмотрен. В связи с крайне широким распространением в России механизма устойчивости в виде ß-лактамаз расширенного спектра (БИРС), разрушающих все цефалоспорины, эффективность подобных препаратов в лечении инфекций в ОРИТ резко снижена.
Максимальную эффективность при инфекциях энтеробактериями, продуцирующими БИРС, проявлют карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем), меньшую - цефоперазон + сульбактам. В настоящее время способность к синтезу БЛРС распространена, в основном, среди возбудителей госпитальных инфекций. Более того, предсказать их распространённость в конкретном учреждении и даже отделении невозможно без проведения специальных микробиологических исследований.
Основа тактики эмпирической терапии инфекций, вызываемых продуцентами БЛРС, - знание об их распространенности в конкретном учреждении, а также четкое разделение внебольничной и госпитальной патологии.
Аминогликозиды и фторхинолоны по эффективности лечения инфекций в ОРИТ существенно уступают ß-лактамам.
Прежде всего необходимо отметить, что применение аминогликозидов в качестве монотерапии нецелесообразно. Более того, в настоящее время нет данных, подтверждающих необходимость их использования в сочетании с ß-лактамами. Поскольку эффективность подобных комбинаций не выше монотерапии ß-лактамами.
Монотерапия энтеробактерных инфекций в ОРИТ фторхинолонами вполне возможна, хотя их использование обосновано хуже, чем ß-лактамов. Необходимо отметить, что «новые» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) по своей антимикробной активности в отношении энтеробактерий и эффективности не превосходят традиционные препараты этой группы (ципрофлоксацин и офлоксацин). Ко всем фторхинолонам наблюдают практически полную перекрестную устойчивость. Достаточно часто фторхинолоны применяют в комбинации с ß-лактамами, однако обоснованность таких комбинаций также недостаточна. Существенное ограничение для применения фторхинолонов - очень высокая частота ассоциированной устойчивости с ß-лактамами до 50-70% штаммов энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, проявляют устойчивость и к фторхинолонам.
Pseudomonas aeruginosa входит в состав рода Pseudomonas. Он, наряду с родами Burkholderia, Comamonasu некоторыми другими, в свою очередь входит в состав семейства Pseudomonadaceae. Представители указанной таксономической группы - свободноживущие, не требовательные к условиям культивирования, аэробные грамотрицательные палочки. Их относят к так называемым неферментирующим бактериям (не способны к ферментации глюкозы) К «ферментирующим» микроорганизмам относят семейство Enterobacteriaceae (Е. coli и др.). Для Pseudomonadaceae характерен окислительный способ метаболизма.
Клинически значимой антипсевдомонадной активностью обладают некоторые ß-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, а также полимиксин В.
Наибольшую активность в отношении Р. aeruginosa проявляют карбапенемные антибиотики (меропенем in vitro несколько активнее имипенема, а эртапенем неактивен). Далее в порядке убывания активности следуют цефалоспорины IV поколения (цефепим), азтреонам, цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), уреидопенициллины (прежде всего - пиперациллин), тикарциллин и карбенициллин. Необходимо подчеркнуть, что распространённые цефалоспорины (цефотаксим и цефтриаксон) практически лишены антипсевдомонадной активности.
Приобретённая резистентность к ß-лактамам - весьма распространенное явление среди Р. aeruginosa. Её основные механизмы гиперпродукция собственных хромосомных ß-лактамаз, выработка способов, обеспечивающих выведение антибиотиков из внутренней среды бактериальных клеток, снижение проницаемости внешних структур в результате полной или частичной утраты пориновых белков. Среди Р. aeruginosa распространены и приобретённые ß-лактамазы различных групп (чаще всего группы ОХА).
Разнообразие механизмов резистентности приводит к значительному разнообразию возможных фенотипов. Подавляющее большинство штаммов, циркулирующих в ОРИТ, в настоящее время устойчивы к карбенициллинам и к пиперациллину, что практически полностью лишает указанные препараты какого-либо значения. Достаточно часто Р. aeruginosa сохраняет чувствительность к комбинации пиперациллин + тазобактам.
В качестве основных антипсевдомонадных препаратов на сегодняшний день рассматривают цефтазидим и цефепим. Между ними существует неполная перекрестная резистентность. Встречают штаммы, устойчивые к одному из указанных антибиотиков, но чувствительные к другому. Среди псевдомонад наименее распространена резистентность к карбапенемам, причем между имипенемом и меропенемом также нет полной перекрестной устойчивости. Возможны случаи, когда микроорганизм не чувствителен к карбапенемам, однако эффективно применение цефтазидима или цефепима. В подобной ситуации планирование эмпирической терапии псевдомонадных инфекций возможно лишь на основе локальных данных об особенностях антибиотикоустойчивости микроорганизмов в конкретном учреждении.
], ,Все доступные в России аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин) проявляют приблизительно одинаковую активность в отношении Р. aeruginosa МПК амикацина несколько выше, чем у других представителей группы, однако его дозы и, соответственно, концентрации в сыворотке крови также выше. У распространённых в России штаммов Р. aeruginosa наиболее часто встречают устойчивость к гентамицину и тобрамицину, редко - к амикацину. Закономерности перекрёстной устойчивости к аминогликозидам достаточно сложные и на практике могут встретиться практически любые варианты. Располагая данными о чувствительности микроорганизма к трем аминогликозидам, предсказать с полной уверенностью чувствительность к четвертому нельзя.
Аминогликозиды не применяют в качестве средств монотерапии псевдомонадных инфекций. Однако, в отличие от энтеробактерных заболеваний, при инфекциях, вызываемых Р. aeruginosa, применение комбинаций ß-лактамов и аминогликозидов достаточно широко распространено и вполне обоснованно (особенно на фоне нейтропении).
Среди всех доступных фторхинолонов наибольшей активностью в отношении Р. aeruginosa обладает ципрофлоксацин. Однако фармакодинамические расчёты свидетельствуют о том, что для получения надежного клинического эффекта его суточная доза должна быть более 2,0 г, что выше допустимых значений.
Крайне сложная проблема для антибактериальной терапии - так называемые панрезистентные штаммы Р. aeruginosa. Они устойчивы ко всем ß-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам. Подобные штаммы, как правило, сохраняют чувствительность только к полимиксину В. Одним из возможных подходов к лечению инфекций, вызванных такими микроорганизмами, может быть количественная оценка чувствительности и выбор комбинации из двух и более антибиотиков, демонстрирующих наименьшие значения МПК, однако эффективность подобного подхода в клинике изучена недостаточно.
Антибактериальную терапию проводят до достижения стойких положительных изменений в состоянии пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии для ее прекращения установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решают индивидуально на основании комплексной оценки изменения состояния пациента. Однако общие критерии достаточности антибактериальной терапии следующие:
Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (лихорадка или лейкоцитоз) не считают абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии. Поскольку исследования показали, что во время пребывания пациентов в ОРИТ на ИВЛ достижение нормальной температуры, исчезновение лейкоцитоза и стерилизация слизистой оболочки трахеи маловероятны даже на фоне адекватной антибактериальной терапии. Изолированная субфебрильная температура тела (максимальная дневная 9 /л) без сдвига лейкоцитарной формулы влево и других признаков бактериальной инфекции.
Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации - 5-10 сут. Большие сроки нежелательны из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5-7 сут необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др) для поиска осложнений или очага инфекции другой локализации.
Более длительные сроки антибактериальной терапии необходимы для инфекций органов и тканей, где терапевтические концентрации препаратов трудно достижимы, следовательно, есть более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов. К подобным инфекциям прежде всего относят остеомиелит, инфекционный эндокардит, вторичный гнойный менингит Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более продолжительные курсы антибактериальной терапии (2-3 нед).
В настоящее время лучшими справочниками по этим вопросам являются: «VIDAL», представленный международной Ассоциацией фармакологов, и «РЛС» - регистр лекарственных средств России.
Антибиотикотерапию начинают с ударной дозы, превышающей среднетерапевтическую в 2 раза, в последующем продолжают лечение в обычных дозах по рекомендациям в инструкции. Учитывают: возможные осложнения, пути выведения и зоны максимального накопления антибиотика (например, тетрациклины по накоплению и путям выведения наиболее эффективны для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей; аминогликозиды - для лечения гнойных процессов в костях; левомицетины
Местно - в раны и язвы или для лечения кишечных инфекций и т. п.). Во всех случаях необходимо использовать сочетаемость нескольких групп антибиотиков и других антисептиков, т. к. антибиотики способны усиливать действие друг друга (синергизм) или нейтрализовать действие (антагонизм). Совместимость определяют по специальным таблицам или это указывается в инструкции по использованию препарата. Продолжительность приема антибиотиков контролируется клинической эффективностью, но даже при нормализации температуры лечение продолжают еще 3–5 дней. Смену антибиотиков на другую группу проводят: при острых гнойно-воспалительных заболеваниях - через 5–7 дней; при обострении хронических процессов - через 10–12 дней. Во всех случаях с пятого дня антибиотикотерапии необходимо назначать антикандидозное лечение «Нистатином», «Леворином» или более современным препаратом - «Дифлюканом». При возникновении диспепсических изменений, пациента необходимо обследовать на дисбактериоз (копрограмма) и, при наличии патологии микрофлоры кишечника, провести корригирующую терапию (при дисбактериозе, вызванном антибиотикотерапией, наиболее эффективны: «Бактисубтил», «Бифидумбактерин», «Бефунгин», «Лактобактерин»).
Описано более 6000 антибиотиков, из них применение в медицине нашли около 50. Наиболее широко используют беталактамы (пенициллины и цефалоспорины), макролиды (эритромицин, олеандомицин и др.), ансамакролиды (рифампицин), аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, то-брамицин, сизомицин и др.), тетрациклины, полипептиды (бацитрацин, полимиксины и др.), полиены (нистатин, амфотерицин В и др.), стероиды (фузидин), антрациклины (даунорубицин и др.).
Путем химической и микробиологической трансформации созданы так называемые полусинтетические антибиотики, обладающие новыми ценными для медицины свойствами: кислото- и ферментоустойчивостью,
расширенным спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и жидкостях организма, меньшим числом побочных эффектов.
При сравнительном анализе антибиотиков их оценивают по показателям эффективности и безвредности, определяемым выраженностью антимикробного действия в организме, скоростью развития устойчивости у микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим химиопрепаратам, степенью проникновения в очаги поражения, созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных условиях среды. Не менее важными свойствами являются стабильность при хранении, удобство применения при разных методах введения, высокий химиотерапевтический индекс, отсутствие или слабая выраженность токсических побочных явлений, а также аллергизации больного.
Лечебное действие антибиотика определяется активностью в отношении возбудителя заболевания. При этом антибиотикотерапия в каждом случае является компромиссом между опасностью развития побочных реакций и ожидаемым терапевтическим эффектом.
Спектр антибактериального действия является основной характеристикой при выборе антибиотика, наиболее эффективного в конкретной клинической ситуации. При тяжелом течении заболеваний антибиотикотерапию обычно начинают и проводят до выделения возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам (антибиотикограмма). При уточнении бактериологического диагноза первоначальная терапия корректируется с учетом свойств антибиотиков и антибиотикограммы выделенного возбудителя.
В большинстве случаев врач стоит перед необходимостью выбора оптимального препарата из близких по спектру действия. Например, при инфекциях, вызываемых пневмококками (пневмония, менингит и др.), возможно применение ряда антибактериальных препаратов (пенициллины, макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды и др.). В таких случаях необходимо привлекать дополнительные характеристики антибиотика для обоснования целесообразности выбора (переносимость, степень проникновения в очаг инфекции через клеточные и тканевые барьеры, наличие или отсутствие перекрестной аллергии и др.). При тяжелом течении инфекции в начальной стадии заболевания предпочтение всегда следует отдавать антибиотикам, действующим бактерицидно (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды), бактериостатики (тетрациклины, левомицетин, макролиды, сульфаниламиды и др.) следует применять лишь в стадии долечивания или при среднетяжелом течении заболевания. Необходимость выбора одного антибактериального препарата среди многих близких по свойствам распространяется практически на все заболевания. В зависимости от особенностей течения заболевания (степень тяжести, острое или хроническое течение), переносимости антибиотика, вида возбудителя и
его антибиотикочувствительности назначают препараты первой или второй очереди (альтернативные).
Таким образом, можно выделить основные принципы рациональной антибиотикотерапии:
1. Целенаправленное применение антибиотиков по строгим показаниям, а не для профилактической цели.
2. Знание возбудителя. Результаты бактериологического исследования появляются только через 12 часов, а человека надо лечить сейчас же. Каждый третий случай хирургической инфекции вызван не монокультурой, а сразу многими возбудителями. Их может быть 3 и больше. В этой ассоциации один из микробов является лидирующим и наиболее патогенным, а остальные могут являться попутчиками. Все это затрудняет идентификацию возбудителя, поэтому прежде всего необходимо установить причину заболевания. В случае, когда человеку грозит тяжелое осложнение или смерть, применяются антибиотики резерва - цефалоспорины и более мощные препараты.
3. Правильный выбор дозировки и кратности назначения антибиотика исходя из поддержания в крови необходимого уровня его концентрации.
4. Профилактика возможных побочных действий и осложнений (наиболее распространенным является аллергия). Перед применением антибиотика должна быть поставлена кожная проба на чувствительность к нему. Кроме того, существуют антибиотики, которые усиливают неблагоприятное действие друг друга, есть и такие, которые его ослабляют. Для правильного выбора существуют таблицы сочетаемости антибиотиков.
5. Прежде чем начинать антибиотикотерапию, надо выяснить состояние печени, почек, сердца у пациента (особенно при применении токсичных препаратов).
6. Разработка антибактериальной стратегии: необходимо применять антибиотики в различных комбинациях. Одно и тоже сочетание препаратов можно применять не более 5–7 дней, а в случае, когда лечение не эффективно, необходимо поменять антибиотик.
7. При заболевании инфекционной этиологии надо следить за состоянием иммунной системы человека. Необходимо применять имеющиеся методики исследования гуморального и клеточного иммунитета, чтобы вовремя выявить дефект в иммунной системе.
Есть три пути влияния на иммунитет:
1. Активная иммунизация, когда вводятся антигены, в хирургии - это вакцины, анатоксины.
2. Пассивная иммунизация сыворотками, гамма-глобулином. В хирургии широко применяется противостолбнячный и противостафилококковый гамма-глобулины.
3. Иммуномодуляция. Применяются различные стимуляторы иммунитета: экстракт алоэ, аутогемотерапия и др. Но недостаток стимулирующего действия в том, что мы действуем вслепую, не на какой-то
определенный иммунный механизм. Наряду с нормальными, имеют место и патологические иммунные реакции - аутоиммунная агрессия. Поэтому сейчас проводится не иммуностимуляция, а иммуномодуляция, то есть действуют только на дефектное звено иммунитета. Сейчас в качестве иммуномодуляторов используют различные лимфокины, интерлейкины, интерфероны, препараты, получаемые из тимуса и влияющие на Т- популяцию лимфоцитов. Можно применять также различные экстракорпоральные методики иммуномодуляции: ультрафиолетовое облучение крови, гемосорбция, гипербарическая оксигенация и т. п.
Побочные явления при антибиотикотерапии могут быть отнесены к трем основным группам: аллергическим, токсическим и связанным с химиотерапевтическим эффектом антибиотиков. Аллергические реакции свойственны многим антибиотикам. Их возникновение не зависит от количества препарата, но они усиливаются при повторном курсе и увеличении доз. К опасным для жизни аллергическим явлениям относят анафилактический шок и ангионевротический отек гортани, к неопасным - кожный зуд, крапивницу, конъюнктивит, ринит и др. Аллергические реакции наиболее часто развиваются при применении пенициллинов, особенно парентеральном и местном. Особого внимания требует назначение длительно действующих антибиотиков. Аллергические явления особенно часто встречаются у больных с повышенной чувствительностью к другим лекарственным препаратам.
Токсические явления при антибиотикотерапии наблюдаются значительно чаще, чем аллергические. Их выраженность обусловлена дозой введенного препарата, путями введения, взаимодействием с другими лекарствами, состоянием больного. Рациональное применение антибиотиков предусматривает выбор не только наиболее активного, но и наименее токсичного препарата в безвредных дозах. Особое внимание следует уделять новорожденным, детям дошкольного возраста и пожилым людям (вследствие возрастных нарушений процессов метаболизма, водного и электролитного обмена). Нейротоксические явления связаны с возможностью поражения некоторыми антибиотиками слуховых нервов (мономицин, канамицин, стрептомицин, флоримицин, ристомицин), влиянием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин). Некоторые антибиотики могут вызывать и другие нейротоксические явления (поражение зрительного нерва, полиневриты, головная боль, нейромышечная блокада). Следует осторожно вводить антибиотик интралюмбально из-за возможности прямого нейротоксического действия.
Нефротоксические явления наблюдаются при применении различных групп антибиотиков: полимиксинов, амфотерицина А, аминогликозидов, гризеофульвина, ристомицина, некоторых пенициллинов (метициллин) и цефало-споринов (цефалоридин). Особо подвержены нефротоксическим осложнениям больные с нарушением выделительной функции почек. Для предупреждения осложнений необходимо выбирать антибиотик, дозы и схемы его применения в соответствии с функцией почек под постоянным контролем концентрации препарата в моче и крови.
Токсическое действие антибиотиков на желудочно-кишечный тракт связано с местнораздражающим действием на слизистые оболочки и проявляется в виде тошноты, поноса, рвоты, анорексии, боли в области живота и т. д. Угнетение кроветворения наблюдается иногда вплоть до гипо- и апластической анемии при применении левомицетина и амфотерицина В, гемолитические анемии развиваются при применении левомицетина. Эмбриотоксическое действие может наблюдаться при лечении беременных стрептомицином, канамицином, неомицином, тетрациклином, в связи с этим применение потенциально токсичных антибиотиков беременным противопоказано.
Побочные явления, связанные с антимикробным эффектом антибиотиков, выражаются в развитии суперинфекции и внутрибольничных инфекций, дисбактериоза и влиянии на состояние иммунитета у больных. Угнетение иммунитета свойственно противоопухолевым антибиотикам. Некоторые антибактериальные антибиотики, например эритромицин, линкомицин, обладают иммуностимулирующим действием.
В целом, частота и выраженность побочных явлений при антибиотикотерапии не выше, а иногда и значительно ниже, чем при назначении других групп лекарственных препаратов.
При соблюдении основных принципов рационального назначения антибиотика удается свести к минимуму побочные явления. Антибиотики должны назначаться, как правило, при выделении возбудителя заболевания у данного больного и определении его чувствительности к ряду антибиотиков и химиопрепаратов. При необходимости определяют концентрацию антибиотика в крови, моче и других жидкостях организма для установления оптимальных доз, путей и схем введения.
Ферменты.
Оказывают некролитическое, бактерицидное, противовоспалительное действие.
1. Химотрипсин.
2. Трипсин.
3. Химопсин.
4. Террилитин.
5. Ферменты в мазях: ируксол.
6. Рибонуклеаза.
7. Иммобилизованные ферменты - введены в состав перевязочного материала, действуют в течение 24–48 часов.
Бактериофаги.
Стафилококковый, стрептококковый, синегнойный, протейный, комбинированный и т. д.
Сыворотки.
1. Антистафилококковая.
2. Противостолбнячная (ПСС).
3. Противогангренозная и т. д.
Иммуноглобулины.
1. Гамма-глобулин.
2. Гриппозный.
3. Стафилококковый.
Препараты природного происхождения.
1. Хлорофиллипт - смесь хлорофиллов.
2. Эктерицид - получают из рыбьего жира.
3. Бализ - получают из сахаромицетов.
Сульфаниламиды.
1. Стрептоцид.
2. Сульфадимезин.
3. Сульфален.
4. Уросульфан.
5. Сульфадиметоксин.
6. Сульфапиридазин.
7. Бисептол.
Мазевые антисептики.
В хирургии используют 2 вида мазей: на жировой и вазелинланолиновой основе (синтомициновая, мазь Вишневского, фурациллиновая и др.) и водорастворимые (левосин, левомеколь). Лучшими при гнойных процессах являются водорастворимые мази. Они, во-первых, содержат антибиотик (левомицетин), во-вторых, обладают высокой осмотической активностью, превышающей активность гипертонического раствора в 10–15 раз, при этом активность сохраняется в течение 20–24 часов.
Энзимотерапия - применение протеолитических ферментов, вырабатываемых поджелудочной железой (трипсин, химотрипсин, дезоксирибонуклеаза), а также ферментов растительного происхождения - клостридиопептидаза (входит в состав мази «Ируксол» в сочетании с левомицетином). Ферменты переваривают нежизнеспособные ткани, некрозы, способствуя их отторжению и разжижению за счет лизиса, что значительно облегчает выведение гноя, очищение ран и полостей. При применении энзимотерапии гнойные раны очищаются в 3–4 раза быстрей, чем при использовании традиционных методов ведения. Кроме того, ферменты оказывают выраженное противовоспалительное действие. На здоровые ткани ферменты не действуют, т. к. инактивируются ингибиторами. Ферменты могут использоваться местно (в гнойную рану, на некроз, струп) в виде мазей, присыпок, кремов. Они сочетаются со всеми другими антисептиками, могут применяться в виде растворов вместе с анальгетиками
и другими антисептиками (для промывания полостей суставов, бронхиального дерева, полости плевры и др.). Ферменты можно подводить к очагу воспаления с помощью электрофореза. На наш взгляд, хотя в инструкции по применению рекомендации даны, общее применение ферментов в виде внутримышечных и внутривенных инъекций неэффективно, т. к. происходит быстрая инактивация их здоровыми тканями
и они не поступают к очагу воспаления.
Иммунокоррекция. При развитии гнойных воспалений, особенно обширных, сопровождающихся интоксикацией, формируются иммунодефицитные состояния, обусловленные истощением иммунной системы больного. Кроме того, за счет авитаминозов, нерационального питания, токсикомании, злоупотребления алкоголем у 43 % населения уже имеется приобретенный иммунодефицит. Поэтому иммунокоррекция является обязательным методом в комплексном лечении воспалительных заболеваний. Выделяют 2 типа иммуностимуляции.
1. Неспецифическая, направленная на активизацию первичного иммунитета (лейкоцитоз, фагоцитоз, опсонизация и др.) и повышение резистентности организма против инфекции. Сюда относится целая группа препаратов. Высокой эффективностью обладает левамизол (торговая марка «Декарис»), который длительное время использовался для лечения глистной инвазии. Взрослым препарат назначают по 150 мг раз в неделю, детям - по 50–100 мг в неделю в зависимости от возраста. Широко применяют «Тималин», «Тимоптин» - по 5–10 мг ежедневно, внутримышечно (на курс 7–10 инъекций). Активно действует «Тимоген», который вводят внутримышечно - 1–5 доз в зависимости от возраста, в течение 5–7 дней, или в нос по 2–5 капель. Фармакопеей рекомендуется «Тетактивин», «Иммунофан», «Продигиозан» и др. В качестве неспецифического иммуностимулятора широко применяют иммуноглобулин нормальный человеческий, который особенно эффективен при уже развившейся инфекции, т. к., по сути дела, он является набором готовых к действию антител против инфекционных агентов. В специальной медицинской
литературе сведений не встречено, но в массовой печати отмечается высокая иммуностимулирующая активность «Дибазола», «Курантила», которые применяют для лечения гипертонической болезни. Медицинские работники Москвы и Московской области отмечают высокую эффективность этих препаратов при лечении гриппа и аденовирусных инфекций, назначая по 0,05 г 2 раза в день в течение 5–7 дней. В то же время отмечают низкую эффективность «Интерферона» и вакцин, действующих на принципе интерференции.
2. Специфическая иммуностимуляция основана на воздействии препаратов против определенного микроорганизма. Различают 2 ее вида. Активная - направлена на профилактику заражения определенным видом инфекции за счет формирования собственного иммунитета. Видов вакцин много: антирабическая, БЦЖ, АКДС, ПСС, оспенная, сибиреязвенная и др. Принцип заключается в том, что человеку вводят ослабленные микроорганизмы (по сути дела, заражают), и при этом вырабатывается собственный иммунитет против определенного вида микробов. Пассивная
- применяется для лечения уже развившейся инфекции определенного типа. Суть заключается в том, что больному вводят готовые антитела или биогеноактивные комплексы, повышающие резистентность организма против определенной микрофлоры. Сюда относят иммуноактивные препараты крови и плазмы: антистафилококковая, антистрептококковая и др. плазмы (для их получения предварительно вакцинируют донора); иммуноглобулины и гаммаглобулины (например, антистафилококковые); анатоксины (столбнячный); бактериофаги (протейный, синегнойный).
Гормонотерапия. Инфекция, особенно при развитии синдрома интоксикации, вызывает довольно мощную стрессовую реакцию, активизирующую нейрогуморальную систему, формирует дисбаланс в гормональной системе, стимулирует гистамин-серотониновую реакцию, определяющую развитие инфекционной полиаллергии. Проблема определилась наиболее остро в последние десятилетия и полностью не разработана, хотя исследования ведутся активно, мнения исследователей разнообразны и противоречивы. Но мы, основываясь на собственном огромном опыте лечения больных в отделении гнойно-септической реанимации и гравитационной хирургии крови, как аксиому, можем определить следующие направления.
1. При наличии у больного гнойной инфекции и сахарного диабета необходим немедленный перевод пациента на инсулин под контролем содержания сахара в крови. При гнойно-воспалительных заболеваниях у больных сахарным диабетом использование стимуляторов поджелудочной железы по выделению собственного инсулина («Адебит», «Букарбан», «Маннинил» и др.) неэффективно. Пренебрежение этим правилом у пациентов с наличием сахарного диабета может повлечь за собой большое количество осложнений, вплоть до развития диабетических ангиопатий с гангреной конечностей, вызвать генерализацию инфекции с развитием синдрома интоксикации, вплоть до сепсиса.
К одному из великих открытий ХХ века в медицине, относиться открытие антибиотиков.
Значение эры антибиотиков можно показать на конкретном примере, особенно понятном врачам — педиатрам: летальность от пневмонии детей до 3-х лет до применения антибиотиков составляла 30%, детей старше 3-х лет- 15%, летальность от крупозной пневмонии- 84,5%, она была почти абсолютно смертельным заболеванием.
Применение современных антибиотиков обеспечивает возможность не допускать летальность от внебольничной пневмонии.
Антибиотик – вещество микробного, животного, или растительного происхождения, способное подавлять рост микроорганизмов или вызывать их гибель.
Помимо антибиотиков, существует значительное число препаратов различных фармакологических групп, полученных синтетическим путем, которые оказывают антимикробное действие: сульфаниламиды, препараты, созданные на основе триметоприма, производные нитрофурана, 8-оксихинолона, хиноксалина, фторхинолоны, нитроимидазолы и др.
Антибиотикотерапия — это лечение больных инфекционными заболеваниями, вызванными микроорганизмами, при помощи лекарственных средств, специфически действующих на эти микроорганизмы.
.Классификация:
1. С учетом механизма действия антибиотики разделяют на три основные группы :
— ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин), бацитрацин, циклосерин;
— антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран: фосфомицин, полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин;
— антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот:
а) ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, клиндамицин, аминогликозиды, фузидин;
б) ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин)
2.-По химическому строению выделяют такие группы антибиотиков :
— бета-лактамы; аминогликозиды; хлорамфеникол; тетрациклины; макролиды; азалиды; линкомицин; фузидин; ансамакролиды (рифампицин); полимиксины; полиены.
3. Разделение антибиотиков по спектру противомикробного действия :
а) препараты, действующие преимущественно на грамположительные
(+) бактерии.
В эту группу входят бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, бициллины, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, диклоксациллин), цефалоспорины первого поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин;
б) антибиотики широкого спектра
действия, активные в отношении
Г (+) и Г
(-) микроорганизмов: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, карбенициллин, азлоциллин) и цефалоспорины второго поколения (цефуроксим,);
в) антибиотики с преимущественной активностью в отношении Г (—) бактерий : полимиксины, цефалоспорины третьего поколения;
г) противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, рифампицин, флоримицин;
д) противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, интраконазол, кетоканазол, миконазол, флуконазол, флуцитозим, клотримазол.
4. В зависимости от типа действия на микробную клетку антибиотики подразделяют на 2 группы:
— бактерицидные: пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полимиксины;
— бактериостатические: макролиды, тетрациклины, линкомицин, хлорамфеникол.
Принципы антибиотикотерапии :
— главный принцип - назначение антибактериального препарата в соответствии с чувствительностью возбудителя;
— антибиотик должен создавать терапевтическую концентрацию в очаге инфекции;
— выбор антибиотика с максимальной эффективностью и минимальной токсичностью.
Антибиотики эффективны только при бактериальных инфекциях.
Показанием к назначению антибиотиков является:
— длительная (более 3-х дней) лихорадка,
— выраженная интоксикация,
— наличие соответствующей клинической картины и гематологических сдвигов, обусловленных бактериальной или атипичной флорой.
Оценка эффекта и смена препарата.
Продолжать лечение стартовым антибиотиком имеет смысл только при наступлении эффекта, который при острых заболеваниях наступает через 36-48 часов от его начала.
Полный эффект- падение температуры ниже 38°С, улучшение общего состояния, появление аппетита, уменьшение клинических проявлений. Это указывает на чувствительность возбудителя к препарату и позволяет продолжить его прием.
Отсутствие эффекта- сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния или нарастании патологических изменений в очаге и общих расстройств (одышки, токсикоза и др.) требуется смены антибиотика.
Длительность терапии должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности возбудителя, с тем, чтобы его инактивацию и элиминацию из организма осуществили иммунологические механизмы.
При острой инфекции достаточно продолжение лечения в течение 2-х дней после падения температуры, исчезновения болей и т.д.
Однако длительность терапии определяется не только непосредственным клиническим эффектом, но и необходимостью эрадикации возбудителя (полного уничтожения). При многих процессах оптимальная длительность лечения установлена экспериментально - 7-10 дней.
Резюмируя выше сказанное видно, что у медицины есть большой арсенал антибактериальных препаратов. Но, несмотря на это иногда трудно подобрать эффективный антибиотик.
Среди причин недостаточной эффективности у детей можно выделить следующие:
— рост резистентности микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам, используемым в педиатрии (пенициллины, макролиды);
— увеличение числа детей с дефектами факторов защиты, не способных к полной элиминации возбудителя из организма в процессе лечения и являющихся потенциальным источником распространения резистентных патогенных штаммов (особенно в детских коллективах);
— возникновение новых видов возбудителей и их ассоциацией;
— сложность выбора антибактериального препарата из-за ограниченного круга антибактериальных препаратов, разрешенных к применению в педиатрической практике.
Только рациональное использование антибиотиков может уменьшить рост резистентности микроорганизмов и тем самым увеличить эффективность антибиотикотерапии.
Антибиотики являются основным средством этиотропной терапии заболеваний, вызванных различными бактериями. Их механизм действия основан на уничтожении бактериальной клетки или значительном снижении ее активности, способности к росту, развитию и размножению. Благодаря антибиотикам на сегодняшний день в медицине излечивается большинство бактериальных инфекций, которые еще 100 лет назад были неизлечимыми и приводили к частым летальным исходам.
На сегодняшний день, несмотря на высокую эффективность антибиотиков в отношении уничтожения различных возбудителей бактериальных инфекций и появления новых видов этих препаратов, все большее количество микроорганизмов приобретают устойчивость к ним. В связи с этим были разработаны основы рационального применения этой группы препаратов, которые позволяют свести к минимуму возможность появления устойчивых видов бактерий. Рациональная антибиотикотерапия необходима в первую очередь для уменьшения количества резистентных (устойчивых) форм бактерий, которые требуют разработки все более мощных препаратов, которые также могут быть токсичными для человека.
Кроме появления бактерий, устойчивых к антибиотикам, все чаще появляются данные, которые указывают на появление микроорганизмов, нормальный обмен веществ которых зависит от наличия антибиотика в питательной среде их развития. Это указывает на то, что в дальнейшем может быть все сложнее подбирать оптимальные антибиотики для лечения инфекционных заболеваний.
Антибиотики являются особыми лекарственными средствами, поэтому они должны отвечать ряду требований, которых нет для препаратов других фармакологических групп, к ним относятся:
Большинство современных антибиотиков отвечают требованиям, которые к ним предъявляются.
Эра антибиотиков берет свое начало с момента открытия А. Флемингом пенициллина. Это вещество
синтезируется некоторыми плесневыми грибками и является их естественным орудием против бактерий, которое сформировалось в ходе борьбы за существование. На сегодняшний день насчитывается больше 100 природных, полусинтетических и синтетических антибиотиков.
Преждевременное прекращение антибиотикотерапии в большинстве случаев приводит к развитию хронического инфекционного процесса, который тяжело поддается лечению даже с применением мощных современных препаратов.
Правильное применение антибиотиков позволяет эффективно бороться с инфекционными заболеваниями, вызванными различными видами бактерий. Также это позволяет исключить хроническое течение инфекции, при котором становится сложно подобрать соответствующий эффективный препарат.
Принципы рациональной антибиотикотерапии.
1. Антибактериальный препарат должен быть назначен как можно раньше, с момента установления диагноза заболевания, вызванного микробным возбудителем.
2. Выбор препарата осуществляют в соответствии с видом возбудителя. Если антимикробное средство назначается эмпирически (до идентификации возбудителя), то выбрать необходимо тот препарат, который наиболее активен в отношении микроорганизмов, чаще всего вызывающих данный вид заболевания. Например, возбудителями рожистого воспаления, скарлатины, всегда бывают стрептококки, крупозной пневмонии – пневмококки, эпидемического менингита – менингококки. В тех случаях, когда существуют затруднения в определении предполагаемого возбудителя, назначается препарат широкого спектра действия.
При идентифицированном возбудителе антибактериальный препарат выбирают в соответствии с его свойствами (грам+, грам-, аэроб, анаэроб, внутриклеточный возбудитель) и чувствительностью к известным антибактериальным препаратам с учетом их механизмов действия, спектра противомикробного действия.
3. На выбор препарата влияют факторы, связанные с макроорганизмом и самим заболеванием. Прежде всего, это локализация инфекционного процесса. Необходимо выбрать препарат, проникающий в тот орган или ткань, где локализуется патологический процесс. Препарат должен создавать минимальную подавляющую концентрацию в очаге инфекции (кости, легкие, мочевыводящие пути, желчь, кожа и мягкие ткани и т.д.)
При инфекции мочевыводящих путей следует учитывать кислотность мочи. В зависимости от влияния кислотности мочи на активность различают следующие антибиотики:
1.Противомикробные препараты, эффективные при кислой реакции мочи (рН 5,0-6,5)
пенициллины,тетрациклины,8-оксихинолоны,хинолины,рифампицин,фурадонин,фуразолин
2.Противомикробные препараты, эффективные при щелочной реакции мочи (рН 7,5- 8,5): макролиды, линкомицин, аминогликозиды.
3.Противомикробные препараты, эффективность которых не зависит от рН мочи,
хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин, фурацилин, фуразолидон, циклосерин.
Для подкисления мочи используют аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, для подщелачивания – содовое питье, щелочную минеральную воду.
Во-вторых, необходимо учитывать сопутствующие заболевания. В частности, необходим тщательный сбор аллергологического анамнеза , особенно для пенициллинов, цефалоспоринов, часто вызывающих аллергические реакции.
Необходимо учитывать заболевания почек(нефротоксичны – аминогликозиды, сульфаниламиды, полимиксины), заболевания печени(гепатотоксичны – тетрациклины, рифампицин, левомицетин, эритромицин); заболевания крови (угнетают кроветворение – левомицетин, амфотерицин В, сульфаниламиды); заболевания ЦНС (нейротоксичны – аминогликозиды для слуха и вестибулярного аппарата, для зрительного нерва – хлорамфеникол, налидиксовая кислота); фторхинолоны вызывают судорожный синдром); заболевания ЖКТ (наиболее опасны – тетрациклины, ампициллины, макролиды, вызывают псевдо-мембронозный колит линкомицин, клиндамицин).
4. Необходимо учитывать физиологическое состояние (беременность, лактация).
При беременности абсолютно противопоказаны тетрациклины (нарушение формирования костей, зубов у плода), аминогликозиды (ото-и нефротоксичность), левомицетин (поражение сердечно-сосудистой системы – синдром «серого младенца»), сульфаниламиды (гипербилирубинемия, метгемоглобинемия), фторхинолоны (нарушение роста хрящевой ткани суставов), нитрофураны (метгемоглобинемия).
При лактации противопоказаны сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, метронидазол, хинолоны. Антибиотики, разрешенные при беременности: пенициллины, цефалоспорины, эритромицин
5. Следует учитывать возраст пациента.
В детском возрасте противопоказаны: тетрациклины до 9 лет, фторхинолоны до 15 лет
6. Выбор дозы препарата, пути введения, зависят от тяжести состояния, возраста, массы тела (у детей – расчет на кг массы тела, у пожилых и стариков – доза снижается на 25-30%),фармакокинетики самого препарата (кислотонеустойчивые вводятся только парентерально), локализации процесса (например, высокие дозы АБ при менингите вводятся с целью создания минимальной подавляющей концентрации в ликворе, куда АБ проникуют плохо), функционального состояния почек и печени.
Кратность введения препарата зависит от периода полувыведения. Необходимо, чтобы концентрация препарата в крови не снижалась ниже минимальной подавляющей, так как в эти интервалы будут возобновляться рост и размножение бактерий. Создаются условия для выработки устойчивых штаммов. Так бензилпенициллин натриевая соль должна вводиться 6-8 раз в сутки.
7. Курс лечения при острой инфекции составляет 5-7 дней. Эффективность назначенной противомикробной терапии определяется на 3й день. При отсутствии положительной динамики клинических признаков заболевания через 72 часа, необходимо поменять препарат. Если при острой инфекции терапия эффективна, но к 7му дню нет полного эффекта, то лечение может быть продолжено тем же препаратом до 10ти дней. Курс лечения при хронической инфекции может составлять 14 дней.
8. Комбинированную противомикробную терапию назначают:
1.при тяжелых инфекциях (перитонит, сепсис, остеомиелит, эндокардит, тяжелые гинекологические инфекции);
2.при смешаной флоре (высеяно два и более возбудителя);
3.при заболеваниях, вызванных возбудителем, быстро вырабатывающим устойчивость к противомикробным средствам (туберкулез, лепра).
При выборе АБ для комбинированной терапии необходимо учитывать следующие обстоятельства:
1. Синергизм наблюдается при комбинации 2х препаратов с однотипным действием: бактерицидный с бактерицидным, бактериостатик с бактериостатиком. При комбинации препаратов с разным типом действия (бактерицид с бактериостатиком) синергизм не наблюдается, так как бактерициды действуют на «молодые», делящиеся формы, а бактериостатики останавливают рост и размножение микроорганизмов.
2. Нерационально комбинировать 2 препарата с однонаправленными побочными эффектами. Например, два нефротоксичных препарата – аминогликозиды с сульфаниламидами, два гепатотоксичных – тетрациклины с рифампицином; угнетающих кроветворение левомицетин и сульфаниламиды
3. При выборе препаратов для комбинированной терапии необходимо, чтобы спектр противомикробного действия расширялся, то есть один препарат действует на грам(+) флору, а другой преимущественно на грам(-).Так рациональны комбинации препарата широкого спектра действия с препаратом, активным в отношении анаэробов (например, цефуроксим+метрронидазол).
9. Необходимо рационально комбинировать противомикробные ЛС с препаратами других фармакотерапевтических групп. При этом рациональными являются те комбинации, в которых препараты могут предупреждать или корригировать ПР антибиотиков. Так, назначение витамина В6 предупреждает развитие нейропатии, вызываемой производными ГИНК-изониазид; фолиевая кислота – развитие В12-фолиеводефицитной анемии, вызываемой бисептолом; пробиотики предупреждают развитие дисбиозов антибиотиками широкого спектра действия. Нерациональными являются комбинации 2х препаратов с однонаправленным побочным действием. Например, при комбинации аминогликозидов с петлевыми диуретиками (фуросемид, урегит) резко возрастает риск ото- и нефротоксичности.
Рациональными являются комбинации АБ с ЛС иммуностимулирующего действия при снижении иммунитета.
