В 70-е годы было обнаружено, что при деполимеризации обычного гепарина закономерно снижается его способность удлинять АЧТВ, при этом его способность инактивировать фактор Ха сохраняется. Дальнейшие исследования показали, что молекулы гепарина, содержащие меньше 18 сахаридных остатков (молекулярная масса меньше 5400 Д), не влияют на инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Ха. По меньшей мере 24 сахаридных остатка должно быть в молекуле гепарина (что соответствует молекулярной массе около 7200 Д), чтобы он мог ускорять инактивацию тромбина антитромбином III.
Иными словами, низкомолекулярные фракции гепарина (молекулярная масса меньше 7000 Д) обладают способностью нейтрализовать лишь фактор Ха, не изменяя при этом активности тромбина (т.е. фактора Па) .
Учитывая место тромбина и фактора Ха в "коагуляционном каскаде", можно ожидать, что в соответствии с усилительным механизмом образование одной молекулы фактора -Ха приведет к образованию множества молекул тромбина. Отсюда следует, что для торможения процесса свертывания крови на стадии образования фактора Ха требуется значительно меньше гепарина, чем на стадии образования тромбина. Как показывают расчеты, связывание 1 ЕД фактора Ха антитромбином предотвращает образованию 50 ЕД тромбина.
Антитромботическое (антикоагулянтное) действие антитромбина III, как показали исследования, в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способности инактивировать тромбин. Поэтому антитромботическое действие низко- и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в равной степени катализируют инактивацию фактора Ха антитромбином III. При одинаковой антитромботической активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают целым рядом преимуществ перед высокомолекулярными его фракциями. Благодаря этим преимуществам низко молекулярные гепарины в последние годы получили довольно широкое распространение.
Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянт ной активности.
Фармацевтические препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от 3400 до 6500 Д (табл. 11).
Таблица 11 Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов*
| Препарат (фирма-производитель, страна) | Патентованное название | Молекулярная масса, Д | Отношение активности против фактора Хай и против фактора IIа | Tl/2, мин |
| Ардепарин ("Wyeth-Ayerst", США) | Нормифло | 2,0:1 | ||
| Дальтепарин ("Kabi"), Швеция) | Фрагмин | 2,0:1 | 119-139 | |
| Надропарин ("Sanofi", Франция) | Фраксипарии | 3,2:1 | 132-162 | |
| Парнапарин ("Alfa Wassermann", Италия) | 2,4:1 | ? | ||
| Ревипарин ("Knoll", Германия) | Кливарин | 3,5:1 | ? | |
| Сандопарин ("Sandoz", Швейцария) | ? | ? | ||
| Тинзапарин ("Novo Nordisk", Дания) | Логипарин | 1,9:1 | ||
| Эноксапарин ("Rhone-Poulenc Rorer", Франция | Клексан Ловенокс | 3,7:1 | 129-180 |
* Данные литературы о молекулярной массе и биологической активности различных низкомолекулярных гепаринов разноречивы (см., например, J. Hirsh и М. Levine, 1992, 1994 г.г. и S. He.in.es и Я. Bussey, 1995 г., а также информационные материалы фармацевтических фирм-производителей)
? - сведения в литературе отстутствуют.
Различаясь по молекулярной массе, препараты низкомолекулярных гепаринов отлучаются друг от друга и по нейтрализующей активности в отношении фактора Ха и тромбина (т.е. фактора Па), что затрудняет сравнение их антикоагулянтной активности. Поэтому доза низкомолекулярных гепаринов часто выражается в условных единицах, принятых на фармацевтической фирме-производителе. Кроме того, низкомолекулярные гепарины различаются по соотношению активности против фактора Ха и против фактора Па. В то время как у обычного гепарина соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 1:1, у низкомолекулярных гепаринов оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта низкомолекурлярных гепаринов активность против фактора Ха определена в 168, ЕД/мг, для активности против фактора Па - в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 2,47:1.
Таким образом, появилась необходимость стандартизации низкомолекулярных гепаринов, производимых в настоящее время разными фармацевтическими фирмами.
В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.
Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.
Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина - всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.
В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Как известно, в элиминации обычного гепарина после его внутривенного введения различают две фазы - быструю и медленную. Быстрая элиминация обычного гепарина из крови, как предполагают, обусловлена его связыванием с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетrак происходят частичная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие его фрагменты вы-
свобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Фаза медленного клиренса, как считают, начинается тогда, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. Этими особенностями клиренса обычного гепарина объясняют тот факт, что T1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы препарата. Так, после внутривенного болюсно-го введения гепарина в дозе 25 ЕД/кг Т1/2 составляет приблизительно 30 мин, после введения 100 ЕД/кг - 60 мин, а после введения 400 ЕД/кг - 150 мин. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.
В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность. Низким сродством низкомолекулярных гепаринов к гепариннейтрализующим плазменным белкам объясняют их высокую биодоступность при назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного ответа на высокие дозы.
Все указанные особенности фармакокинетики и фармако-динамики низкомолекулярных гепаринов обусловливают их несомненное преимущество перед обычным гепарином, которое заключается в том, что как с профилактической, так и с лечебной целью они могут назначаться подкожно в постоянной дозе.
Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином - это низкая частота раз вития тромбоцитопении. Так как способность вызывать aгрегацию тромбоцитов более выражена у высокомолекулярных фракций гепарина, включая обычный гепарин, у больных с исходной тромбоцитопенией в качестве прямых антикоагулянтов лучше использовать низкомолекулярный гепарин. В то же время не следует назначать низкомолекулярные гепарины больным с индуцированной обычным гепарн ном тромбоцитопенией из-за высокой частоты перекрестные реакций с гепарин-зависимыми антителами. Для лечени больных с индуцированной гепарином тромбоцитопение рекомендуется использовать гепариноид данапароид или прямые ингибиторы тромбина (например, рекомбинантны гирудин).
Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза. По сводным данным, по эффективности в отношении профилактики тромбе за глубоких вен нижних конечностей и легочной эмболии! ортопедических и хирургических больных низкомолекуляные гепарины (в частности, эноксипарин) не уступают обычному гепарину или даже несколько превосходят его. Про ортопедических операциях, когда особенно высок риск раз вития тромбоза глубоких вен нижних конечностей, профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов позволяет значительно (на 25%) снизить риск развития флеботромбоза и недостоверно (на 24%) снизить риск возникновения ТЭЛА по сравнению с обычным гепарином без заметного увеличения риска развития серьезных кровотечений (относительный риск 1,19).
Низкомолекулярные гепарины с успехом применяют при лечении тромбоза глубоких вен таза и нижних конечностей Установлено, что при тромбозе глубоких вен нижних конечностей подкожное введение постоянной дозы низкомолекулярного гепарина по эффективности превосходит инфузионную терапию обычным гепарином под контролем АЧТВ. Наряду с более выраженным улучшением клинических и ангиографических проявлений флеботромбоза, терапия низкомолекулярными гепаринами сопровождается значительным снижением частоты повторных венозных тромбоэмболий (на 50% и кровотечений (более чем на 59%).
Опыт применения низкомолекулярных гепаринов с лечебной целью невелик. Так, недостаточно исследована их эффективность при нестабильной стенокардии - синдроме, при лечении которого обычный гепарин является препаратом выбора.
Недавние исследования показали, что низкомолекулярные гепарины могут быть эффективными при лечении острой ТЭЛА (C.Thery и соавт., 1992 г.).
В двух контролируемых исследованиях получены доказательства того, что курсовая терапия низкомолекулярным гепарином (в частности, дальтепарином и эноксапарином) в сочетании с физическими тренировками улучшает коллатеральное кровообращение у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения (A. Quyyumi и соавт., 1993 г.; М. Fujita и соавт., 1995 г.).
Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.
Сулодексид (вессел)
Сулодексид (коммерческое название: вессел) - это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, - быструю фракцию Опарина ^80% ) и дерматана сульфат (20%).
Как известно, при электрофорезе гепарин, выделенный из слизистой оболочки кишечника свиньи, можно разделить на две основные фракции - быструю (быстро движущуюся) и
медленную (медленно движущуюся). Быстрая фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7000 Д, что в количественном отношении сближает ее с низкомолекулярными гепаринами, получаемыми при деполимеризации обычного гепарина. В качественном же отношении между быстрой фракцией гепарина, выделенной при электрофорезе, и низкомолекулярными гепаринами, полученными при деполимеризации обычного гепарина, имеется большое различие. Это различие обусловлено тем, что в процессе деполимеризации обычного гепарина происходит его частичное десульфатирование, что одновременно сопровождается снижением его биологической активности. Иными словами, несмотря на то что молекулярные массы быстрой фракции гепарина и низкомолекулярных гепаринов в значительной мере сходны, первая обладает более выраженной антитромботической активностью, поскольку содержит большее число сульфатных групп.
Кроме быстрой фракции гепарина, которая инактивирует тромбин, фактор Ха и другие сериновые протеазы при участии антитромбина III, сулодексид содержит дерматан, который нейтрализует активность этих протеаз при участии кофактора гепарина II.
Таким образом, сулодексид обладает двойным механизмом антитромботического действия, связанным с его двухкомпонентным составом.
Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.
Сулодексид имеет следующие показания к применению:
1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а значит, и ТЭЛА. В контролируемых исследованиях доказана высокая профилактическая эффективность сулодексида при внутримышечного или внутривенном введении по 750 ЕД 2 раза в сутки;
2) лечение тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА. Опыта применения препарата для лечения этих тромбоэмболических заболеваний, насколько известно, нет, однако теоретически клиническая эффективность сулодексида должна быть такой же, как обычного гепарина или низкомолекулярных гепаринов;
3) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда. Профилактическая эффективность сулодексида после ИМ, была продемонстрирована в крупном многоцентровом исследовании, включавшем 3986 больных. Рандомизация больных проводилась на 7 - 10-й день заболевания, после чего 2016 больных основной группы в течение 1 мес получали 600 ЕД сулодексида внутримышечно, затем по 500 ЕД 2 раза в день внутрь. 1970 больных составили контрольную группу. Срок наблюдения был не менее 12 мес. В группе больных, получавших сулодексид, отмечено достоверное снижение общей смертности на 32%) и частоты случаев повторного ИМ (на 28%), а также риска развития пристеночного тромбоза левого желудочка (на 53%). Значительно (на 56%), но статистически недостоверно снизилась частота развития ТЭЛА (М. Condorelli и соавт., 1994 г.);
4) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. В нескольких контролируемых исследованиях убедительно продемонстрировано, что как внутривенные курсы лечения сулодексидом (600 ЕД/сут в течение 2-4 нед.), так и длительный его прием внутрь (по 250 - 500 ЕД 2 раза в день) вызывают симптоматическое улучшение и улучшение кровообращения в нижних конечностях, подтверждаемое методами допплеро- и реоплетизмографии. При этом наблюдается значительное уменьшение вязкости плазмы крови, в основном за счет снижения концентрации фибриногена в плазме крови. У больных с гиперлипидемией IIB и IV типов сулодексид приводит к достоверному снижению уровней триглицеридов в плазме крови, по-видимому, благодаря присущей всем гепаринам способности стимулировать липопротеидлипазу; кроме того, у больных с гиперлипидемией
IV типа препарат повышает уровень антиатерогенного холе стерина липопротеидов высокой плотности. Таким образом, помимо высокой антитромботической активности, сулодексид может улучшать реологические свойства крови и оказывать гиполипидемическое (антиатерогенное) действие;
5) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов. Предварительные результаты рандомизированного исследования свидетельствуют, что профилактическая эффективность сулодексида (500 ЕД/сут) после операции аортокоронарного шунтирования по меньшей мере не уступает таковой комбинации аспирина (300 мг/сут) и дипиридамола (400 мг/сут). После 15-месячной терапии при коронароангиографии выявлена окклюзия 5 из 54 (9,3%) шунтов у больных, получавших сулодексид, и 5 из 30 (16,7%) шунтов у больных, получавших аспирин в сочетании с дипиридамолом (различия между группами не были достоверными из-за небольшого числа наблюдений; S. Saccani и соавт., 1993 г.).
Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%). В самом крупном исследовании у более 2000 больных, получавших сулодексид в течение не менее 12 мес, наблюдалось всего 2 случая возникновения гематомы в месте внутримышечного введения препарата, 12 случаев желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боли в животе и т.д.) и 2 случая кожных высыпаний.
При парентеральном введении сулодексида так же, как и при лечении другими зависимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, рекомендуют определять АЧТВ и тромбиновое время. При пероральной терапии контроль за показателями гемостаза используется редко.
Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид
Данапароид
Данапароид (коммерческие названия: оргаран, ломопарин) - это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.
Средняя молекулярная масса данапароида 6500 Д. Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. В то время как у низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па (т.е. тромбина) колеблется от 2:1 до 4:1, у данапароид это соотношение равно 20:1. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.
Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных. По данным разных авторов, двукратное подкожное введение данапароид позволяет снизить риск развития тромбоза глубоких вен в 3-4 раза по сравнению с плацебо, в 2-3 раза по сравнению с декстраном-70 и в 1,5-3 раза по сравнению с обычным гепарином. Частота геморрагических осложнений при применении данапароида такая же или ниже, чем при обычной гепаринотерапии. Данапароид не вызывает агрегации тромбоцитов и поэтому может использоваться у больных с исходной или индуцированной гепарином тромбоцитопенией. Имеется опыт успешного применения данапароида для лечения тромботических осложнений у 5 больных, которым антикоагулянтная терапия была противопоказана из-за геморрагического инсульта.
У гепарина и его производных или аналогов есть несколько существенных недостатков, которые в некоторых случаях могут заметно ослаблять их антитромботическую активность. Во-первых, гепарины и гепариноиды нейтрализуют тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии антитромбина III, уровни которого снижены у больных с наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина). Во-вторых, гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов и гепариназой, а фибринмономеры при тромбогенных состояниях могут защищать тромбин от инактивации комплексом гепарин - антитромбин III. В-третьих, что, по-видимому, особенно важно, комплекс гепарин - антитромбин III гораздо слабее инактивирует связанный с фибрином тромбин, чем несвязанный тромбин, циркулирующий в крови.
Всех этих недостатков лишены созданные в последние годы прямые ингибиторы тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. В противоположность гепаринам и гепариноидам антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.
Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов при лечении заболеваний или состояний, при которых гепарино-терапия оказывается недостаточно эффективной, например в остром периоде ИМ или после коронарной ангиопластики.
Гирудин.
Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны J- Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Mark-ivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.
Гирудин представляет собой полипептид, содержащий 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 Д. Он является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс. Гирудин предотвращает все эффекты тромбина - не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов V, VIII и XIII. В отличие от гепарина он тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин - селективный индуктор тромбина; в противоположность гликозаминогликанам он не подавляет активности других сериновых протеаз.
Существует по меньшей мере три варианта нативного гирудина, которые незначительно различаются по количеству аминокислотных остатков, но обладают одинаковой антикоагулянтной активностью. Соответственно разные фармацевтические фирмы производят различные варианты рекомби-нантного гирудина. Швейцарская фирма "Ciba-Geig-y", например, выпускаетрекомбинантный десульфатогирудин (CGP 39393), который идентичен нативному гирудину, за исключением отсутствия сульфогруппы у тирозина в положении 63.
Фармакологические свойства рекомбинантного десульфатогирудина хорошо изучены в опытах на животных, а также У здоровых лиц (добровольцы), больных ИБС со стенокардией напряжения. Установлено, что препарат эффективен как при внутривенном, так и при подкожном введении. После подкожной инъекции рекомбинантный гирудин быстро всасывается в кровь; удлинение АЧТВ наблюдается уже через 30 мин, причем степень его зависит от введенной дозы препарата. Через 30 мин АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после подкожного введения гирудина в дозах 0,2 и 0.4 мг/кг соответственно. Максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч после подкожной инъекции АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализуется к 24-му часу. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7-1,9 раза по сравнению с нормальными значениями удавалось достичь при подкожном введении гирудина в дозе 0,3-0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки (М. Verstraete и соавт., 1993 г.).
Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5-2 раза выше нормы при внутривенном введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02-0,05 мг/кг в час. Значения АЧТВ хорошо коррелируют с концентрациями гирудина в плазме крови, поэтому считается, что определение АЧТВ - наиболее подходящий показатель для лабораторного контроля за лечением рекомбинантным гирудином (Р. Zoldhelyi и соавт., 1993 г.).
Недавно в рандомизированном исследовании было проведено сравнение эффективности рекомбинантного десульфатогирудина и гепарина у 246 больных острым ИМ, получавших тромболитический препарат и аспирин. Через 18-36 ч после тромболитической терапии частота проходимости инфаркта коронарной артерии в группе больных, получавших гирудин, была достоверно выше (97,8% против 89,2%, р=0,01), а частота реокклюзии - недостоверно ниже (1,6% против 6,7% ;р==0,07), чем у больных, леченных гепарином. За период пребывания в стационаре в группе из 162 больных, получавших гирудин, было 11 случаев смерти или повторного ИМ (6,8%), тогда как в группе из 84 больных, получавших гепарин, - 14 таких случаев (16,7%;
р=0,02; С. Cannon и соавт., 1994 г.). Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют, что рекомбинантный гирудин является более эффективным прямым антикоапянтом чем гепарин, и может оказаться перспективным в качестве дополнительного препарата при тромболитической терапии острого ИМ.
По данным повторной ангиографии, рекомбинантный гиодином более эффективно, чем гепарин, предотвращает тромбообразование в коронарных артериях у больных ИБС с нестабильной стенокардией (E.Topol и соавт., 1994 г.).
Доказана профилактическая эффективность подкожного введения рекомбинантного гирудина (15-20 мг 2 раза в сутки) у ортопедических больных с высоким риском развитие тромбоэмболических осложнений. В группе больных, получавших гирудин, частота тромбоэмболических осложнений была ниже, чем в группе больных, получавших обычный или низкомолекулярный гепарин (В. Erickson и соавт., 1993 г.).
Гируген - синтетический аналог гирудина, являющийся по химической структуре додекапептидом. Исследования in vivo показали, что по антитромботической активности гируген значительно уступает гирудину и гирулогу, поэтому от его клинического применения отказались.
Гирулог представляет собой группу пептидов, которые, как и гирудин, обладают свойствами прямого ингибитора тромбина, но способны связывать меньшее число активных центров тромбина. Наиболее хорошо изучена эффективность одного то этих пептидов - гирулога-1. Установлено, что гирулог может быть полезным при лечении нестабильной стенокардии, после коронарной ангиопластики и у больных после трансплантации коленного сустава с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.
В последние годы синтезировано большое число олигопептидов со свойствами прямого ингибитора тромбина. По химической структуре их можно разделить на 3 группы:
а) производные аргинина (РРАСК, аргатробан, новастан и ДР-); б) производные бензамидина (тромстоп); в) производные лизина.
Существуют определенные различия в механизме анти-тромбинового действия этих олигопептидов. Так, РРАСК является необратимым ингибитором тромбина, тогда как аргатробан - обратимый конкурентный его ингибитор. В клинических исследованиях недавно изучалась эффективность внутривенного введения аргатробана при нестабильной стенокардии. Аргатробан эффективно устранял как клинические, так и электрокардиографические проявления ишемии миокарда, однако после прекращения инфузии препарата у 9 из 43 больных приступы стенокардии возобновились (Н. Gold и соавт., 1993 г.). Такой же феномен отмены, или "реактивации" нестабильной стенокардии, как известно, описали Р. Theroux и соавт. (1992 г.) после прекращения гепаринотерапии. Механизмы феномена "реактивации" после прекращения терапии гепарином или аргатробаном требуют дальнейшего изучения, поскольку этот феномен не встречался у больных ИБС с нестабильной стенокардией после лечения гирудином или гирулогом.
В связи с высокой стоимостью прямых ингибиторов тромбина по сравнению с гепарином (например, 3-дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 2.000 долларов США) область их клинического применения в настоящее время весьма ограничена.
| Препараты, содержащие Надропарин (Nadroparin calcium, код АТХ (ATC) B01AB06) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Название | Форма выпуска | Упаковка, шт | Страна, производитель | Цена в Москве, р | Предложений в Москве |
| Фраксипарин (Fraxiparine) | раствор для инъекций, 2850 МЕ (анти-Ха) в 0.3мл, в шприце | 10 | Франция, Глаксо и Санофи | 2049- (средняя 3030↗) -4778 | 209↘ |
| Фраксипарин (Fraxiparine) | раствор для инъекций, 3800 МЕ (анти-Ха) в 0.4мл, в шприце | 10 | Франция, Глаксо и Санофи | 2000 - (средняя 2890↗) - 4239 | 157↘ |
| Фраксипарин (Fraxiparine) | раствор для инъекций, 5700 МЕ (анти-Ха) в 0.6мл, в шприце | 10 | Франция, Глаксо и Санофи | 2900 - (средняя 3057↘) - 8950 | 319↘ |
| Фраксипарин (Fraxiparine) | раствор для инъекций, 7600 МЕ (анти-Ха) в 0.8мл, в шприце | 10 | Франция, Глаксо и Санофи | 2800 - (средняя 4734↗) - 6354 | 102↘ |
| Фраксипарин Форте (Fraxiparine Forte) | раствор для инъекций, 11 400 МЕ (анти-Ха) в 0.6мл, в шприце | 10 | Франция, Глаксо | 2857 - (средняя 3330↗) - 6595 | 7↘ |
| Препараты, содержащие Сулодексид (Sulodexide, код АТХ (ATC) B01AB11) | |||||
| Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы) | |||||
| Вессел Дуэ Ф (Vessel Due F) | капсулы 250 ЛЕ | 50 | Италия, Альфа Вассерман | 2177 - (средняя 2579↗) - 3611 | 524↘ |
| Вессел Дуэ Ф (Vessel Due F) | раствор для инъекций, 600ЛЕ в 2мл, в ампуле | 10 | Италия, Альфа Вассерман | 1299 - (средняя 1791↗) - 2527 | 541↘ |
| Препараты, содержащие Эноксапарин (Enoxaparin sodium, код АТХ (ATC) B01AB05) | |||||
| Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы) | |||||
| Название | Форма выпуска | Упаковка, шт | Страна, производитель | Цена в Москве, р | Предложений в Москве |
| Клексан (Clexane) | 2 | Франция, Авентис | за 2 шт:374- (средняя 369) -1802 ; за 10шт: 1609- (средняя 1767) - 1876 |
186↘ | |
| Клексан (Clexane) | 10 | Франция, Авентис | 2300 - (средняя 2855↗) - 3250 | 282↘ | |
| Клексан (Clexane) | 2 | Франция, Авентис | 650 - (средняя 842↗) - 1008 | 358↘ | |
| Клексан (Clexane) | раствор для инъекций, 8тыс МЕ (анти-Ха) в 0.8мл, в шприце | 10 | Франция, Авентис | 3692 - (средняя 4468↘) - 5121 | 251↘ |
| Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы) | |||||
| Анфибра (Anfibra) | раствор для инъекций 10000анти-Ха МЕ/мл 0,4мл | 10 | Россия, Верофарм | 1500- (средняя 1999) -2400 | 48↗ |
| Гемапаксан (Hemapaxan) | раствор для инъекций, 2тыс МЕ (анти-Ха) в 0.2мл, в шприце | 6 | Италия, Фармако | 822 - (средняя 910↘) - 1088 | 54↘ |
| Гемапаксан (Hemapaxan) | раствор для инъекций, 4тыс МЕ (анти-Ха) в 0.4мл, в шприце | 6 | Италия, Фармако | 960 - (средняя 1028↘) - 1166 | 49↗ |
| Гемапаксан (Hemapaxan) | раствор для инъекций, 6тыс МЕ (анти-Ха) в 0.6мл, в шприце | 6 | Италия, Фармако | 1130 - (средняя 1294↘) - 1400 | 54↘ |
| Препараты, содержащие Далтепарин (Dalteparin sodium, код АТХ (ATC) B01AB04) | |||||
| Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы) | |||||
| Название | Форма выпуска | Упаковка, шт | Страна, производитель | Цена в Москве, р | Предложений в Москве |
| Фрагмин (Fragmin) | раствор для инъекций, 5тыс МЕ (анти-Ха) в 0.25мл, в стеклянном шприце | 10 | Германия, Фармация | 1450 - (средняя 2451↗) - 4300 | 29↘ |
| Фрагмин (Fragmin) | раствор для инъекций, 2500 МЕ (анти-Ха) в 0.25мл, в стеклянном шприце | 10 | Германия, Фармация | 1127 - (средняя 1289) - 1659 | 73↘ |
| Фрагмин | раствор для инъекций 7500МЕ 0,3мл | 10 | Германия, Веттер | 8511 | 1↘ |
| Фрагмин (Fragmin) | раствор для инъекций, 10тыс МЕ (анти-Ха) в 1мл, в ампуле | 10 | Бельгия, Пфайзер | 2450 - (средняя 2451↘) - 4300 | 29↘ |
| Препараты, содержащие Антитромбин III (Antithrombin III, код АТХ (ATC) B01AB02) | |||||
| Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы) | |||||
| Название | Форма выпуска | Упаковка, шт | Страна, производитель | Цена в Москве, р | Предложений в Москве |
| лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 500 МЕ во флаконе | 1 | Австрия, Бакстер | 7000 - (средняя 9139↘) - 19400 | 47↘ | |
| Антитромбин III человеческий (Antithrombin III Human) | лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 1000 МЕ во флаконе | 1 | Австрия, Бакстер | 9592 - (средняя 35700↗) - 36700 | 48↗ |
| Препараты, содержащие Бемипарин (Bemiparin sodium, код АТХ (ATC) B01AB12) | |||||
| Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы) | |||||
| Название | Форма выпуска | Упаковка, шт | Страна, производитель | Цена в Москве, р | Предложений в Москве |
| Цибор 2500 (Cibor 2500) | раствор для инъекций, 2500 МЕ (анти-Ха) в 0.2мл, в стеклянном шприце | 2 и 10 | Испания, РОВИ | 440-2230 | 22↘ |
| Цибор 3500 (Cibor 3500) | раствор для инъекций, 3500 МЕ (анти-Ха) в 0.5мл, в стеклянном шприце | 2 и 10 | Испания, РОВИ | за 2 шт: 630 -700; за 10шт: 2759 - (средняя 3160) - 3780 |
37↗ |
Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный
Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина, является гликозоаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон.
Проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.
Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический эффект надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).
Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью и обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.
По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на агрегацию и маловыраженным влиянием на первичный гемостаз.
В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ.
При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.
Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.
Всасывание
После п/к введения Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч, надропарин всасывается практически полностью (около 88%). При в/в введении максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, T1/2 составляет около 2 ч.
Метаболизм
Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и деполимеризации.
Выведение
После п/к введения T1/2 составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха ME.
У пациентов пожилого возраста вследствие физиологического ухудшения функции почек элиминация надропарина замедляется. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести была установлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев было установлено, что AUC и T1/2 у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 36-43 мл/мин) были повышены до 52% и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 63% от нормальных значений.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-20 мл/мин) AUC и T1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 3-6 мл/мин) и находящихся на гемодиализе, AUC и T1/2 были повышены до 62% и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 67% от нормальных значений.
Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени при применении Фраксипарина с целью профилактики тромбоэмболии накопление надропарина не превышает таковое у пациентов с нормальной функцией почек, принимающих Фраксипарин в лечебных дозах. При применении Фраксипарина с целью профилактики снижения дозы у данной категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающих Фраксипарин в профилактических дозах, необходимо снижение дозы на 25%.
Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах для того, чтобы предотвратить свертывание крови в петле диализа. Фармакокинетические параметры принципиально не меняются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, обусловленному конечной фазой почечной недостаточности.
При подкожном введении препарат предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.
Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.
Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку следует поддерживать в течение всего периода введения препарата. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.
Для профилактики тромбоэмболии в общехирургической практике рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) подкожно. Препарат вводят за 2-4 ч до операции, затем - 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней или в течение всего периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.
Для профилактики тромбоэмболии при ортопедических операциях Фраксипарин вводят подкожно в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, которая может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза - через 12 ч после окончания операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода повышенного риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальная продолжительность терапии - 10 дней.
Пациентам с высоким риском тромбообразования (как правило, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии /дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность/) Фраксипарин назначают подкожно 1 раз в сутки в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.
Доза Фраксипарина при введении 1 раз в сутки:
При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q Фраксипарин назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначали в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг в сутки.
Начальную дозу вводят в виде однократной внутривенной болюсной инъекции, последующие дозы вводят подкожно. Дозу устанавливают в зависимости от массы тела из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.
При лечении тромбоэмболии пероральные антикоагулянты (при отсутствии противопоказаний) следует назначать как можно раньше. Терапию Фраксипарином не прекращают до достижения целевых значений показателя протромбинового времени. Препарат назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч), обычная продолжительность курса - 10 дней. Доза зависит от массы тела больного из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.
Доза при введении 2 раза в сутки, продолжительность 10 дней
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе
Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.
Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов без повышенного риска развития кровотечения рекомендованные начальные дозы устанавливают в зависимости от массы тела, но достаточными для проведения 4-х часового сеанса диализа.
Инъекция в артериальную линию петли диализа в начале сеанса диализа
У больных с повышенным риском кровотечения можно использовать половину рекомендуемой дозы препарата.
Если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, могут быть введены дополнительные небольшие дозы Фраксипарина.
При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.
Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.
У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения Фраксипарином рекомендуется контролировать показатели функции почек.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
Нежелательные реакции представлены в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска.
Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.
Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (обычно транзиторного характера).
Аллергические реакции: очень редко - отек Квинке, кожные реакции.
Местные реакции: очень часто - образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции; в некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения. Развитию некроза обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами (в таких случаях лечение Фраксипарином следует немедленно прекратить).
Прочие: очень редко - приапизм, обратимая гиперкалиемия (связанная со способностью гепаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска).
С осторожностью следует назначать Фраксипарин в ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечений: при печеночной недостаточности, при почечной недостаточности, при тяжелой артериальной гипертензии, при наличии в анамнезе пептических язв или других заболеваний с повышенным риском кровотечения, при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах, у больных с массой тела менее 40 кг, при продолжительности терапии, превышающей рекомендованную (10 дней), в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно увеличения продолжительности и дозы для курсового применения), при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения.
В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по проникновению надропарина через плацентарный барьер у человека. Поэтому применение Фраксипарина при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина с грудным молоком. В связи с этим использование надропарина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.
В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенного действия надропарина кальция.
У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению препарата не проводились.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для профилактики тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу следует снизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.
Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящемуся к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Из-за этого недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.
Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.
Фраксипарин не предназначен для внутримышечного введения.
Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения Фраксипарином необходимо мониторировать уровень тромбоцитов. Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях: при тромбоцитопении; при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями); при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение; при ДВС-синдроме. В этих случаях лечение Фраксипарином следует прекратить.
Тромбоцитопения имеет иммуноаллергическую природу и обычно отмечается между 5-м и 21-м днями терапии, но может возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.
При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне применения обычных или низкомолекулярных гепаринов) Фраксипарин может быть назначен при необходимости. Однако в этой ситуации показан строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение Фраксипарина следует немедленно прекратить. Если на фоне гепаринов (обычных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно использование другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки инициальной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение.
Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
У пациентов пожилого возраста перед началом терапии Фраксипарином необходимо оценить функцию почек.
Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови или у пациентов с риском развития гиперкалиемии (при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, метаболическом ацидозе или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызывать гиперкалиемию, при проведении длительной терапии). У пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии следует контролировать уровень калия в крови.
Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или с сопутствующим применением других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, антиагреганты, другие антикоагулянты). Риск, вероятно, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально, после оценки соотношения эффективность/риск. У пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии.
У пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов. Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать достаточный временной интервал между введением Фраксипарина и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного требуется срочная соответствующая терапия.
При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарина с такими препаратами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.
Фраксипарин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, ГКС для системного применения и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов пациентам, получающим Фраксипарин, его применение следует продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.
Нет данных о влиянии Фраксипарина на способность управлять автомобилем или другими механизмами.
Симптомы: основным признаком передозировки является кровотечение; необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.
Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях. Следует учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.
Риск развития гиперкалиемии повышается при применении Фраксипарина у пациентов, получающих соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Фраксипарин может потенцировать действие препаратов, влияющих на гемостаз, таких как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе более 500 мг; НПВС): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагреганта (т.е. в дозе 50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повышают риск развития кровотечения.
Препарат отпускается по рецепту.
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, вдали от нагревательных приборов при температуре не выше 30°C; не замораживать. Срок годности - 3 года.
Инструкция к фраксипарину цитируется по материалам фармацевтического сайта Видаль .
Информация о ценах на препараты анализируется по данным сайта
Низкомолекулярные (фракционные) гепарины часто применяются при различных тромбозных заболеваниях. Они улучшают свертываемость крови и снижают риск появления тромбов, тем самым восстанавливают проходимость стенок сосудов.
Перед тем как начать применение средств этой группы, стоит выяснить, что это за препараты, какое влияние они оказывают на организм и при каких показаниях их нужно применять.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – это класс дериватов гепаринов, которые имеют молекулярную массу 2 000-10 000 Дальтон. Эти препараты применяются для изменения свертываемости крови. Используются для лечения различных , при и для терапии .
Примерно в середине 70-х годов было выявлено, что при изменении физических и химических свойств гепарина получаются достаточно полезные фармакологические характеристики.
Поскольку 1/3 часть молекулы гепарина обуславливает его активность с антикоагулянтным течением. Примерно с середины 80-х годов стали создавать лекарственные препараты, которые содержат низкомолекулярные гепарины.
НМГ производят из обычного гепарина химической и ферментной деполимеризацией. Гепарины низкомолекулярного типа имеют гетерогенные свойства по своему молекулярному весу и обладают .
В среднем молекулярный вес гепаринов низкомолекулярного типа составляет от 4000 до 5000 Дальтон, иногда она может варьироваться в диапазоне между 1 000 и 10 000 Дальтон.
Все гепарины низкомолекулярного типа обладают рядом фармакологических свойств:
Низкомолекулярные гепарины широко применяются в медицине в сосудистой хирургии и флебологии. Препараты на основе этих компонентов используют для лечения различных , а также при болезнях сердца, в частности при инфаркте миакарда.
На основе данного вещества было создано большое количество препаратов, которые помогают в борьбе с этими состояниями и заболеваниями.
Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами применяются при следующих состояниях:
Лекарственные средства с содержанием низкомолекулярных гепаринов:
Все медикаменты с фракционными гепаринами обладают высокоэффективными антитромботическими и слабыми противосвертывающими свойствами. Имеют прямое воздействие. Предотвращают процессы гиперкоагуляции.
Лекарства на основе НМГ обладают следующими свойствами:
Лекарственные средства с гепаринами низкомолекулярного типа противопоказано использовать при следующих показаниях:
С особой осторожностью средства данной группы применяются в следующих случаях:
Все медикаменты с низкомолекулярными гепаринами не могут быть взаимозаменяемыми, их нужно применять только согласно рекомендациям в инструкции.
Нельзя во время лечебной терапии заменять одни медикамент с НМГ на другой. Все средства этого типа вводятся подкожным или внутривенным способом.
Применение этих средств внутримышечным способом запрещено. Дозировка препаратов определяется в индивидуальном порядке в зависимости от заболевания и от данных обследования. Лечение и схему применения должен назначать только врач.
Правила использования препаратов группы:
Если возникнет необходимость, то следует провести анализ функционального типа анти-Ха. В этих случаях кровь берут для обследования через 3-4 часа после инъекционного введения, когда содержание анти-Ха в крови доходит до наивысшего уровня.
Нормальное содержание анти-Ха в составе плазмы крови должно быть в пределах 0.2 — 0.4 МЕ анти-Ха/мл. Наибольшее допустимое содержание 1 — 1.5 МЕ анти-Ха/мл.
Также стоит помнить, что все препараты данной группы отличаются по методу производству, молекулярной массе, активности.
Лекарства должные применяться должны под строгим контролем врача и ни в коем случае не вводятся внутримышечно, потому что имеется высокая вероятность возникновения гематом.
Как ставить укол НМГ Клексан:
Мнение профессионала о НМГ.
Все препараты на основе низкомолекулярных гепаринов применяются в основном для профилактики тромбоэмболических заболеваний и их осложнений.
Данные средства оказывает антитромботическое воздействие, что в результате приводит к разжижению крови и предотвращению образования тромбов в сосудах. Поэтому эти препараты не рекомендуется применять при наличии высокой вероятности возникновения кровотечений.
Применять их нужно только в соответствии с инструкцией в зависимости от заболевания. Делают уколы препаратов этого типа подкожно или внутривенно, но не внутримышечно.
Низкомолекулярные препараты помогают устранить различные серьезные тромбоэмболические патологии. Их применение обеспечивает предотвращение образования тромбов, варикозного расширения вен и других опасных нарушений вен и сосудов. Применять их следует строго по инструкции, после соответствующего обследования и консультации врача.
Флеболог, стаж 24 года
По всей видимости, врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности
Часто подверженным тромбозу женщинам назначают ежедневные инъекции гепарина в живот, однако они оказались неэффективными. Примерно одна из 10 беременных женщин склонна к развитию тромбов в венах – тромбофилии. Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают уже в течение двух десятилетий для предотвращения связанных с беременностью осложнений. 24.07.2014 г. Исследование показало, что инъекции низкомолекулярного гепарина не имеют положительных преимуществ для матери или ребенка и даже могут нанести беременным женщинам незначительный вред.
Низкомолекулярный гепарин врачи назначают беременным женщинам не только с тромбофилией, но и для предотвращения тромбов в плаценте, которые могут привести к потери беременности, а также преэклампсии (высокому давлению крови), отслойке плаценты (сильному кровотечению) и ограниченному росту внутри матки (низкий вес при рождении младенцев). Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают также для предотвращения тромбоза глубоких вен (тромбов в венах на ногах) и эмболии легочной артерии (закупорка легочной крови). При лечении низкомолекулярным гепарином женщина должна делать себе ежедневные инъекции в живот – это очень болезненный процесс.
Рандомизированное клиническое исследование приводит убедительные доказательства того, что часто назначение низкомолекулярного гепарина в качестве антикоагулянта не оказывает положительного влияния на организм матери или ребенка. Исследование показало, что лечение низкомолекулярным гепарином на самом деле может привести к незначительному вреду в период беременности (за счет увеличения кровотечения и снижения возможности анестезии во время родов), чем к пользе.
Результаты этого исследования означают, что многие женщины могут спасти себя от ненужной боли в период беременности. Кроме того, применение гепарина в период беременности является дорогостоящим. С 1990-х годов применение низкомолекулярного гепарина для лечения беременных женщин с тенденцией к развитию тромбов стало обычным явлением. Однако никогда не проводились мультицентровые рандомизированные клинические исследования, которые доказывали бы эффективность низкомолекулярного гепарина.
Ученые заявили: «Хотелось бы, чтобы низкомолекулярный гепарин предотвращал осложнения в период беременности, однако исследование показало, что этот препарат не обладает такими возможностями. Однако хорошей новостью является то, что теперь беременные женщины могут быть избавлены от этих болезненных инъекций».
Г-же Макинтош был назначен низкомолекулярный гепарин в период ее третьей беременности. В течение 2 месяцев она ежедневно вводила инъекции низкомолекулярного гепарина в область живота только для того, чтобы узнать, что лечение не работает, когда у нее произошел выкидыш.
Сейчас она снова беременна но решила воздержаться от инъекции низкомолекулярного гепарина. Кроме того, она отмечает, что не удивлена, узнав, что низкомолекулярный гепарин был опровергнут как средство для предотвращения образования тромбов у женщин в период беременности.
Эми Миллс, с облегчением узнала о том, что инъекции низкомолекулярным гепарином признаны неэффективными. Она принимала участие в текущем исследовании после того, как выяснилось, что она склонна к развитию тромбов. По назначению своего врача, женщина ввела себе более 400 инъекций гепарина в течение своей беременности – часто даже две иглы в день. Этот процесс привел к сильной боли и образованию синяков. Она отмечает: «Большинство женщин с гордостью показывают свой живот в период беременности, а я не могла. Приходилось скрывать кровоподтеки после введения инъекций низкомолекулярного гепарина». Она также отметила, что для предотвращения развития тромбов в период ее следующей беременности, она ежедневно применяла детский аспирин.
Данное клиническое исследование длилось 12 лет, в нем приняли участие 292 женщины в 36 центрах в пяти странах. Результаты исследования будут опубликованы в журнале The Lancet.
Доктор Роджер надеется, что врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности. Результаты этого исследования должны заставить врачей искать другие, потенциально эффективные методы лечения беременных женщин с тромбофилией или осложнений плаценты тромбами.
Существует еще один тип тромбофилии (антифосфолипидные антитела), для которого разжижение крови может быть эффективным для профилактики привычного невынашивания. Кроме того, некоторым женщинам рекомендуют принимать низкие дозы аспирина в период беременности, чтобы предотвратить возможные осложнения. Всем женщинам с тромбофилией необходимо разжижение крови для предотвращения образования тромбов после родов. Некоторые женщины с предыдущими тяжелыми осложнениями беременности все еще могут извлечь выгоду из разжижения крови, но это требует углубленного исследования. Тем не менее, женщинам при любом осложнении в период беременности следует проконсультироваться со своим врачом относительно правильного курса лечения.
Терапия тромбозов и тромбоэмболии не обходится без антикоагулянтов, к которым относятся гепарины низкомолекулярные. Данные вещества в составе медикаментов изменяют свертываемость крови, восстанавливают тем самым проходимость сосудов.
Учитывая механизм влияния антитромботических соединений, можно отметить, что они бывают с прямым и непрямым действием. Наиболее часто используется первая группа веществ.
Антикоагулянты прямого влияния по своей структуре делятся на гепарины низкомолекулярные и нефракционированные. Также они могут быть прямыми ингибиторами тромбина, каким является, например, гирудин.
Их по-другому называют фракционированными соединениями, у которых молекулярная средняя масса колеблется от 4000 до 6000 дальтон. Их деятельность связана с опосредованным ингибированием формирования и активности тромбинового фермента. Такое влияние гепарин оказывает на свертывающий кровь фактор Xa. Результатом является антикоагуляционное и антитромботическое действие.
Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированных веществ, выделенных из кишечного эпителия свиньи, при проведении химического или ферментативного процесса деполимеризации. В результате такой реакции полисахаридная цепочка укорачивается на треть от первоначальной длины, что способствует уменьшению молекулы антикоагулянта.
Существуют разные низкомолекулярные гепарины, классификация которых основана на способах получения солесодержащих соединений.
Препараты на их основе представляют собой для введения подкожного или внутривенного. Обычно их фасуют в ампулы или шприцы для одноразового использования.
Гепарины низкомолекулярные в таблетках не производятся.
Внутримышечно лекарства не используют.
Относится к антикоагулянтным медикаментам с прямым действием. Действующим компонентом является эноксапарин в форме соли натрия, который считается производным гепарина. Такая модификация обеспечивает высокую адсорбцию при введении подкожно и низкую индивидуальную чувствительность.
Выпускается итальянской компанией «Италфармако С.п.А.» в виде прозрачного, бесцветного или светло-жёлтого раствора для инъекций, расфасованного в шприцы по 0,2, 0,4 или 0,6 мл.
Дозировки натрия эноксапарина бывают по 2000 МЕ в 20 мг; 4000 МЕ в 40 мг и 6000 МЕ в 60 мг. Активный ингредиент лекарства растворен в воде инъекционной.
Натрия эноксапарин проявляет в дозировке 100 МЕ на 1 мг высокое ингибирующее действие на свертывающий кровь фактор Xa и низкое влияние на антитромбин в дозе 28 МЕ на 1 мг.
Использование терапевтической концентрации лекарства при различных заболеваниях не приводит к возрастанию длительности кровопотерь.
Профилактическая натрия эноксапариновая дозировка не изменяет частично активированное тромбопластиновое время, не нарушает тромбоцитовое слипание и процесс соединение их с фибриногеновыми молекулами.
Гепарины низкомолекулярные в большей концентрации лекарства (6000 МЕ в 0,6 мл) применяют:
Введение подкожное раствора с дозировкой 2000 и 4000 МЕ на 0,2 и 0,4 мл соответственно используется для предупреждения тромбозов и тромбоэмболического состояния венозной системы:
Препарат используют подкожно в брюшную стенку, в ее задне- и переднелатеральную зону.
Медикамент противопоказан при тромбоцитопении, кровотечениях, нарушениях свертывания, язвенном заболевании слизистой желудка и кишки двенадцатиперстной, подостром диабете сахарном, повышенной чувствительности и беременности.
Стоимость инъекционного раствора, содержащего в шприце 2000 МЕ на 0,2 мл, за шесть штук составляет 955 рублей.
Для большей дозировкипрепарата «Гемапаксан» цена колеблется в пределах 1500 рублей за упаковку с шестью шприцами.
Относится к аналогичным средствам на основе натрия эноксапарина. Производится французской компанией «Санофи Авентис» в виде инъекционного прозрачного раствора, который может быть без цвета или со слабо-желтым оттенком.
Существуют дозировки препарата «Клексан» по 10000, 8000, 6000, 4000 и 2000 МЕ натрия эноксапарина в 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 мл лекарственной жидкости соответственно. Содержание активного ингредиента в 1 мг раствора составляет 1000 МЕ.
Гепарины низкомолекулярные выпускаются в шприцах стеклянных, которых в пачке может быть 2 или 10 штук.
Лекарством «Клексан» проводят профилактику тромбозного и тромбоэмболического нарушения в венах во время вмешательства хирургического, связанного с ортопедией, и при гемодиализе.
Раствор вводится подкожным способом при устранении тромбозного состояния в венах глубоких и в артерии легкого.
Препаратом лечат стенокардию нестабильного характера и инфаркт миокардной мышцы в комплексе с таблетками «Аспирина».
Стоимость инъекционного раствора, содержащего 2000 МЕ на 0,2 мл, за один шприц составляет 175 рублей.
За одну единицу с дозировкой 4000 МЕ на 0,4 мл придется заплатить 280 рублей, за 6000 МЕ на 0,6 мл - 440 рублей, за 8000 МЕ на 0,8 мл - 495 рублей.
На препарат «Клексан» цена за упаковку из 10 штук с дозой 20 мг, 40 мг и 80 мг составляет 1685, 2750, 4000 рублей.
Активным компонентом данного лекарства является производное от гепарина вещество, представленное натрия далтепарином. Его получают деполимеризацией под действием с последующей очисткой, используя хроматографию ионно-обменную. Натрия далтепариновая соль включает цепочки полисахаридные, подвергшиеся сульфатированию, со средней массой молекулярной в пять тысяч дальтон.
Вспомогательными компонентами выступают вода инъекционная и соль натрия хлорида. Бельгийский медикамент «Фрагмин» инструкция описывает как раствор для и внутривенного введения в виде жидкости прозрачной, без цвета или с желтоватым оттенком.
Его выпускают в однодозовых стеклянных шприцах по 2500 МЕ в 0,2 мл; по 5000 МЕ в 0,2 мл; 7500 МЕ в 0,3 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл; 12500 МЕ в 0,5 мл; 15000 МЕ в 0,6 мл; 18000 МЕ в 0,72 мл.
Лекарственное средство «Фрагмин» инструкция рекомендует использовать в профилактических целях для контроля механизма свертывания крови при гемодиализных и гемофильтрационных мероприятиях, направленных на терапию недостаточности почек, для предотвращения образования сгустков в хирургии.
Медикамент вводят для устранения тромбоэмболического поражения лежачих больных.
Раствором лечат и инфарктное состояние миокардной мышцы, симптоматическую венозную тромбоэмболию.
Его причисляют к гепаринам низкомолекулярным российского предприятия ОАО «Верофарм». Существует в виде раствора прозрачного для проведения инъекций, который может быть без цвета или с желтоватым оттенком.
В основе средства лежит соль натрия эноксапарина, которого может содержаться 2000 МЕ в 0,2 мл; 4000 МЕ в 0,4 мл; 6000 МЕ в 0,6 мл; 8000 МЕ в 0,8 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл. В качестве растворителя используют воду дистиллированную.
Расфасован в ампулы или шприцы по 1 мл, которые по 2, 5 и 10 штук упакованы в пачки из картона.
Раствором лечат нестабильного характера стенокардию и инфарктное состояние мышцы сердца, при котором отсутствует Q зубец на электрокардиограмме.
К гепаринам низкомолекулярным принадлежит который получают при проведении деполимеризационного процесса. Его молекулы являются гликозаминогликанами, средняя масса молекулярная которых равняется 4300 дальтон.
Препарат «Фраксипарин» (уколы подкожные) в своем составе содержит гидроксид и соль надропарина кальция, которые растворены в инъекционной воде.
Дозирование действующего компонента составляет 2850 ME в 0,3 мл; 3800 ME в 0,4 мл; 5700 ME в 0,6 мл, 7600 ME в 0,8 мл, 9500 ME в 1 мл.
Препарат представляет собой прозрачную или слабо-опалесцирующую жидкость, которая имеет светло-желтый оттенок или вовсе бесцветна.
Надропариновая соль хорошо связывается с антитромбиновым белком III, что вызывает ускоренное торможение Ха фактора. Вещество активирует ингибитор, обеспечивающий превращение фактора тканевого, снижает кровяную вязкость и увеличивает мембранную проницаемость тромбоцитарных и гранулоцитарных клеток. Так осуществляется антитромботическое действие лекарства.
Уколы «Фраксипарин» назначают для предотвращения тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях ортопедического характера и гемодиализе. Лекарство вводится пациентам, имеющим высокий риск образования сгустков кровяных, острую недостаточность органов дыхания и сердца, стенокардию нестабильную, миокардной мышцы инфаркт с отсутствием Q-зубца.
Низкомолекулярные гепарины при беременности назначаются пациенткам, имеющим нарушения свертываемости крови, чтобы не образовался плацентарный тромб, который приведет к прерыванию беременности, к преэклампсическому состоянию с высоким кровяным давлением, к отслоению детского места с сильным кровотечением, к замедленному росту зародыша в матке, что вызовет низкий вес младенца.
Такие антикоагулянты прописывают женщинам в положении при возможном риске образования сгустков в глубоких венах, например на нижних конечностях, а также закупорки артерии легкого.
Терапия низкомолекулярными гепаринами является болезненным процессом, при котором беременная пациентка ежедневно вводит препарат под кожу на животе.
Однако в ходе клинических рандомизированных испытаний были получены результаты, которые доказывают, что зачастую применение таких антикоагулянтов не способствует положительному эффекту. Также установили, что терапия низкомолекулярными гепаринами может нанести вред материнскому организму, связанному с увеличением кровотечений и снижением обезболивания родовой деятельности.
Данные исследования показали, что отмена лечения антикоагулянтами может спасти многих женщин от лишних болевых симптомов во время вынашивания малыша.
В инструкциях по применению препаратов на основе гепарина низкомолекулярного терапия при беременности противопоказана.
