Антибиотики – одно из величайших достижений медицинской науки, ежегодно спасающее жизни десятков и сотен тысяч человек. Однако, как говорит народная мудрость, и на старуху бывает проруха. То, что раньше убивало патогенных микроорганизмов, сегодня уже не работает так, как раньше. Так в чем же причина: противомикробные препараты стали хуже или всему виной антибиотикорезистентность?
Антимикробные препараты (АПМ), которые принято называть антибиотиками, изначально были созданы для борьбы с бактериальной инфекцией. А в связи с тем, что различные болезни может вызывать не одна, а несколько разновидностей бактерий, объединенных в группы, то изначально велась разработка препаратов, эффективных в отношении определенной группы инфекционных возбудителей.
Но бактерии, хоть и простейшие, но активно развивающиеся организмы, со временем приобретающие все новые и новые свойства. Инстинкт самосохранения и способность приспосабливаться к различным условиям жизни делают патогенных микроорганизмов сильнее. В ответ на угрозу для жизни они начинают развивать в себе способности противостоять ей, выделяя секрет, ослабляющий или полностью нейтрализующий действие активного вещества противомикробных препаратов.
Получается, что действенные некогда антибиотики просто-напросто перестают выполнять свою функцию. В этом случае говорят о развитии антибиотикорезистентности к препарату. И дело здесь вовсе не в эффективности действующего вещества АМП, а в механизмах усовершенствования болезнетворных микроорганизмов, благодаря которым бактерии становятся не чувствительными к антибиотикам, призванным бороться с ними.
Итак, антибиотикорезистентность – это не что иное, как снижение восприимчивости бактерий к противомикробным препаратам, которые были созданы для их уничтожения. Именно по этой причине лечение, казалось бы, правильно подобранными препаратами не дает ожидаемых результатов.
Отсутствие эффекта от антибиотикотерапии, связанное с антибиотикорезистентностью, приводит к тому, что болезнь продолжает прогрессировать и переходит в более тяжелую форму, лечение которой становится еще более затруднительным. Особую опасность представляют случаи, когда бактериальная инфекция поражает жизненно важные органы: сердце, легкие, головной мозг, почки и т.д., ведь в этом случае промедление смерти подобно.
Вторая опасность заключается в том, что некоторые болезни при недостаточности терапии антибиотиками могут приобретать хроническое течение. Человек становится носителем усовершенствованных микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам определенной группы. Он же теперь является источником инфекции, бороться с которой старыми методами становится бессмысленным.
Все это подталкивает фармацевтическую науку к изобретению новых, более эффективных средств с другими действующими веществами. Но процесс опять идет по кругу с развитием антибиотикорезистентности уже к новым препаратам из разряда противомикробных средств.
Если кому-то кажется, что проблема антибиотикорезистентности возникла совсем недавно, он очень ошибается. Эта проблема стара как мир. Ну, возможно не настолько, и все же лет 70-75 ей уже есть. Согласно общепринятой теории, появилась она вместе с внедрением в медицинскую практику первых антибиотиков где-то в 40-х годах ХХ столетия.
Хотя существует концепция более раннего появления проблемы резистентности микроорганизмов. До появления антибиотиков этой проблемой особо не занимались. Ведь это так естественно, что бактерии, как и другие живые существа, старались приспособиться к неблагоприятным условиям окружающей среды, делали это по-своему.
Проблема резистентности болезнетворных бактерий напомнила о себе, когда появились первые антибиотики. Правда, тогда вопрос еще не стоял так актуально. В тот период активно велись разработки различных групп антибактериальных средств, что в некотором роде было обусловлено неблагоприятной политической обстановкой в мире, военными действиями, когда бойцы умирали от ранений и сепсиса лишь потому, что им не могли оказать эффективную помощь из-за отсутствия необходимых препаратов. Просто этих препаратов еще не существовало.
Наибольшее число разработок велось в 50-60 годах ХХ столетия, и в течение 2 последующих десятилетий велось их усовершенствование. Прогресс на этом не закончился, но начиная с 80-х годов разработок в отношении антибактериальных средств стало заметно меньше. Виной ли тому большая затратность этого предприятия (разработка и выпуск нового препарата в наше время доходит уже до границы в 800 миллионов долларов) или банальное отсутствие новых идей в отношении «воинственно настроенных» активных веществ для инновационных препаратов, но в связи с этим проблема антибиотикорезистентности выходит на новый пугающий уровень.
Занимаясь разработкой перспективных АМП и создавая новые группы таких препаратов, ученые надеялись победить множественные виды бактериальной инфекции. Но все оказалось не так просто «благодаря» антибиотикорезистентности, довольно быстро развивающейся у отдельных штаммов бактерий. Энтузиазм понемногу иссякает, но проблема так и остается нерешенной долгое время.
Остается непонятным, как может у микроорганизмов развиваться устойчивость к препаратам, которые по идее должны были их убить? Здесь нужно понимать, что «убийство» бактерий происходит лишь тогда, когда препарат применяется по назначению. А что же мы имеем на самом деле?
Тут мы подошли к главному вопросу, кто же виноват, что бактерии при воздействии на них антибактериальных средств не умирают, а прямо-таки перерождаются, приобретая новые свойства, которые далеко не на руку человечеству? Что провоцирует такие изменения, происходящие с микроорганизмами, являющимися причиной многих болезней, с которыми человечество борется не одно десятилетие?
Понятно, что истинной причиной развития антибиотикорезистентности является способность живых организмов выживать в различных условиях, приспосабливаясь к ним разными путями. Но ведь возможности увернуться от смертельного снаряда в лице антибиотика, который по идее должен нести им смерть, у бактерий нет. Так как же получается, что они не только выживают, но и усовершенствуются параллельно с усовершенствованием фармацевтических технологий?
Нужно понимать, что если есть проблема (в нашем случае развитие антибиотикорезистентности у патогенных микроорганизмов), значит есть и провоцирующие факторы, создающие для нее условия. Как раз в этом вопросе мы сейчас и попробуем разобраться.
Когда человек приходит к врачу с жалобами на здоровье, он ожидает от специалиста квалифицированной помощи. Если речь заходит об инфекции дыхательных путей или других бактериальных инфекциях задача врача назначить эффективный антибиотик, который не даст болезни прогрессировать, и определить необходимую для этой цели дозировку.
Выбор медикаментов у врача достаточно большой, но как определить именно тот препарат, который реально поможет справиться с инфекцией? С одной стороны для оправданного назначения противомикробного препарата необходимо для начала выяснить тип возбудителя болезни, согласно этиотропной концепции выбора препарата, которая считается наиболее правильной. Но с другой стороны, на это может уйти до 3 и более дней, в то время важнейшим условием успешного излечения считается своевременная терапия на ранних сроках болезни.
Врачу ничего не остается, как после постановки диагноза действовать в первые дни практически наугад, чтобы как-то затормозить болезнь и не дать ей распространится на другие органы (эмпирический подход). При назначении амбулаторного лечения практикующий врач исходит из того, что возбудителем конкретной болезни могут быть определенные виды бактерий. Этим и обусловлен первоначальный выбор препарата. Назначение может претерпевать изменения в зависимости от результатов анализа на возбудитель.
И хорошо, если назначение врача подтвердится результатами анализов. В противном случае будет потеряно не только время. Дело в том, что для успешного лечения имеется еще одно необходимое условие – полная дезактивация (в медицинской терминологии есть понятие «иррадикация») патогенных микроорганизмов. Если этого не происходит, выжившие микробы попросту «переболеют», и у них выработается своеобразный иммунитет к активному веществу противомикробного препарата, вызвавшего их «болезнь». Это так же естественно, как и выработка антител в человеческом организме.
Получается, если антибиотик подобран неправильно либо неэффективными окажутся режим дозирования и приема препарата, патогенные микроорганизмы могут не погибнуть, а видоизмениться или приобрести ранее не свойственные им возможности. Размножаясь, такие бактерии образуют целые популяции штаммов, устойчивых к антибиотикам конкретной группы, т.е. антибиотикорезистентных бактерий.
Еще одним фактором, негативно влияющим на подверженность патогенных микроорганизмов воздействию антибактериальных препаратов, является использование АМП в животноводстве и ветеринарии. Применение антибиотиков в этих областях не всегда оправдано. К тому же определение возбудителя болезни в большинстве случаев не осуществляется либо проводится с опозданием, ведь антибиотиками лечат в основном животных, находящихся в довольно тяжелом состоянии, когда все решает время, и ждать результаты анализов не представляется возможным. А в селе у ветеринара не всегда даже такая возможность есть, вот он и действует «вслепую».
Но это бы еще ничего, только есть еще одна большая проблема – человеческий менталитет, когда каждый сам себе доктор. Причем, развитие информационных технологий и возможность приобрести большинство антибиотиков без рецепта врача лишь усугубляют эту проблему. А если учесть, что неквалифицированных докторов-самоучек у нас больше, чем тех, кто строго соблюдает назначения и рекомендации врача, проблема приобретает глобальные масштабы.
В последнее время антибиотикорезистентность стала проблемой номер один в фармакологической промышленности, занимающейся разработкой противомикробных препаратов. Все дело в том, что она свойственная практически всем известным разновидностям бактерий, в связи с чем терапия антибиотиками становится все менее эффективной. Такие распространенные патогенные микроорганизмы, как стафилококки, кишечная и синегнойная палочка, протеи имеют устойчивые штаммы, которые распространены более своих предков, подверженных воздействию антибиотиков.
Резистентность к различным группам антибиотиков, и даже к отдельным препаратам, развивается по-разному. Старые добрые пенициллины и тетрациклины, а также более новые разработки в виде цефалоспоринов и аминогликозидов характеризуются медленным развитием антибиотикорезистентности, параллельно с эти снижается и их терапевтический эффект. Чего нельзя сказать о таких препаратах, действующим веществом которых является стрептомицин, эритромицин, римфампицин и линкомицин. Резистентность к этим препаратам развивается стремительным темпом, в связи с чем назначение приходится менять даже в течение курса лечения, не дожидаясь его окончания. То же самое касается препаратов олеандомицина и фузидина.
Все это дает основание предположить, что механизмы развития антибиотикорезистентности к различным препаратам значительно отличаются. Попробуем разобраться, какие свойства бактерий (природные или приобретенные) не позволяют антибиотикам производить их иррадикацию, как это задумано изначально.
Для начала определимся с тем, что резистентность у бактерии может быть природной (защитные функции, дарованные ей изначально) и приобретенной, о которой мы говорили выше. До сих пор мы в основном говорили об истинной антибиотикорезистентности, связанной с особенностями микроорганизма, а не с некорректным выбором или назначением препарата (в этом случае речь идет о ложной антибиотикорезистентности).
Каждое живое существо, включая простейших, имеет свое неповторимое строение и некоторые свойства, позволяющие ему выживать. Все это закладывается генетически и передается из поколения в поколение. Природная резистентность к конкретным действующим веществам антибиотиков также заложена генетически. Причем у разных видов бактерий резистентность направлена на определенный вид препаратов, с чем и связана разработка различных групп антибиотиков, воздействующих на отдельно взятый вид бактерий.
Факторы, которые обуславливают природную резистентность, могут быть различными. Например, структура белковой оболочки микроорганизма может быть такова, что антибиотику не под силу с ним справиться. А ведь антибиотикам под силу повлиять лишь на белковую молекулу, разрушая ее и вызывая гибель микроорганизма. Разработка эффективных антибиотиков подразумевает учет строения белков бактерий, против которых направлено действие препарата.
Например, антибиотикорезистентность стафилококков в отношении аминогликозидов связана с тем, что последние не могут проникнуть сквозь микробную оболочку.
Вся поверхность микроба покрыта рецепторами, с отдельными видами которых и связываются АМП. Малое количество подходящих рецепторов или их полное отсутствие приводят к тому, что связывания не происходит, а значит и антибактериальный эффект отсутствует.
Среди прочих рецепторов есть и такие, которые для антибиотика служат своеобразным маячком, сигнализирующим о местоположении бактерии. Отсутствие таких рецепторов позволяет микроорганизму скрываться от опасности в виде АМП, что является своеобразной маскировкой.
У некоторых микроорганизмов есть природная способность активно выводить АМП из клетки. Такая способность называется эффлюксом и она характеризует резистентность синегнойной палочки в отношении карбапенемов.
Кроме перечисленных выше природных механизмов развития антибиотикорезистентности существует еще один, связанный не со строением бактериальной клетки, а с ее функционалом.
Дело в том, что в организме бактерии могут вырабатываться ферменты, способные оказывать негативное действие на молекулы активного вещества АМП и снижать его эффективность. Бактерии при взаимодействии с таким антибиотиком тоже страдают, их действие заметно ослабляется, что создает видимость излечения от инфекции. Тем не менее, пациент остается носителем бактериальной инфекции еще некоторое время после так называемого «выздоровления».
В этом случае мы имеем дело с модификацией антибиотика, в результате чего он становится неактивным в отношении данного вида бактерий. Ферменты, вырабатываемые разными видами бактерий, могут отличаться. Для стафилококков характерен синтез бета-лактамазы, провоцирующей разрыв лактемного кольца антибиотиков пенициллинового ряда. Выработкой ацетилтрансферазы можно объяснить устойчивость к хлорамфениколу граммотрицательных бактерий и т.д.
Бактериям, как и другим организмам, не чужда эволюция. В ответ на «военные» действия в их отношении, микроорганизмы могут изменять свою структуру или начать синтезировать такое количество ферментного вещества, которое способно не только снижать эффективность препарата, но и разрушать его полностью. Например, активная выработка аланинтрансферазы делает «Циклосерин» неэффективным в отношении бактерий, продуцирующих ее в больших количествах.
Антибиотикорезистентность может развиваться и вследствие модификации в структуре клетки белка, являющегося одновременно и ее рецептором, с которым должен связываться АМП. Т.е. данный вид белка может отсутствовать в бактериальной хромосоме или изменить свои свойства, в результате чего связь между бактерией и антибиотиком становится невозможной. Например, утрата или видоизменение пенициллинсвязывающего белка становится причиной нечувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам.
В результате развития и активации защитных функций у бактерий, ранее подверженных разрушительному действию определенного вида антибиотикив, изменяется проницаемость клеточной мембраны. Это может быть осуществлено за счет уменьшения каналов, по которым действующие вещества АМП могут проникнуть внутрь клетки. Именно эти свойством обусловлена нечувствительность стрептококков к бета-лактамным антибиотикам.
Антибиотики способны влиять на клеточный метаболизм бактерий. В ответ на это некоторые микроорганизмы научились обходиться без химический реакций, на которые воздействует антибиотик, что также является отдельным механизмом развития антибиотикорезистентности, который требует постоянного контроля.
Иногда бактерии идут на определенную хитрость. Путем присоединения к плотной субстанции они объединяются в сообщества, именуемые биопленкой. В рамках сообщества они являются менее чувствительными к антибиотикам и могут спокойно переносить дозировки, убийственные для отдельно взятой бактерии, обитающей вне «коллектива».
Еще один вариант – это объединение микроорганизмов в группы на поверхности полужидкой среды. Даже после деления клеток часть бактериальной «семьи» остается внутри «группировки», не поддающейся влиянию антибиотиков.
Существуют понятия генетической и негенетической лекарственной резистентности. С последней мы имеем дело, когда рассматриваем бактерии с неактивным метаболизмом, не склонные к размножению в обычных условиях. У таких бактерий может вырабатываться антибиотикорезистентность к определенным видам препаратов, тем не менее, их потомству эта способность не передается, поскольку она не заложена генетически.
Это свойственно патогенным микроорганизмам, вызывающим туберкулез. Человек может заразиться и не подозревать о болезни долгие годы, пока его иммунитет в силу каких-то причин не даст сбой. Этой является толчком к размножению микобактерий и прогрессированию болезни. Но для лечения туберкулеза используются все те же препараты, вед бактериальное потомство по-прежнему остается чувствительным к ним.
Точно так же обстоит дело и с утратой белка в составе клеточной стенки микроорганизмов. Вспомним, опять же о бактериях, чувствительных к пенициллину. Пенициллины тормозят синтез белка, служащего для построения клеточной оболочки. Под воздействием АМП пенициллинового ряда микроорганизмы могут утрачивать стенку клеток, строительным материалом которой является пенициллинсвязывающий белок. Такие бактерии становятся резистентными к пенициллинам и цефалоспоринам, которым теперь не с чем связываться. Это явление временное, не связанное с мутацией генов и передачей видоизмененного гена по наследству. С появлением клеточной стенки, свойственной предыдущим популяциям, антибиотикорезистентность у таких бактерий исчезает.
О генетической антибиотикорезистентности говорят, когда изменения в клетках и метаболизме внутри них происходят на уровне генов. Мутации генов могут вызывать изменения в структуре клеточной мембраны, провоцировать выработку ферментов, защищающих бактерии от антибиотиков, а также изменять количество и свойства рецепторов бактериальной клетки.
Здесь существует 2 пути развития событий: хромосомный и внехромосомный. Если происходит мутация гена на том участке хромосомы, который отвечает за чувствительность к антибиотикам, говорят о хромосомной антибиотикорезистентности. Сама по себе такая мутация возникает крайне редко, обычно ее вызывает действие лекарств, но опять-таки не всегда. Контролировать это процесс очень сложно.
Хромосомные мутации могут передаваться из поколения в поколение, постепенно формируя определенные штаммы (разновидности) бактерий, устойчивых к тому или иному антибиотику.
Виновниками внехромосомной резистентности к антибиотикам становятся генетические элементы, существующие вне хромосом и называемые плазмидами. Именно эти элементы содержат гены, ответственные за выработку ферментов и проницаемость бактериальной стенки.
Антибиотикорезистентность чаще всего является результатом горизонтального переноса генов, когда одни бактерии передают некоторые гены другим, не являющимся их потомками. Но иногда можно наблюдать и несвязанные точечные мутации в геноме патогена (размер 1 в 108 за один процесс копирования ДНК материнской клетки, что наблюдается при репликации хромосом).
Так осенью 2015 года ученые из Китая описали ген MCR-1, обнаруженный в свином мясе и кишечнике свиней. Особенностью этого гена является возможность его передачи другим организмам. Спустя некоторое время этот же ген был найден не только в Китае, но и в других странах (США, Англия, Малайзия, страны Европы).
Гены антибиотикорезистентности способны стимулировать выработку ферментов, которые ранее не вырабатывались в организме бактерий. Например, фермент NDM-1(металло-бета-лактамаза 1), обнаруженный у бактерий Klebsiella pneumoniae в 2008 году. Сначала он был обнаружен у бактерий родом из Индии. Но в последующие годы фермент, обеспечивающий антибиотикорезистентность относительно большинства АМП, был выявлен у микроорганизмов и в других странах (Великобритания, Пакистан, США, Япония, Канада).
Патогенные микроорганизмы могут проявлять устойчивость как по отношению к определенным препаратам или группам антибиотиков, так и относительно различных групп препаратов. Существует такое понятие, как перекрестная антибиотикорезистентность, когда микроорганизмы становятся нечувствительными к препаратам со сходным химическим строением или механизмом воздействия на бактерии.
Стафилококковая инфекция считается одной из самых распространенных среди внебольничных инфекций. Впрочем, даже в условиях стационара на поверхностях различных объектов можно обнаружить порядка 45 различных штаммов стафилококка. Это говорит о том, что борьба с этой инфекцией является чуть ли не первоочередной задачей медработников.
Трудность выполнения этой задачи заключается в том, что большинство штаммов наиболее патогенных стафилококков Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus являются резистентными ко многим видам антибиотиков. И количество таких штаммов растет с каждым годом.
Способность стафилококков к множественным генетическим мутациям в зависимости от условий обитания делает их практически неуязвимыми. Мутации передаются потомкам и в краткие сроки появляются целые генерации устойчивых к антимикробным препаратам инфекционных возбудителей из рода стафилококков.
Самая большая проблема – это метициллинорезистентные штаммы, которые являются устойчивыми не только к бета-лактамам (β-лактамным антибиотикам: определенные подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов), но и другим видам АМП: тетрациклинам, макролидам, линкозамидам, аминогликозидам, фторхинолонам, хлорамфениколу.
Продолжительное время уничтожить инфекцию можно было только при помощи гликопептидов. В настоящее время проблема антибиотикорезистентности таких штаммов стафилококка решается посредством нового вида АМП – оксазолидинонов, ярким представителем которых является линезолид.
При создании новых антибактериальных препаратов очень важно четко определить его свойства: как они действуют и в отношении каких бактерий эффективны. Определить это можно лишь при помощи лабораторных исследований.
Анализ на антибиотикорезистентность можно провести с использованием различных методов, самыми популярными из которых считаются:
Первый метод на сегодняшний день считается самым распространенным благодаря дешевизне и простоте исполнения. Суть метода дисков заключается в том, что выделенные в результате исследований штаммы бактерий помещают в питательную среду достаточной плотности и накрывают пропитанными раствором АМП бумажными дисками. Концентрация антибиотика на дисках отличается, поэтому когда происходит диффузия препарата в бактериальную среду, можно наблюдать градиент концентраций. По величине зоны отсутствия роста микроорганизмов можно судить об активности препарата и рассчитать эффективную дозировку.
Вариантом метода дисков служит Е-тест. В этом случае вместо дисков применяют полимерные пластины, на которые наносится определенная концентрация антибиотика.
Недостатками этих методов считается неточность вычислений, связанная с зависимостью градиента концентраций от различных условий (плотности среды, температуры, кислотности, содержания кальция и магния и т.д.).
Метод серийных разведений основан на создании нескольких вариантов жидкой или плотной среды, содержащих различные концентрации исследуемого препарата. Каждый из вариантов заселяют определенным количеством исследуемого бактериального материала. По окончании инкубационного периода оценивают рост бактерий или его отсутствие. Этот метод позволяет определить минимально-эффективную дозу препарата.
Метод можно упростить, взяв за образец всего 2 среды, концентрация которых будет максимально близка к минимуму, необходимому для инактивации бактерий.
Метод серийных разведений по праву считается золотым стандартом определения антибиотикорезистентности. Но из-за дороговизны и трудоемкости он не всегда применим в отечественной фармакологии.
Методика идентификации мутаций дает информацию о наличии у того или иного штамма бактерий видоизмененных генов, способствующих развитию антибиотикорезистентности к конкретным препаратам, и в связи с этим систематизировать возникающие ситуации с учетом сходства фенотипических проявлений.
Этот метод отличается высокой стоимостью тест-систем для его исполнения, тем не менее, его ценность для прогнозирования генетических мутаций у бактерий неоспорима.
Какими бы эффективными ни были вышеперечисленные методы исследования антибиотикорезистентности, они не могут полноценно отразить ту картину, которая развернется в живом организме. А если еще и учесть тот момент, что организм каждого человека индивидуален, в нем по-разному могут проходить процессы распределения и метаболизма лекарственных средств, экспериментальная картина бывает весьма далека от реальной.
Как бы ни был хорош тот или иной препарат, но при имеющемся у нас отношении к лечению, нельзя исключать тот факт, что в какой-то момент чувствительность патогенных микроорганизмов к нему может измениться. Создание новых препаратов с теми же действующими веществами тоже никак не решает проблему антибиотикорезистентности. Да и к новым поколениям препаратов чувствительность микроорганизмов при частых неоправданных или некорректных назначениях постепенно ослабевает.
Прорывом в этом плане считается изобретение комбинированных препаратов, которые называют защищенными. Их применение обосновано в отношении бактерий, продуцирующих разрушительные для обычных антибиотиков ферменты. Защита популярных антибиотиков осуществляется за счет включения в состав нового препарата специальных средств (например, ингибиторов ферментов, опасных для определенного вида АМП), которые купируют выработку этих ферментов бактериями и предотвращают выведение препарата из состава клетки посредством мембранного насоса.
В качестве ингибиторов бета-лактамаз принято использовать клавулановую кислоту или сульбактам. Их добавляют в бета-лактамным антибиотикам, благодаря чему повышается эффективность последних.
В настоящее время ведутся разработки препаратов, способных воздействовать не только на отдельно взятые бактерии, но и на те, которые объединились в группы. Борьбу с бактериями в составе биопленки можно вести лишь после ее разрушения и высвобождения организмов, прежде связанных между собой посредством химических сигналов. В плане возможности разрушения биопленки ученые рассматривают такой вид препаратов, как бактериофаги.
Борьба с другими бактериальными «группировками» ведется путем перенесения их в жидкую среду, где микроорганизмы начинают существовать раздельно, и теперь с ними можно бороться привычными препаратами.
Столкнувшись с явлением резистентности в процессе лечения препаратом, врачи решают проблему назначение различных препаратов, эффективных в отношении выделенных бактерий, но с разным механизмом воздействия на патогенную микрофлору. Например, одновременно используют препараты с бактерицидным и бактериостатическим действием или заменяют один препарат другим, из иной группы.
Основной задачей антибиотикотерапии считается полное уничтожение популяции болезнетворных бактерий в организме. Эту задачу можно решить лишь путем назначения эффективных антимикробных препаратов.
Эффективность препарата соответственно определяется спектром его активности (включен ли в этот спектр выявленный возбудитель), возможностями преодоления механизмов антибиотикорезистентности, оптимально подобранным режимом дозирования, при котором происходит гибель патогенной микрофлоры. Помимо этого при назначении препарата должны учитываться вероятность развития побочных эффектов и доступность лечения для каждого отдельно взятого пациента.
При эмпирическом подходе к терапии бактериальных инфекций учесть все эти моменты не представляется возможным. Требуется высокий профессионализм врача и постоянный мониторинг информации об инфекциях и эффективных препаратах для борьбы с ними, чтобы назначение не оказалось неоправданным и не привело к развитию антибиотикорезистентности.
Создание оснащенных высокотехнологическим оборудованием медицинских центров позволяет практиковать этиотропное лечение, когда сначала в более краткие сроки выявляют возбудителя, а затем производится назначение эффективного препарата.
Профилактикой антибиотикорезистентности можно считать и контроль назначения препаратов. Например, при ОРВИ назначение антибиотиков ничем не оправдано, зато способствует развитию антибиотикорезистентности микроорганизмов, находящихся до поры до времени в «спящем» состоянии. Дело в том, что антибиотики могут спровоцировать ослабление иммунитета, что в свою очередь вызовет размножение бактериальной инфекции, схоронившейся внутри организма или попавшей в него извне.
Очень важно, чтобы назначаемые препараты соответствовали той цели, которую нужно достигнуть. Даже препарат, назначенный в профилактических целях, должен иметь все свойства, необходимые для уничтожения патогенной микрофлоры. Выбор препарата наобум может не только не дать ожидаемого эффекта, но и усугубить ситуацию развитием устойчивости к препарату определенного вида бактерий.
Особое внимание стоит уделить и дозировке. Малые дозы, неэффективные для борьбы с инфекцией, опять-таки приводят к формированию у болезнетворных микроорганизмов антибиотикорезистентности. Но переусердствовать также не стоит, ведь при терапии антибиотиками велика вероятность развития токсических эффектов и анафилактических реакций, опасных для жизни пациента. Тем более если лечение проводится в амбулаторных условиях при отсутствии контроля со стороны медперсонала.
Посредством СМИ нужно донести до людей всю опасность самолечения антибиотиками, а также неоконченного лечения, когда бактерии не погибают, а лишь становятся менее активными с выработанным механизмом антибиотикорезистентности. Такой же эффект оказывают и дешевые нелицензированные препараты, которые нелегальные фармацевтические компании позиционируют как бюджетные аналоги уже существующих препаратов.
Высокоэффективной мерой профилактики антибиотикорезистентности считается постоянный мониторинг существующих инфекционных возбудителей и развития у них антибиотикорезистентности не только на уровне района или области, но и в масштабах страны (и даже всего мира). Увы, об этом приходится только мечтать.
На Украине системы инфекционного контроля как таковой не существует. Приняты лишь отдельные положения, одно из которых (еще 2007 года!), касающееся акушерских стационаров, предусматривает введение различных методов мониторинга внутрибольничных инфекций. Но все опять же упирается в финансы, и на местах такие исследования в основном не проводятся, не говоря уже о врачах из других отраслей медицины.
В Российской федерации к проблеме антибиотикорезистентности отнеслись с большей ответственностью, и доказательством тому является проект «Карта антимикробной резистентности России». Исследованиями в этой области, сбором информации и ее систематизации для наполнения карты антибиотикорезистентности занимались такие крупные организации, как Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии, Межрегиональная ассоциация микробиологии и антимикробной химиотерапии, а также Научно-методический центр мониторинга антибиотикорезистентности, созданный по инициативе Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Информация, предоставляемая в рамках проекта, постоянно обновляется и доступна всем пользователям, кому необходима информация по вопросам антибиотикорезистентности и эффективного лечения инфекционных заболеваний.
Понимание того, насколько актуален на сегодняшний день вопрос снижения чувствительности болезнетворных микроорганизмов и поиска решения этой проблемы, приходит постепенно. Но это уже первый шаг на пути эффективной борьбы с проблемой по имени «антибиотикорезистентность». И этот шаг крайне важен.
Природные антибиотики не только не ослабляют защитные силы организма, а наоборот укрепляют его. Антибиотики природного происхождения издавна помогали бороться с различными заболеваниями. С открытием в 20 веке антибиотиков и масштабным производством синтетических антибактериальных препаратов медицина научилась бороться с тяжелыми и неизлечимыми заболеваниями.
19.12.2016
По материалам Национального конгресса анестезиологов Украины, 21-24 сентября, г. Днепр
Неуклонный рост антибиотикорезистентности (АБР) – одна из острейших глобальных медицинских и социальных проблем. Следствием АБР является увеличение заболеваемости, сроков стационарного лечения и уровня смертности. Сегодня человечество вплотную подошло к тому рубежу, за которым устойчивость к антибиотикам станет серьезной угрозой для общественного здравоохранения.
Разработка новых антибиотиков (АБ) – сложный, длительный и крайне дорогостоящий процесс. АБ теряют свою эффективность так быстро, что компаниям становится невыгодно их создавать: затраты на разработку новых препаратов попросту не успевают окупиться. Экономические факторы являются основной причиной снижения интереса к созданию новых АБ. Многие фармацевтические компании в большей степени заинтересованы в разработке лекарств длительного применения, а не препаратов, используемых короткими курсами. В период с 1930-х по 1970-е годы активно появлялись новые классы АБ, в 2000 г. в клиническую практику вошли цикличные липопептиды, оксазолидиноны. С тех пор новых АБ не появлялось. По словам директора ГУ «Национальный институт сердечно-сосудистой хирургии им. Н. М. Амосова НАМН Украины» (г. Киев), члена-корреспондента НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Василия Васильевича Лазоришинца
, объем финансирования, необходимый для всестороннего изучения и поиска решения проблемы АБР, варьирует в пределах стоимости проекта Большого адронного коллайдера и Международной космической станции.
Повсеместное применение АБ в животноводстве также является ключевым фактором развития резистентности, поскольку устойчивые бактерии могут передаваться человеку с продуктами питания животного происхождения. Сельскохозяйственные животные могут служить резервуаром антибиотикорезистентных бактерий Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium difficile, метициллин-/оксациллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицинрезистентного Enterococcus faecium (VRE). MRSA зоонозного происхождения отличается от госпитальных и амбулаторных штаммов MRSA, однако способность бактерий к горизонтальному переносу генов резистентности значительно повышает распространенность устойчивых к различным АБ штаммов. Горизонтальный перенос генов наблюдается и среди других возбудителей.
По оценкам ВОЗ, половина всех производимых в мире АБ используется не для лечения людей. Неудивительно, что количество штаммов возбудителей, резистентных даже к АБ резерва, неуклонно возрастает. Так, распространенность штаммов S. aureus, резистентных к метициллину/оксациллину, к 2012 г. в США составляла 25-75%, штаммов Acinetobacter baumannii, устойчивых к карбапенемам, – до 80% в отдельных штатах. В Европе ситуация немногим лучше: распространенность возбудителей, резистентных к карбапенемам (продуцентов карбапенемаз), в 2013 г. достигала 25%, а в Италии и Греции превышала 52%.
«Проблемные» микроорганизмы, которые имеют уже сформированные механизмы резистентности к АБ широкого спектра действия (табл. 1), объединяют в группу ESKAPE:
Enterococcus faecium;
Staphylococcus aureus;
Klebsiella pneumoniae;
Acinetobacter baumannii;
Pseudomonas aeruginosa;
Enterobacter spp.
В ГУ «Национальный институт сердечно-сосудистой хирургии им. Н.М. Амосова» за период с 1982 по 2016 год проведена большая работа по выявлению микроорганизмов, устойчивых к АБ, у 2992 больных, среди которых имели место 2603 случая инфекционного эндокардита, 132 эпизода сепсиса, 257 – бактериемии. При этом в 1497 (50%) случаях возбудителя удалось идентифицировать.
При бактериологическом исследовании были определены грамположительные возбудители у 1001 (66,9%) пациента, грамотрицательные – у 359 (24,0%). Среди грамположительных возбудителей выявлены S. epidеrmidis (у 71,8% больных), Enterococcus spp. (17,2%), S. aureus (7%) и Streptococcus spp. (4%). Среди грамположительных инфекционных агентов были обнаружены P. aeruginosa (20,6% случаев), A. baumannii (22,3%), Enterobacter spp. (18,7%), E. coli (11,7%), Klebsiella spp. (10,3%), Moraxella (6,1%).
Грибковая микрофлора, выявленная у 137 (9,1%) пациентов, представлена видами Candida, Aspergillus, Histoplasma. Развитию инвазивных микозов предшествовали такие факторы риска, как длительная комбинированная антибиотикотерапия, лечение кортикостероидами и/или цитостатиками, сахарный диабет, сопутствующие онкологические заболевания. Чаще всего грибы обнаруживали в ассоциации с патогенными бактериями.
За период с 2004 по 2015 год частота выявляемости Enterococcus spp. в разное время варьировала в пределах от 5,5 до 22,4%. В 2015 г. доля резистентных к ванкомицину и линезолиду штаммов Enterococcus spp. составила 48,0 и 34,2% соответственно, частота выявляемости S. aureus – 1,5-10%. Резистентность этого патогена к ванкомицину и линезолиду в 2015 г. достигла 64,3 и 14% соответственно. Отмечено достоверное увеличение частоты встречаемости Klebsiella spp: с 0% случаев в 2004 г. до 36,7% – в 2015 г. При этом уровни резистентности Klebsiella spp. к АБ также высоки: 42,9% штаммов устойчивы к фосфомицину, 10,0% – к коломицину.
A. baumannii выявляли в 5,9-44,2% случаев, к коломицину оказались резистентными 15,4%, а к фосфомицину – 10,1% штаммов данного патогена. Частота выявляемости P. aeruginosa составила в среднем 11,8-36,6%. В 2015 г. 65,3% штаммов синегнойной палочки оказались невосприимчивыми к действию коломицина, 44,0% – фосфомицина. Enterobacter spp. был обнаружен в 5,9-61,9% случаев, резистентность штаммов этого возбудителя к коломицину и фосфомицину составила 44,1 и 4,2% соответственно.
Что касается грибковой флоры, то ее выявляли у 2,3-20,4% пациентов. В последние годы отмечен рост случаев тяжелых инфекций с органными поражениями, вызванных грибково-микробными ассоциациями. Таким образом, на территории Украины отмечается неуклонный рост числа резистентных к АБ штаммов возбудителей группы ESKAPE (табл. 2).
В настоящее время во всем мире идет поиск альтернативных подходов к терапии инфекционных заболеваний. Так, разрабатываются антитела, которые могли бы связывать и инактивировать возбудителей. Такой препарат для борьбы с C. difficile проходит исследования ІІІ фазы и, вероятно, появится уже в 2017 г.
Применение бактериофагов и их компонентов – еще одно перспективное направление в борьбе с инфекциями. Бактериофаги природных штаммов и искусственно синтезированные генетически модифицированные фаги с новыми свойствами инфицируют и обезвреживают бактериальные клетки. Фаголизины – это ферменты, которые используются бактериофагами для разрушения клеточной стенки бактерий. Ожидается, что препараты на основе бактериофагов и фаголизинов дадут возможность побеждать устойчивые к АБ микроорганизмы, однако появятся эти препараты не ранее 2022-2023 гг. Параллельно с этим идет разработка препаратов на основе антибактериальных пептидов и вакцин для профилактики инфекций, вызванных C. difficile, S. aureus, P. aeruginosa. Вместе с тем вызывает обеспокоенность тот факт, что средства, которые находятся в стадии разработки и тестирования, малоактивны в отношении других ESKAPE-возбудителей – E. faecium, K. pneumoniae, A. baumannii, Enterobacter spp. Вероятность того, что действенная альтернатива АБ для этих патогенов будет разработана в ближайшие 10 лет, очень низка.
В случае выделения резистентной флоры в клинике ГУ «Национальный институт сердечно-сосудистой хирургии им. Н. М. Амосова» для повышения эффективности терапии интраоперационно используется общая управляемая гипертермическая перфузия у больных инфекционным эндокардитом, а также применяются пассивная иммунизация в сочетании с комбинированной антибиотикотерапией, препараты с так называемым антикворумным действием.
По мнению президента Ассоциации анестезиологов Украины, доцента кафедры анестезиологии и интенсивной терапии Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца (г. Киев), кандидата медицинских наук Сергея Александровича Дуброва
, высокая частота полирезистентных штаммов означает, что лечение вызванных этими возбудителями тяжелых инфекций в большинстве случаев возможно только резервными АБ, в частности карбапенемами. Следует помнить, что по сравнению с имипенемом меропенем более эффективен в отношении грамотрицательных патогенов, но менее результативен в случае грамположительных микроорганизмов. Дорипенем обладает равным терапевтическим действием в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций. Известно также, что при комнатной температуре (25 °С) и при 37 °С стабильность раствора дорипенема выше, чем имипенема и меропенема. Высокая стабильность дорипенема позволяет применять его в схемах с непрерывными инфузиями и длительно поддерживать необходимую концентрацию АБ в плазме крови. Одним из альтернативных направлений лечения при наличии поли- и панрезистентной флоры является терапия комбинацией АБ. Следует помнить о явлении синергизма АБ и использовать его в случае тяжелых инфекций. Рациональными считают сочетанное применение карбапенема с аминогликозидом или фторхинолоном.
Бактериологическое исследование с построением антибиотикограммы представляется ключевым при ведении пациента с инфекционным заболеванием. Индивидуальный подбор АБ, к которому чувствителен инфекционный агент, является не только залогом успешной терапии, но и фактором, предупреждающим формирование АБР.
Подготовила Мария Маковецкая
Настоящая информация предоставлена компанией MSD в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация, относящаяся к любому продукту (-ам), может не совпадать с инструкцией по применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматриваемым в настоящей публикации, до назначения.
AINF‑1201819-0000
1В последние годы существенно растёт значимость изучения микроорганизмов, способных вызвать патологические изменения в организме человека. Актуальность темы определяется все большим возрастанием внимания к проблеме резистентности микроорганизмов к антибиотикам, которая становится одним из факторов, приводящим к сдерживанию широкого использования антибиотиков в медицинской практике. Данная статья посвящена изучению общей картины выделенных возбудителей и антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся. В ходе работы были изучены данные бактериологических исследований биологического материала от пациентов клинической больницы и антибиотикограмм за 2013-2015 годы. Согласно полученным общим сведениям число выделенных микроорганизмов и антибиотикограмм неуклонно растёт. По результатам, полученным в ходе изучения резистентности выделенных микроорганизмов к антибиотикам различных групп, стоит в первую очередь отметить её изменчивость. Для назначения адекватной терапии и предотвращения неблагоприятного исхода необходимо своевременное получение данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя в каждом конкретном случае.
Микроорганизмы
антибиотикорезистентность
лечение инфекций
1. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках - М.: Наука, 2004. - 528 c.
2. Козлов Р.С. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше? // Интенсивная терапия. №4-2007.
3. Методические указания МУК 4.2.1890-04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам - Москва, 2004.
4. Сидоренко С.В. Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины//Инфекции и антимикробная терапия.-2002, 4(2): С.38-41.
5. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов // Инфекции и антимикробная терапия. 2003, 5 (2): С.3–15.
В последние годы существенно растёт значимость изучения микроорганизмов, способных вызвать патологические изменения в организме человека. Открываются и исследуются новые виды, их свойства, влияние на целостность организма, биохимические процессы, происходящие в нём. И наряду с этим возрастает внимание к проблеме резистентности микроорганизмов к антибиотикам, которая становится одним из факторов, приводящим к сдерживанию широкого использования антибиотиков в медицинской практике. Разрабатываются различные подходы к практическому применению этих лекарственных средств, способствующие снижению возникновения устойчивых форм.
Целью нашей работы являлось изучение общей картины выделенных возбудителей и антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся.
В ходе работы были изучены данные бактериологических исследований биологического материала от пациентов клинической больницы и антибиотикограмм за 2013-2015 годы.
Согласно полученным общим сведениям число выделенных микроорганизмов и антибиотикограмм неуклонно растёт (таблица 1).
Таблица 1. Общие сведения.
В основном были выделены следующие возбудители: около трети - Энтеробактерии, треть - Стафилококкки, остальных (Стрептококки, неферментирующие бактерии, грибы Кандида) чуть меньше. При этом из верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, ран - чаще выделялась грам-позитивная кокковая флора; грам-негативные палочки - чаще из мокроты, ран, мочи.
Картина резистентности к антибиотикам S.aureus за исследуемые годы не позволяет выявить однозначных закономерностей, что вполне ожидаемо. Так, например, устойчивость к пенициллину имеет тенденцию к снижению (однако находится на достаточно высоком уровне), а к макролидам возрастает (таблица2).
Таблица 2. Резистентность S.aureus.
|
Пенициллины |
|||
|
Метициллин |
|||
|
Ванкомицин |
|||
|
Линезолид |
|||
|
Фторхинолоны |
|||
|
Макролиды |
|||
|
Азитромицин |
|||
|
Аминогликозиды |
|||
|
Синерцид |
|||
|
Нитрофурантоин |
|||
|
Триметаприм/ сульфаметоксазол |
|||
|
Тигециклин |
|||
|
Рифампицин |
В соответствии с полученным результатом при лечении данного возбудителя эффективными препаратами (резистентность к которым падает) являются: Цефалоспорины I-II поколений, «Защищённые» Пенициллины, Ванкомицин, Линезолид, Аминогликозиды, Фторхинолоны, Фурановые; нежелательными - Пенициллины, Макролиды.
Что касается изученных стрептококков: пиогенный стрептококк группы А сохраняет высокую чувствительность к традиционным антибиотикам, то есть лечение ими довольно эффективно. Вариации возникают среди выделенных стрептококков группы В или С, здесь резистентность постепенно возрастает (таблица 3). Для лечения следует использовать Пенициллины, Цефалоспорины, Фторхинолоны, и не стоит применять Макролиды, Аминогликозиды, Сульфаниламиды.
Таблица 3. Резистентность Стрептококков.
Энтерококки более устойчивы от природы , поэтому круг выбора препаратов очень узок изначально: «Защищённые» Пенициллины, Ванкомицин, Линезолид, Фурановые. Роста резистентности, по результатам исследования, не отмечается. Нежелательными к применению остаются «Простые» Пенициллины, Фторхинолоны. Важно учитывать, что Энтерококки имеют видовую устойчивость к Макролидам, Цефалоспоринам, Аминогликозидам .
Треть выделенных клинически значимых микроорганизмов - Энтеробактерии. Выделенные у пациентов отделений Гематологии, Урологии, Нефрологии, они чаще малорезистентны, в отличии от высеянных у пациентов реанимационных отделений (таблица 4), что подтверждается и в общероссийских исследованиях . При назначении антимикробных препаратов следует делать выбор в пользу следующих эффективных групп: «Защищённые» Амино- и Уреидо-Пенициллины, «Защищённые» Цефалоспорины, Карбопенемы, Фурановые. Нежелательно использовать Пенициллины, Цефалоспорины, Фторхинолоны, Аминогликозиды, резистентность к которым в последний год выросла.
Таблица 4. Резистентность Энтеробактерий.
|
Пенициллины |
|||
|
Амоксициллин/клавулонат |
|||
|
Пиперациллин/тазобактам |
|||
|
Цефалоспорины III (=IV) поколения |
|||
|
Цефоперазон/сульбактам |
|||
|
Карбопенемы |
|||
|
Меропенем |
|||
|
Фторхинолоны |
|||
|
Аминогликозид |
|||
|
Амикацин |
|||
|
Нитрофурантоин |
|||
|
Триметаприм/сульфаметоксазол |
|||
|
Тигециклин |
По результатам, полученным в ходе изучения резистентности выделенных микроорганизмов к антибиотикам различных групп, стоит в первую очередь отметить её изменчивость. Соответственно, очень важным моментом является периодическое наблюдение за динамикой и применение полученных данных в медицинской практике. Для назначения адекватной терапии и предотвращение неблагоприятного исхода необходимо своевременное получение данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя в каждом конкретном случае . Нерациональное же назначение и применение антибиотиков может привести к возникновению новых, более устойчивых штаммов.
В последние годы внутрибольничные инфекции все чаще вызываются грамотрицательными микроорганизмами. Наибольшую клиническую значимость приобрели микроорганизмы, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae и Pseudomonas . Из семейства энтеробактерий микроорганизмы родов Escherichia , Klebsiella , Proteus , Citrobacter , Enterobacter , Serratia - стали часто упоминаться в литературе в качестве возбудителей послеоперационных осложнений, сепсиса, менингита . Большинство энтеробактерий относятся к условно-патогенным микроорганизмам, так как в норме эти бактерии (за исключением рода Serratia) являются облигатными или транзиторными представителями кишечной микрофлоры, вызывая инфекционные процессы при определенных условиях у ослабленных больных .
Кишечные грамотрицательные бациллы с резистентностью к цефалоспоринам третьего поколения были впервые выявлены в середине 80-х годов в Западной Европе. Большинство из этих штаммов (Klebsiella pneumoniae , другие виды клебсиелл и Escherichia coli ) были резистентны ко всем беталактамным антибиотикам, за исключением цефамицинов и карбапенемов . Гены, в которых закодирована информация о бета-лактамазах расширенного спектра, локализованы в плазмидах, что облегчает возможность диссеминации бета-лактамаз расширенного спектра среди грамотрицательных бактерий .
Изучение эпидемий нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями, вырабатывающими бета-лактамазы расширенного спектра, указывало на то, что эти штаммы возникали в ответ на интенсивное использование цефалоспоринов третьего поколения .
Распространенность бета-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бацилл варьирует в разных странах и среди учреждений внутри одной страны с частой зависимостью от набора применяемых антибиотиков. В большом исследовании, проведенном в США, от 1,3 до 8,6% клинических штаммов E.coli и K.pneumoniae были резистентны к цефтазидиму . Часть изолятов в этом исследовании подверглась более тщательному изучению, при этом установлено, что почти у 50% штаммов резистентность была обусловлена продукцией бета-лактамаз расширенного спектра. В настоящее время идентифицировано более 20 бета-лактамаз расширенного спектра .
Клинические исследования антимикробной терапии инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, практически отсутствуют, а банк данных по борьбе с этими патогенами состоит только из единичных описаний случаев и ограниченной ретроспективной информации об эпидемиологических исследованиях. Данные о лечении нозокомиальных эпидемий, вызванных грамотрицательными бактериями, вырабатывающими эти ферменты, указывают на то, что некоторые инфекции (например, инфекции мочевого тракта) могут излечиваться цефалоспоринами четвертого поколения и карбапенемами, однако тяжелые инфекции такому лечению поддаются не всегда .
Отмечается резкое возрастание роли энтеробактера как возбудителя заболеваний . Enterobacter spp. печально известны из-за способности приобретать резистентность к беталактамным антибиотикам во время терапии , причем обусловлена она инактивирующими ферментами (бета-лактамазами). Появление мультирезистентных штаммов происходит за счет двух механизмов . В первом случае микроорганизм оказывается под воздействием индуктора фермента (такого, как беталактамный антибиотик), и повышенные уровни резистентности проявляются до тех пор, пока присутствует индуктор (антибиотик). Во втором случае развивается спонтанная мутация в микробной клетке до стабильно дерепрессированного состояния. Клинически почти все проявления неудач лечения объясняются этим. Индуцированные бета-лактамазы обусловливают развитие мультирезистентности в процессе антибиотикотерапии, охватывая в том числе второе (цефамандол , цефокситин ) и третье (цефтриаксон, цефтазидим) поколения цефалоспоринов, а также антипсевдомонадные пенициллины (тикарциллин и пиперациллин ).
Сообщение о вспышке нозокомиальных инфекций в отделении интенсивной терапии для новорожденных показывает, как рутинное применение цефалоспоринов широкого спектра действия может привести к появлению резистентных микроорганизмов . В этом отделении, где в течение 11 лет ампициллин и гентамицин были стандартными эмпирическими препаратами при подозрении на сепсис, стали появляться серьезные инфекции, вызванные резистентными к гентамицину штаммами K.pneumoniae. Гентамицин был заменен цефотаксимом, и вспышка была ликвидирована. Но вторая вспышка тяжелых инфекций, вызванная резистентными к цефотаксиму E.cloacae, произошла через 10 недель.
Heusser и соавт. предупреждают об опасности эмпирического применения цефалоспоринов при инфекциях центральной нервной системы, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами, которые могут обладать индуцируемыми бета-лактамазами. В связи с этим предлагаются альтернативные препараты, не чувствительные к бета-лактамазам (триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, имипенем). Комбинированная терапия с добавлением аминогликозидов или других антибиотиков может оказаться приемлемой альтернативой монотерапии цефалоспоринами в лечении заболеваний, вызванных Enterobacter .
В середине 80-х годов инфекции, вызываемые клебсиеллами, превратились в терапевтическую проблему во Франции и Германии, так как появились штаммы K.pneumoniae, резистентные к цефотаксиму, цефтриаксону и цефтазидиму, которые считались абсолютно стабильными к гидролитическому действию бета-лактамаз. У этих бактерий были обнаружены новые разновидности бета-лактамаз . Высокорезистентные клебсиеллы могут стать причиной внутрибольничных эпидемий раневых инфекций и сепсиса .
Псевдомонады не являются исключением в плане развития антибиотикорезистентности. Все штаммы P.aeruginosa в своем генетическом коде имеют ген цефалоспориназы. Для защиты от антипсевдомонадных пенициллинов в них могут импортироваться плазмиды, несущие ТЕМ-1-бета-лактамазу. Также через плазмиды передаются гены ферментов, которые гидролизируют антипсевдомонадные пенициллины и цефалоспорины. Не являются редкостью и аминогликозидинактивирующие ферменты . Даже амикацин , самый стабильный из всех аминогликозидов, оказывается бессилен. Штаммов P.aeruginosa, резистентных против всех аминогликозидов, становится все больше, и для врача при лечении муковисцидоза и ожоговых пациентов это часто оказывается неразрешимой проблемой. P.aeruginosa все чаще оказывается резистентной и к имипенему .
Синтез антибиотиков новых химических структур, не подверженных действию бета-лактамаз (например, хинолоны), или химическая трансформация известных природных структур;
Поиск новых беталактамных антибиотиков, устойчивых к гидролитическому действию бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы , карбапенемы, тиенамицин);
Синтез ингибиторов бета-лактамаз.
Использование ингибиторов бета-лактамаз позволяет сохранить преимущества известных антибиотиков . Хотя идея о том, что бета-лактамные структуры могут ингибировать бета-лактамазы, возникла еще в 1956 году, но клиническое применение ингибиторов началось только в 1976 году после открытия клавулановой кислоты . Клавулановая кислота действует как "суицидный" ингибитор энзима, вызывая необратимое подавление бета-лактамаз. Такое ингибирование бета-лактамаз осуществляется путем реакции ацилирования, аналогично реакции, при которой бета-лактамный антибиотик связывается с пенициллинсвязывающими белками. По структуре клавулановая кислота является бета-лактамным соединением. Не обладая антимикробными свойствами, она необратимо связывает бета-лактамазы и выводит их из строя.
После выделения клавулановой кислоты в последующем были получены другие ингибиторы бета-лактамаз (сульбактам и тазобактам ). В комбинации с беталактамными антибиотиками (ампициллином, амоксициллином, пиперациллином и др.) они проявляют широкий спектр активности в отношении продуцирующих бета-лактамазы микроорганизмов.
Другой путь борьбы с антибиотикорезистентностью микроорганизмов состоит в организации мониторинга распространенности резистентных штаммов с помощью создания международной сети оповещения . Выявление возбудителей и определение их свойств, в том числе чувствительности или резистентности к антибиотикам, необходимо проводить во всех случаях, особенно при регистрации внутрибольничной инфекции. Результаты таких исследований необходимо обобщать по каждому родильному дому, больнице, микрорайону, городу, области и т.д. Полученные данные об эпидемиологическом состоянии нужно периодически доводить до сведения лечащих врачей. Это позволит правильно выбрать при лечении ребенка тот препарат, к которому большинство штаммов чувствительно, и не назначать тот, к которому в данном районе или лечебном учреждении большинство штаммов резистентны.
Ограничение развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам может быть достигнуто при следовании определенным правилам , среди которых:
Проведение рационально обоснованной антибиотикотерапии, включая показания, целенаправленный выбор с учетом чувствительности и уровня резистентности, дозировку (опасна пониженная дозировка!), длительность (в соответствии с картиной заболевания и индивидуальным состоянием) - все это предполагает повышение квалификации врачей;
Обоснованно подходить к комбинированной терапии, используя ее строго по показаниям;
Введение ограничений на применение лекарственных средств ("барьерная политика"), что предполагает соглашение между клиницистами и микробиологами о применении препарата лишь при отсутствии эффективности уже используемых средств (создание группы антибиотиков резерва).
Развитие резистентности является неизбежным следствием широкого клинического применения антимикробных препаратов. Разнообразие механизмов приобретения бактериями резистентности к антибиотикам поражает. Все это требует усилий по поиску более эффективных путей применения имеющихся препаратов, направленных на минимизацию развития резистентности и определения наиболее эффективных методов лечения инфекций, вызваннных мультирезистентными микроорганизмами.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N4, стр. 43-49.
2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.
3. New antimicrobial agents approved by the U.S. Food and Drug Administration in 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1010.
4. Cohen M.L. Science 1992; 257: 1050-1055.
5. Gibbons A. Ibid 1036-1038.
6. Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 108-113.
7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 315-321.
9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208-1213.
10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.
11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.
12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 490-494.
13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11: 433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15: 119-127.
15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.
16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 871-873.
17. Catalan M.J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18: 766-770.
18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-666.
19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13: 281-286.
20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.
21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatr Clin Noth Am 1995; 42: 601-618.
22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125: 392-400.
23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 703-716.
24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.
25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268: 2563-2564.
26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172: 993-1000.
27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.
28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35: 770-776.
29. Centers for Dis Contr and Prevention 1994; 59: 25758-25770.
30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.
31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.
32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124: 9-13.
33. Gerber M.A. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 539-551.
34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13: 399-404.
35. Gerber M.A. Pediatrics 1996; 97: Suppl: Part 2: 971-975.
36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50-55.
37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pдdiatr Prax 1994; 46: 739-750.
39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Chemotherapy 1993; 39: 400-404.
40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1334-1342.
41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 377-384.
42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.
43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.
44. Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991; 35: 1576-1581.
45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.
46. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233.
47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.
48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139: 1086-1089.
49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.
50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.
51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Ibid 1993; 25: 287-294.
52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.
53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.
54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 1135-1144.
19 сентября 2017 года вышел доклад всемирной организации здравоохранения, посвященный проблеме тяжёлой ситуации с антибиотиками на нашей планете.
Мы постараемся детально поговорить о проблеме, которую нельзя недооценивать, ведь она, является серьезной угрозой для жизни человека. Это проблема называется антибиотикорезистентность.
По данным всемирной организации здравоохранения ситуация на планете принципиально одинакова во всех странах. То есть антибиотикорезистентность развивается повсеместно и неважно, будь то США или Россия.
Когда мы говорим устойчивость к антибиотикам, то надо понимать что это своего рода жаргон. Под антибиотикорезистентности понимается не только устойчивость к антибиотикам но и к вирусным препаратам, антигрибковым препаратам и препаратам против простейших.
Так откуда берется антибиотикоустойчивость?
Всё довольно просто. Люди, живут на планете, хозяевами которой три с половиной млрд лет являются микроорганизмы. Эти организмы воюют друг с другом, пытаются выжить. И конечно, в процессе эволюции, они выработали колоссальное количество способов, как защищаться от любого типа нападение.
Источником устойчивых микроорганизмов в нашем быту, является медицина и сельское хозяйство. Медицина потому что, вот уже 3 поколения людей, начиная с 1942 года, применяют антибиотики для лечения все возможных заболеваний. Конечно, без антибиотиков пока никак не обойтись. Любая операция, любое лечение инфекции требует назначения антибактериального препарата. С каждым приемом такого препарата, часть микроорганизмов погибает, но остаётся выжившая часть. Вот она-то и передает следующему поколению резистентность. И со временем появляются супербактерии или сверх инфекты - микроорганизмы которые невосприимчивы практически к любому антибиотику. Такие супербактерии уже появились в нашем обиходе и к сожалению, собирают богатый урожай жертв.
Второй источник проблемы, это сельское хозяйство. От 80 до 90% всех антибиотиков применяется не в медицине и не для людей. Антибиотиками практически кормят крупный рогатый скот, иначе нет привеса и животное болеет. По-другому быть не может, потому что мы собираем миллионы голов скота в ограниченном пространстве, держим их в не натуральных условиях и кормим их теми кормами, которая природа не предусматривает для данного вида организма. Антибиотики являются своего рода гарантией того, что скотт не будет болеть и будет набирать положенный вес. В итоге десятки тысяч тонн антибиотиков оказываются в природе и там, начинается отбор устойчивых штаммов, которые к нам возвращаются с продуктами питания.
Конечно, не всё так просто и дело не только в медицине и в сельском хозяйстве. Здесь очень большую роль играет туризм и глобальная экономика (когда продукты питания, какое-то сырьё, удобрение, перевозится из одной страны в другую). Все это делает невозможным как-то заблокировать распространение супербактерий.
По сути, мы живём в одной большой деревни, поэтому какой-то супермикроб, возникший в одной стране, становится большой проблемой и в других странах.
Стоит затронуть такую важную причину развития антибиотикорезистентности, как применение препаратов без назначения врача. По американской статистике примерно 50% случаи в приёме антибиотиков относятся к вирусным инфекциям. То есть, любая простуда и человек начинает применять антибактериальный препарат. Мало того что это не эффективно (антибиотики на вирусы не действуют!!!), так это еще и приводит к возникновению более устойчивых видов инфекций.
И наконец, проблема, которая для многих покажется удивительной. У нас не осталось новых антибиотиков. Фармацевтическим компаниям просто неинтересно разрабатывать новые антибактериальные препараты. Разработка, как правило, занимает до 10 лет тяжёлой работы, много инвестиций и в итоге, даже если этот препарат попал на рынок, это не даёт никаких гарантий что через год или два к нему не появятся резистентность.
На самом деле в нашем медицинском арсенале, находится антибиотики, разработанные ещё много лет назад. Принципиально новых антибиотиков в нашем медицинском обиходе не появлялось уже 30 лет. То, что мы имеем - это модифицированные и переработанные старые версии.
И вот, перед нами возникает достаточно серьёзная ситуация. Мы самонадеянно взялись соревноваться с гигантским количеством микроорганизмов, у которых есть свое понимание как им жить, как им выживать и как им реагировать на самые неожиданные обстоятельства. Тем более что наши антибиотики, даже самые химические, не очень большая новость для микромира. Это потому что, в своей массе антибиотики, это и есть опыт самого микромира. Мы подглядываем как микробы борются друг с другом и делая выводы, создаем антибактериальный препарат (например пенициллин). Но даже сам изобретатель антибиотика, сэр Александр Флеминг, предупреждал: что активное применение антибиотиков непременно вызовет возникновение устойчивых к ним штаммов микроорганизмов.
В связи с вышесказанным, можно вывести простые правила личной безопасности при использовании антибактериальных препаратов:
