Инъекционный метод контрацепции (ИК) применяют более 18 миллионов женщин во всем мире. В состав ИК входят прогестагены пролонгированного действия, лишенные эстрогенной и андрогенной активности:
Депо-медроксипрогестерона ацетат {"Цепо-Провера"}..
- норэтистерона энантат ("ЯЭТ-ЭЯ"). Механизм контрацептивного действия ИК:
- подавление овуляции (ингибирующее влияние на гипо-таламо-гипофизарную систему),
Изменения физико-химических свойств слизи цервика-льного канала (повышается ее вязкость и волокнистость), препятствующие пенетрации сперматозоидов,
Нарушение уровня ферментов, "отвечающих" за процесс оплодотворения,
Преобразования в эндометрии, препятствующие имплантации.
Контрацептивная эффективность ИК - 0.5-1.5 беременностей на 100 женщин/лет.
Режим использования ИК:
"Депо-провера-]50" - первую дозу препарата (150 мг/1 ампула) вводят в первые 5 дней менструального цикла: последующие инъекции производят каждые 12 нед (3 месяца + 5 дней);
"ЯЭГ-ЭЯ" - инъекции препарата производят 1 раз в 8 нед (200 мг/1 ампула).
Перед введением ИК необходимо встряхнуть флакон. Препарат вводят глубоко в ягодичную мышцу. Область инъекции не массируют. Восстановление фертильности происходит в течение 4-24 мес после последней инъекции.
Показания:
- невозможность регулярного ежедневного приема дру-
гих гормональных препаратов при желании увеличить интервал между родами.
Поздний репродуктивный возраст (старше 35 лет),
Противопоказания к назначению эстрогенов (ряд экст-рагенитальных заболеваний или наличие эстрогензависимых осложнений в анамнезе),
Период лактации (6 нед после родов),
Использование в качестве ""послеабортной" контрацепции.
Противопоказания:
Беременность
Патологические маточные кровотечения неясного ге-неза,
Планирование беременности в ближайшие сроки (особенно у пациенток в возрасте от 30 до 40 лет),
Злокачественные заболевания органов репродуктив-н"."и системы (исключение - рак эндометрия) .и молочных желез,
НЭТ-ЭН не приемлем во время лактации. Побочные эффекты:
- нарушения менструального цикла (особенно в первые месяцы контрацепции),
Галакторея,
Головокружение, головная боль,
Усталость,
Раздражительность,
Депрессия,
Прибавка массы.
Уменьшение либидо. Ограничения метода:
- нарушения менструального цикла, особенно в первые месяцы контрацепции (дисменорея, ациклические маточные кровотечения, олигоменорея, аменорея),
Необходимость регулярных инъекций.
Преимущества метода:
-
Простота и конфиденциальность применения,
Низкая частота метаболических нарушений (благодаря отсутствию эстрогенного компонента),
Терапевтическое воздействие при эндометриозе. пред-менструальном и климактерическом синдромах, дисфункии-ональнь1х маточных кровотечениях, альгоменорее." гипер-полименорее. гиперпластических процессах в эндометрии. рецидивирующих воспалительных заболеваниях внутренних половых органов.
- в течение двух недель после первой инъекции препарата воспользоваться дополнительной контрацепцией,
Инъекции препарата осуществлять каждые 3 мес (+5 дней) в лечебном учреждении,
При появлении каких-либо жалоб (особого внимания заслуживают обильные маточные кровотечения, головные боли, депрессия, увеличение массы тела, учащенное мочеиспускание) обратиться к врачу.
Прекратить введение препарата за несколько месяцев до планируемой беременности (необходимо учитывать, что фер-тильность после прекращения инъекций препарата восстанавливается через 4-24 мес),
При длительной аменорее обратиться к врачу для исключения беременности.
Наблюдение за пациентками, использующими ИК:
- осмотр и выявление жалоб каждые 3 мес,
При длительных межменструальных кровянистых выделениях необходимо исключить беременность, воспалительные процессы гениталий, органические заболевания: после исключения перечисленных состояний - дополнительно назначить этинилэстрадиол (ежедневно по 0.05-0.1 мг) с 7 по 21 день цикла (но не более 1-2 циклов) или эстрадиол (1
таблетка Зраза/сутки) в течение трех дней; в случае отсутствия положительного эффекта или обильного кровотечения - ввести 5 мг ципионата эстрадиола: при необходимости введение препарата повторить через 24 часа; продолжающееся кровотечение является показанием для гистероскопии с лечебно-диагностическим выскабливанием эндометрия.
4.4. Подкожные импланты
Норплант С^огр1апГ) - производитель "Ье1га5 РНпгта-сеипса15"\ Финляндия. Представлен гибкими силастиковыми капсулами длиною 3.4 см и диаметром 2.5 мм, каждая из которых содержит 35 мг левоноргестрела. Норплант-2 - состоит из 2 капсул длиною 44 мм и диаметром 2.4 мм, содержащих 35 мг левоноргестрела.
Механизм контрацептивного действия основан на выделении капсулами норпланта левоноргестрела с постоянной скоростью (30 мкг/сутки), что обеспечивает следующие эффекты:
Подавление овуляции,
Изменение характера шеечной слизи, затруднение пе-нетрации сперматозоидов,
Атрофию эндометрия, препятствующую имплантации,
Преждевременный лютеолиз.
Контрацептивная эффективность норпланта - 0.5-Ч.5 беременностей на 100 женщин/лет.
Методика применения. Перед подсадкой капсулы проводят детальное гинекологическоеобследование. Капсулы импла-нтируют веерообразно в подкожно-жировую клетчатку внутренней поверхности предплечья через кожный разрез длиною 1 мм, используя специальный троакар. Процедура производится под местной анестезией с соблюдением правил асептики. Капсулы должны располагаться неглубоко (после заживления раны они легко пальпируются через кожу) для более --^
легкого извлечения. Контрацептивная эффективность нор-планта сохраняется в течение 5 лет. норпланта-2 - в течение 3 лет.
Время введения:
- в первые 7 дней менструального цикла,
Непосредственно после искусственного аборта,
Через 6-8 нед после родов (при условии, что до этого пациентка не жила половой жизнью или предохранялась с помощью других методов контрацепции).
Удаление имплантов проводится под местной анестезией: а) по желанию пациентки в любое время, б) по показаниям, в) к концу 5 года использования.
Показания к применению подкожных имплантов:
- поздний репродуктивный возраст,
Желание пациентки увеличить интервал между родами,
Наличие эстрогензависимых побочных реакций в анамнезе,
Экстрагенитальные заболевания, препятствующие применению комбинированных эстроген-гестагенных препаратов,
Миома матки небольших размеров (до 8 нед),
Состояния, при которых гестагены оказывают лечебное действие (фиброзно-кистозная мастопатия, гиперполимено-рея. альгоменорея, овуляторные боли).
Противопоказания:
- беременность,
Маточные кровотечения неясного генеза,
Злокачественные опухоли репродуктивной системы. Побочные эффекты и осложнения:
- нарушения менструального цикла (40-45%), преимущественно в первые 6-12 мес (метроррагия. меноррагия, оли-гоменорея, аменорея).
Воспалительный процесс в области введения капсул.
Галакторея.
Тошнота,
Головная боль (5-20%), головокружение.
Акне (5-20%), гирсутизм,
Увеличение массы тела,
Деспрессия,
Образование функциональных кист яичников,
Внематочная беременность (0.28 на 100 женщин/лет, что ниже частоты ее развития среди женщин, не предохраняющихся от беременности).
Ограничения метода:
- относительная дороговизна препарата,
Частые нарушения менструального цикла. Преимущества метода:
- высокий контрацептивный эффект,
Возможность использования при экстрагенитальных заболеваниях, исключающих прием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов,
Незначительные метаболические изменения в углеводном и липидном обмене, отсутствие неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему,
Удобство, связанное с однократным применением и непрерывным, пролонгированным действием,
Исключает необходимость ежедневного приема препарата,
Обратимость,
Лечебное действие при гиперполименорее, альгомено-рее. овуляторных болях, фиброзно-кистозной мастопатии
Снижение риска развития рака эндометрия. Рекомендации пациенткам, использующим подкожные имп-ланты:
- следует учитывать, что максимальное контрацептивное действие препарата начинается через 24 часа после введения капсулы,
Не мочить место введения капсул до полного заживления кожного разреза,
К концу 5 года капсулы следует удалить.
При появлении изложенных ниже жалоб и симптомов следует обратиться к врачу:
а) болезненность, отечность, гиперемия в области введения капсул.
б) отсутствие менструации или обильное маточное кровотечение (для исключения беременности или органической патологии),
в) боли, локализованные в нижних отделах живота (для исключения внематочной беременности или осложненных функциональных кист яичников - разрыв, перекрут "ножки" кисты),
г) экспульсия капсул,
д) мигренеподобные головные боли, нарушение зрения.
Гинекология - PopMed - 2005
Механизм контрацептивного действия ИК:
Режим использования ИК:
"Депо-провера-.150"
- первую дозу препарата (150 мг/1 ампула) вводят в первые 5 дней менструального цикла: последующие инъекции производят каждые 12 нед (3 месяца + 5 дней);
"НЭТ-ЭН"
- инъекции препарата производят 1 раз в 8 нед (200 мг/1 ампула).
Перед введением ИК необходимо встряхнуть флакон. Препарат вводят глубоко в ягодичную мышцу. Область инъекции не массируют. Восстановление фертильности происходит в течение 4-24 мес после последней инъекции.
Показания: o невозможность регулярного ежедневного приема других гормональных препаратов при желании увеличить интервал между родами.Побочные эффекты:
Ограничения метода:
Преимущества метода:
Инсулины длительного действия способны при любой степени диабетического состояния поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови на протяжении суток. При этом снижение концентрации сахара в плазме происходит за счет его активного поглощения тканями организма, в частности печенью и мышцами. Термин «длинные» инсулины дает понять, что продолжительность эффекта таких инъекций, по сравнению с другими видами сахароснижающих препаратов, более длительна.
Инсулин длительного действия выпускают в виде раствора или суспензии для внутривенного и внутримышечного введения. У здорового человека этот гормон непрерывно вырабатывается поджелудочной железой. Пролонгированный гормональный состав был разработан с целью имитирования подобного процесса у людей, болеющих СД. Но инъекции продленного типа противопоказаны больным, пребывающим в диабетической коме или предкоматозном состоянии.
На данный момент распространены средства длительного и ультрадлительного вида:
Гормональное вещество | Особенности | Форма выпуска |
Хумулин НПХ | Активируется через 60 минут, максимальный эффект достигается через 2-8 ч. Регулирует уровень глюкозы в крови 18-20 ч. | Суспензия продленного типа для п/к введения. Реализуется во флаконах по 4-10 мл или картриджах по 1,5-3,0 мл для шприц-ручек. |
Протафан НМ | Начинает работать в течение 1-1,5 ч. Максимальная эффективность проявляется через 4-12 ч. и длится не менее суток. | Суспензия для введения п/к. Расфасована в картриджи по 3 мл, в упаковке 5 шт. |
Инсуман Базал | Активируется через 1-1,5 ч. Действует 11-24 ч., максимальный эффект наступает в период 4-12 часов. | Продленный инсулин для п/к введения. Выпускается в картриджах по 3 мл, во флаконах по 5 мл и картриджах по 3 мл для шприц-ручек. |
Генсулин Н | Пролонгированный инсулин активируется в течение 1,5 часов. Пик активности приходится на промежуток между 3-10 ч. Средний период действия – сутки. | Средство п/к применения. Реализуется в картриджах для шприц-ручек по 3 мл, во флаконах по 10 мл. |
Начинает действовать через 60 минут после укола, регулирует концентрацию сахара в крови не менее суток. | Картриджи обычные и для шприц-ручек по 3 мл, в флаконах по 10 мл для п/к применения. |
|
Левемир ФлексПен | Пик активности наступает через 3-4 часа. Длительность эффекта пролонгированного средства составляет сутки. | Реализуется продленный инсулин в шприц-ручках по 3 мл. |
Наименование сахароснижающего вещества и то, как использовать инсулин продленного действия, может рекомендовать только лечащий врач.
Кроме того, людям, страдающим сахарным диабетом, не стоит самостоятельно проводить замену пролонгированного средства на его аналог. Гормональное вещество продленного типа должно назначаться обоснованно с медицинской точки зрения, а лечение с его помощью должно проводиться только под строгим контролем врача.
Инсулин продленного действия в зависимости от типа СД может комбинироваться с быстродействующим средством, что делается с целью выполнения им базальной функции, или же применяться как монопрепарат. Например, при первой форме сахарного диабета инсулин пролонгированного вида принято совмещать с коротким или ультракоротким препаратом. При второй форме СД лекарства применяются обособленно. В списке пероральных сахароснижающих составов, с которыми обычно комбинируют гормональное вещество, находятся:
Инсулин продленного действия можно принимат как моноприпарат, как и с другими медикаментами
Как правило, сахароснижающий состав пролонгированного типа начинают использовать с целью замены средств со средней продолжительностью воздействия. По причине того, что для достижения базального эффекта средний инсулиновый состав вводится два раза в сутки, а длинный – один раз в день, смена терапии первую неделю может спровоцировать возникновение утренней или ночной гипогликемии. Исправить ситуацию можно, снизив количество продленного препарата на 30%, что позволяет частично компенсировать нехватку пролонгированного гормона, используя инсулин короткого типа во время еды. После чего дозировка продленного инсулинового вещества подвергается корректировке.
Базальный состав вводят один-два раза в сутки. После поступления в организм посредством инъекции, гормон начинает проявлять свою активность только по истечении нескольких часов. При этом временные рамки воздействия у каждого приведенного в таблице пролонгированного сахароснижающего вещества свои. Но если требуется инсулин продленного вида ввести в количестве, превышающем 0,6 Ед на 1 кг веса человека, то указанную дозу разделяют на 2-3 инъекции. При этом, чтобы исключить возникновение осложнений, уколы делают в разные части тела.
Рассмотрим, как избежать побочных эффектов инсулинотерапии.
Любое инсулиновое средство, независимо от продолжительности его воздействия, может вызвать побочные эффекты:
Больше шансов предотвратить осложнения при сахарном диабете 1 и 2 типа дает инсулин пролонгированного действия. К тому же, длинный инсулин делает лечение СД более удобным. Чтобы исключить проявление указанных побочных действий, диабетику необходимо ежедневно соблюдать приписанную врачом диету и постоянно менять места уколов.
Недавно на фармацевтическом рынке появились два новых, одобренных FDA, препарата длительного действия, предназначенные для лечения взрослых пациентов от сахарного диабета:
Тресиба является новым препаратом, который одобрен FDA
Инсулин продленного воздействия Деглюдек предназначен для подкожного введения. Продолжительность регулирования уровня глюкозы в крови с его помощью составляет около 40 часов. Используется для лечения диабетиков с первой и второй формой сложности заболевания. Чтобы доказать безопасность и эффективность нового препарата продленного воздействия, был проведен ряд исследований, в которых приняли участие более 2000 взрослых пациентов. Деглюдек использовался как дополнение к пероральному лечению.
На сегодняшний день применение препарата Деглюдек разрешено на территории стран ЕС, Канады и США. На отечественном рынке новая разработка появилась под названием Тресиба. Реализуется состав в двух концентрациях: 100 и 200 Ед/мл, в форме шприц-ручки. Теперь нормализовать уровень сахара в крови с помощью суперсредства продленного действия можно, применяя инсулиновый раствор всего три раза в неделю.
Опишем препарат Ryzodeg. Средство продленного воздействия Ryzodeg представляет собой комбинацию гормональных веществ, названия которых хорошо известны диабетикам, – это базальный инсулин Деглюдек и быстродействующий Аспарт (соотношение 70:30). Два инсулиноподобных вещества специфическим образом взаимодействуют с рецепторами эндогенного инсулина, за счет чего реализуют собственный фармакологический эффект подобно эффекту человеческого инсулина.
Безопасность и эффективность новоразработанного препарата длительного воздействия были доказаны клиническим испытанием, в котором приняли участие 360 взрослых диабетиков.
Ryzodeg принимался в сочетании с другим сахаропонижающим во время приема пищи. В итоге было достигнуто сокращение сахара в крови до уровня, которого ранее удавалось достичь только при использовании состоявшихся препаратов инсулина длительного воздействия.
Гормональные лекарства продленного воздействия Тресиба и Райзодег противопоказаны людям с острым осложнением СД. Кроме того, указанные лекарства, как рассмотренные выше аналоги, должны назначаться только лечащим врачом, иначе не избежать побочных эффектов в виде гипогликемии и разного рода аллергий.
Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.
Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.
Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:
К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:
Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.
Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).
В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.
Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:
Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.
Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".
Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.
Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.
К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.
Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.
В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.
Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).
Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.
С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.
Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.
В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.
Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.
Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.
К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.
Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.
Номенклатура таблеток пролонгированных включает следующие таблетки:
Таблетки имплантируемые (син. - имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин "пеллеты". Примеры - Дисульфирам, Долтард, Эспераль.
Таблетки ретард - это пероральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением лекарственных веществ. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.
Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные. К ним относят Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард.
Репетабс - это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.
Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.
Таблетки каркасные (син. Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ
Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем - сахаром, лактозой, полиэтиленоксидом и т.д.).
Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.
Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидин дурулес).
Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.
Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.
Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно, ди - и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.
Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.
Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил и др.
Спейстабс - это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.
Лонтабс - это таблетки с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь лекарственного вещества с высокомолекулярными восками. В желудочно-кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности.
Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток являетсяпокрытие их оболочками, в частности покрытиями Aqua Polish. Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии. Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия. Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.
Примеры составов данных покрытий:
В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтиленгликоль.
Большой интерес представляют таблетки, пролонгированное действие которых обусловливается матрицей или наполнителем. Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заключается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс.
Начальная доза заключается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза - в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нерастворимой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарства из нее происходит путем диффузии. Используются биодеградирующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактного материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.
Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.
Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвленных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуратовой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.
Некоторыми зарубежными фирмами в настоящее время разрабатываются так называемые "просверленные" таблетки пролонгированного действия. Такие таблетки формируются с одной или двумя плоскостями на ее поверхности и содержат растворимый в воде ингредиент. "Просверливание" плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела между таблетками и средой. Это в свою очередь обусловливает постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки. Создание таких отверстий и увеличение их по мере растворения таблетки компенсирует уменьшение площади таблетки по мере ее растворения и поддерживает скорость растворения постоянной. На такую таблетку наносится покрытие из вещества, которое не растворяется в воде, но пропускает ее.
По мере продвижения таблеток по ЖКТ всасываемость лекарственного вещества уменьшается, поэтому для достижения постоянной скорости поступления вещества в организм для препаратов, которые подвергаются резорбции на протяжении всего ЖКТ, скорость высвобождения лекарственного вещества необходимо сделать возрастающей. Этого можно достигнуть варьированием глубины и поперечника в "просверленных" таблетках, а также изменением их формы.
Созданы таблетки пролонгированного действия, основанного на принципе гидродинамического баланса, действие которых проявляется в желудке. Эти таблетки гидродинамически сбалансированы так, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. Например, за рубежом выпускают таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Данные таблетки двухслойные, причем гидродинамически сбалансированы таким образом, что при контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую плотность, при которой он плавает в желудочном соке и сохраняется в нем до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений.
Одним из основных методов получения матричных носителей для таблеток является прессование. При этом в качестве материалов матриц используются самые различные полимерные материалы, со временем распадающиеся в организме на мономеры, то есть практически полностью разлагающиеся.
Таким образом, в настоящее время у нас в стране и за рубежом разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарственных форм пролонгированного действия от более простых таблеток, гранул, драже, спансул до более сложных имплантируемых таблеток, таблеток системы "Oros", терапевтических систем с саморегуляцией. При этом необходимо отметить, что развитие лекарственных форм пролонгированного действия связано с широким использованием новых вспомогательных веществ, в том числе полимерных соединений.
Новые возможности в оказании помощи людям, больным шизофренией, открывают нейролептические препараты–пролонги. Это ампулированные формы нейролептиков для внутримышечных инъекций.
Введение в мышцу нейролептика, растворенного в масле (например, оливковом), позволяет добиться его длительной стабильной концентрации в крови. Всасываясь в кровь постепенно, препарат оказывает свое действие в течение 2– 4 недель.
К средним (малым) нейролептикам относят препараты с умеренными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывающие выраженных побочных эффектов. Поливалентные нейролептики сочетают в себе мощное антипсихотическое действие с седативным или дезингибирующим. Группа растормаживающих нейролептиков оказывает активирующее действие преимущественно при их назначении в небольших дозах.
Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной терапии применение пролонгированных форм нейролептиков. Замедленный, или ретардированный, эффект этих соединений связан с различными механизмами. При соединении активной молекулы с карбоно-выми кислотами образуются эфиры, вследствие замедленного гидролиза постепенно высвобождающие действующее вещество из депо. Длительность действия препарата определяется типом карбоновой кислоты. Так, при соединении с энантановой кислотой полное высвобождение нейролептика происходит в течениедней, с ундициленовой в течение - 15-21 дня, с декановой - за 16-25 дней, а с пальмитиновой - за 25-28 дней. Более редкое введение такого нейролептика приводит к обострению продуктивной симптоматики, а при более частом введении возможна кумуляция.
Пролонгированные препараты нейролептиков имеют ряд неоспоримых преимуществ перед обычными. Они позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздействия, надёжный контроль за приёмом нейролептика в случае отсутствия у больного должного понимания необходимости проведения длительной терапии; более стабильную и низкую концентрацию нейролептика в крови, с чем, вероятно, связана меньшая выраженность побочных явлений; более низкую суммарную дозу, что также снижает риск возникновения поздних побочных эффектов.
К настоящему времени существует достаточно значительное число пролонгированных форм нейролептиков, причем исключительно классических (традиционных): флуфеназин деканоат (модитен-депо, лиоридин-депо); , флупентиксол деканоат (флуанксол-депо), зуклопентиксола деканоат (клопиксол-депо), зуклопентиксола ацетат (клопиксол-акуфаз), галоперидол деканоат. К сожалению сейчас в России пипортил L4 практически не применяется, что еще более суживает палитру использываемых пролонгированных средств.
ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ:
Возможность контролируемого лечения у некомплайентных больных
Более стабильная концентрация нейролептика в крови, что обеспечивает повышение эффективности поддерживающей, противорецидивной терапии
Более низкие затраты для пациентов и их семей
Более удобный для работающих больных лекарственный режим, что имеет важное психотерапевтическое значение
Лучшая переносимость нейролептической терапии больными с патологией желудочно-кишечного тракта
Возможность применения более низкой дозы корректоров
Отсутствие синдрома отмены при самопроизвольном прекращении больными лечения
Отсутствие необходимости контроля за больным со стороны родственников, что создает более мягкую психотерапевтическую атмосферу в семье
Большинство традиционных нейролептиков требует применения корректоров, что нивелирует в значительной мере удобства редких инъекций препарата (пролонгированных форм корректоров до сих пор неизвестно)
Возможность инвалидизации больных при длительном приеме традиционных пролонгированных нейролептиков.
Узость спектра действия (традиционные пролонги не воздействуют на негативную симптоматику).
Невозможность быстрого купирования ярковыраженных побочных эффектов при непереносимости больными пролонга.
Трудность расчета суточной дозы при переходе с таблетированной формы нейролептика. Несмотря на наличие т.н. коэффициентов замены вопрос достижения эквивалентной дозы чаще всего приходится решать индивидуально.
Невозможность маневра как дозировками, так и комбинацией препаратов, что особенно затрудняет лечение больных с быстрой динамикой симптоматики во время приступа, а также больных со склонностью к возникновению постпсихотических депрессий.
Ограниченность выбора нейролептика, т.к. далеко не все из них имеют пролонгированные формы
Отсутствие в России в настоящее время пролонгированных нейролептиков нового поколения
Отсутствие в списках бесплатных препаратов всех пролонгированных средств, кроме модитена-депо, что делает невозможность для части больных применение этих лекарств
Необходимость длительного ожидания (несколько недель в случае неэффективности пролонга) во избежании полипрагмазии и усиления нежелательных явлений при интеракции препаратов разных химических групп
Необходимость тщательного контроля за временем последних инъекций препарата, т.к. в зависимости от динамики симптоматики кратность введения пролонга может быть различной.
К сожалению до настоящего времени имеются единичные наблюдения сравнительной эффективности и безопасности вышеперечисленных пролонгированных нейролептиков. При этом статистические данные о частоте использования не могут считаться критерием качества препарата, т.к. по материальным причинам применяются более дешевые или входящие в список бесплатных лекарств. Все это побуждает нас к широкой дискуссии о применении данной категории лекарств в клинической практике.
©2017 Все права защищены. Копирование любых материалов без письменного разрешния не допускается.
Биопсихосоциальная модель шизофрении
В настоящее время наиболее продуктивным подходом к рассмотрению такого психического заболевания, как шизофрения, большинством профессионалов во всем мире признается биопсихосоциальная модель. «Био» означает, что в развитии данного заболевания большую роль играют биологические особенности организма – функционирование систем мозга, обмен веществ в нем. Эти биологические особенности предопределяют следующий компонент – некоторые особенности психики как в процессе ее развития в детстве, так и функционирования во взрослом периоде.
Система нейронов, обмен информацией между которыми происходит благодаря молекуле дофамина, называется дофаминовой нейромедиаторной системой. Дофамин в нужный момент времени выделяется из нервного окончания одной клетки и, оказавшись в пространстве между двумя клетками, находит специальные участки (так называемые дофаминовые рецепторы) на отростке другой - соседней клетки, к которым и присоединяется. Таким образом происходит передача информации от одной клетки головного мозга другой.
В дофаминовой системе головного мозга существует несколько подсистем. Одна отвечает за работу коры головного мозга, другая, экстрапирамидная, – за тонус мышц, третья – за выработку гормонов в гипофизе.
Особенности дофаминовой нейромедиаторной системы – важнейшая биологическая предпосылка заболевания шизофренией
«Психо» указывает на психологические особенности человека, делающие его более других уязвимым к воздействию различных стрессоров (обстоятельств, которые вызывают у человека состояние стресса, т.е. физиологическую и психологическую реакцию адаптации, или реакцию поддержания равновесия). Такая бóльшая, чем у других, уязвимость означает, что даже те обстоятельства, которые другими людьми безболезненно преодолеваются, у этих - повышенно уязвимых людей могут вызвать болезненную реакцию. Такой реакцией может стать развитие психоза. Говорят об индивидуально сниженной стрессоустойчивости этих людей, т.е. пониженной способности реагировать на стресс без развития болезненного состояния.
Люди, предрасположенные к тому, чтобы заболеть шизофренией, имеют пониженную устойчивость к стрессу
Из практики хорошо известны примеры, когда такие события, как переход из класса в класс, из школы в школу, увлечение одноклассницей или одноклассником, окончание школы или института, т.е. события, частые в жизни большинства людей, становились «пусковыми» в развитии шизофрении у людей, предрасположенных к этому заболеванию. Речь здесь идет о роли в развитии болезни социальных факторов, с которыми сталкивается человек при взаимодействии с другими людьми. Указание на роль социальных обстоятельств, которые становятся стрессирующими для уязвимых людей, содержится в компоненте термина «биопсихосоциальная» модель.
Из сказанного становится очевидным, что помощь людям, страдающим шизофренией, должна складываться из попыток влияния на все три компонента, участвующие в развитии заболевания и, что очень важно, поддерживающие это заболевание.
В современной психиатрии помощь людям, страдающим шизофренией, состоит из: 1) медикаментозного лечения (с помощью лекарств), которое направлено на нормализацию функционирования дофаминовой системы нервных клеток головного мозга и как следствие этого на повышение стрессоустойчивости; 2) психологического лечения, т.е. психотерапии, направленной на коррекцию тех психологических особенностей, которые способствовали развитию болезни, психотерапии, имеющей целью развитие способности совладать с симптомами болезни, а также психотерапии, целью которой является создание препятствия психологическим последствиям болезни, например, отстраненности от других людей; 3) социальных мер, направленных на поддержание функционирования человека в социуме, – поддержка в сохранении пациентом его профессионального статуса, социальной активности, тренировки у него навыков социального взаимодействия, учета социальных требований и норм, а также мер, которые помогли бы нормализовать взаимодействие с близкими. Последний компонент предполагает не только помощь самому пациенту, но и работу с социальным окружением, в частности с членами семьи, которые не в последнюю очередь нуждаются в помощи и поддержке.
Помимо антипсихотического, нейролептикам свойствен и целый ряд других эффектов:
· успокаивающий (седативный), который позволяет применять нейролептики для уменьшения внутреннего напряжения, приступов возбуждения и даже агрессии;
· снотворный, причем важным преимуществом нейролептиков как снотворных средств является то, что в отличие от транквилизаторов они не вызывают таких осложнений, как формирование психической и физической зависимости, и после нормализации сна могут быть отменены без каких-либо последствий;
· активизирующий, т.е. способность некоторых нейролептиков уменьшать пассивность;
· нормотимический (стабилизирующий фон настроения), особенно характерный для так называемых атипичных нейролептиков (см. ниже), которые в связи с наличием данного эффекта могут применяться для предупреждения очередного приступа шизофрении или шизоаффективного психоза или уменьшения его выраженности;
· «корригирующий поведение» эффект – способность некоторых нейролептиков сглаживать поведенческие нарушения (например, болезненную конфликтность, стремление убегать из дома и т.д.) и нормализовать влечения (пищевое, сексуальное);
· антидепрессивный, т.е. способность повышать настроение;
· антиманиакальный – способность нормализовать патологически повышенное, приподнятое настроение;
· улучшение когнитивных (познавательных) психических функций – способность нормализовать процесс мышления, повысить его последовательность и продуктивность;
· вегетостабилизирующий (стабилизация вегетативных функций – потоотделения, частоты сердечных сокращений, уровня артериального давления и т.п.).
Эти эффекты связаны с влиянием нейролептиков не только на дофаминовую, но и на другие системы нервных клеток головного мозга, в частности на норадреналовую и серотониновую системы, в которых передатчиком информации между клетками является соответственно норадреналин или серотонин.
В таблице 1 представлены основные эффекты нейролептиков и перечислены препараты, имеющие данные свойства.
С влиянием нейролептиков на дофаминовую систему нервных клеток головного мозга связаны и побочные, т.е. нежелательные, эффекты. Это возможность одновременно с оказанием антипсихотического действия влиять на тонус мышц или изменять некоторые параметры гормональной регуляции (например, менструального цикла).
При назначении нейролептиков всегда учитывается их влияние на тонус мышц. Эти эффекты являются нежелательными (побочными). Поскольку тонус мышц регулируется экстрапирамидной системой головного мозга, они называются экстрапирамидными побочными эффектами. К сожалению, чаще всего влияния нейролептиков на тонус мышц не удается избежать, но этот эффект может корригироваться с помощью циклодола (паркопана), акинетона и ряда других препаратов (например, транквилизаторов), которые в этом случае называют корректорами. Для успешного подбора терапии важно уметь распознавать эти побочные эффекты.
Основные эффекты нейролептиков
Классические, или типичные, нейролептики
Атипичные нейролептики и препараты нового поколения
Рисполепт (сперидан, риссет)
Рисполепт (сперидан, риссет)
Рисполепт (сперидан, риссет)
Тиоридазин (сонапакс) Клопиксол
Рисполепт (сперидан, риссет)
Улучшение когнитивных функций
Рисполепт (сперидан, риссет)
Влияние нейролептиков на мышечный тонус может проявляться по-разному на этапах терапии. Так, в первые дни или недели приема нейролептиков возможно развитие так называемой мышечной дистонии. Это спазм в той или иной группе мышц, чаще всего в мышцах рта, глазодвигательных мышцах или мышцах шеи. Спастическое сокращение мышц может быть неприятно, но легко устраняется любым корректором.
При более продолжительном приеме нейролептиков возможно развитие явлений лекарственного паркинсонизма: дрожания в конечностях (тремора), мышечной скованности, в том числе скованности мышц лица, скованной походки. При возникновении начальных проявлений этого побочного эффекта может меняться ощущение в ногах («ватные ноги»). Возможно появление и противоположных ощущений: чувства беспокойства с постоянным желанием изменять положение тела, потребностью подвигаться, походить, подвигать ногами. Субъективно начальные проявления этого побочного эффекта переживаются как дискомфорт в ногах, желание потянуться, ощущение «беспокойных ног». Такой вариант побочного экстрапирамидного эффекта называется акатизией, или неусидчивостью.
При многомесячном, а чаще многолетнем приеме нейролептиков возможно развитие поздней дискинезии, которая проявляется непроизвольными движениями в той или иной группе мышц (чаще мышц рта). Происхождение и механизм этого побочного эффекта активно изучается. Имеются данные, что его развитию способствуют резкие изменения в схеме приема нейролептиков – внезапные перерывы, отмена препаратов, чему сопутствуют резкие колебания концентрации препарата в крови. В таблице 2 приведены основные проявления экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии и меры их устранения.
Начало приема корректоров для уменьшения выраженности экстрапирамидных побочных эффектов может совпадать с моментом назначения нейролептика, но может и отодвигаться до момента появления таких эффектов. Доза корректора, необходимая для предупреждения развития экстрапирамидных побочных эффектов, индивидуальна и подбирается эмпирически. Обычно она составляет от 2 до 6 таблеток циклодола или акинетона в день, но не более 9 таблеток в день. Дальнейшее повышение их дозы не усиливает корригирующий эффект, но сопряжено с вероятностью появления побочных эффектов самого корректора (например, сухости во рту, запоров). Практика показывает, что не у всех людей экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков выражены и что не во всех случаях требуется их коррекция на протяжении курса лечения нейролептиками. Примерно у двух третей пациентов, принимающих нейролептики в течение более 4-6 месяцев, доза корректора может быть снижена (а в отдельных случаях его даже отменяют), и при этом экстрапирамидных побочных эффектов не наблюдается. Это объясняется тем, что при достаточно продолжительном приеме нейролептиков в головном мозге задействуются компенсаторные механизмы поддержания мышечного тонуса и необходимость в корректорах уменьшается или исчезает.
Основные неврологические побочные эффекты нейролептической терапии и способы их коррекции
(первые дни, недели)
Спазм в мышцах рта, глаз, шеи
Циклодол или акинетон 1–2 табл. под язык
Любой транквилизатор (феназепам, нозепам, элениум и др.) 1 табл. под язык
Фенобарбитал (либокапель корвалола или валокордина)
Кофеин (крепкий чай или кофе)
Аскорбиновая кислота до 1,0 г внутрь в растворе
Пирацетам 2-3 капсулы внутрь
(первые недели, месяцы)
Тремор, мышечная скованность, сальность кожи
Циклодол (паркопан) или акинетон:
3-6 табл. в день, но не более 9 табл.
до 3 табл. в день
(первые недели, месяцы)
Неусидчивость, беспокойство, желание двигаться, ощущение «беспокойных ног»
до 30 мг в день
Транквилизатор (феназепам и др.)
до 3 табл. в день
(месяцы и годы от начала приема препаратов)
Непроизвольные движения в отдельных группах мышц
Пропранолол (анаприлин, обзидан) – при отсутствии противопоказаний
до 30 мг в день
Характеристика нейролептиков нового поколения: новые возможности и ограничения
Замечено, что при его назначении характерные экстрапирамидные эффекты не развиваются или наблюдаются только у наиболее чувствительных к препарату пациентов либо при назначении средних и высоких доз препарата. Кроме того, были отмечены необычные компоненты эффекта этого препарата – нормотимический (т.е. способность стабилизировать фон настроения), а также улучшение когнитивных функций (восстановление концентрации внимания, последовательности мышления). В последующем в психиатрическую практику были внедрены новые нейролептики, получившие устойчивое название атипичных, такие как рисперидон (рисполепт, сперидан, риссет), оланзанпин (зипрекса), кветиапин (сероквель), амисульприд (солиан), зипразидон (зелдокс), абилифай. Действительно, при терапии перечисленными препаратами экстрапирамидные побочные эффекты развиваются существенно реже по сравнению с лечением классическими нейролептиками и лишь при назначении высоких или средних доз. Эта особенность и определяет их существенное преимущество перед классическими («типичными», или «конвенциональными») нейролептиками.
В процессе изучения эффективности атипичных нейролептиков были выявлены и другие их отличительные особенности. В частности, показана эффективность клозапина (лепонекса, азалептина) при лечении резистентных, т.е. устойчивых к действию классических нейролептиков, состояний. Важным свойством атипичных нейролептиков является их способность стабилизировать эмоциональную сферу, уменьшая колебания настроения в сторону как понижения (при депрессии), так и патологического повышения (при маниакальном состоянии). Такой эффект назван нормотимическим. Его наличие позволяет применять атипичные нейролептики, такие как клозапин (азалептин), рисполепт и сероквель, в качестве препаратов, предупреждающих развитие очередного острого приступа шизофрении или шизоаффективного психоза. В последнее время показана и широко обсуждается способность нейролептиков нового поколения оказывать положительное влияние на когнитивные (познавательные) функции у людей, страдающих шизофренией. Эти препараты способствуют восстановлению последовательности мышления, улучшению концентрации внимания, результатом чего является повышение интеллектуальной продуктивности. Такими характеристиками нейролептиков нового поколения, как способность нормализовать эмоциональную сферу, активизировать пациентов, положительное влияние на когнитивные функции, объясняется распространенное мнение об их действии не только на продуктивную (бред, галлюцинации, кататонические симптомы и др.), но и на так называемую негативную (снижение эмоционального реагирования, активности, нарушения мышления) симптоматику заболевания.
Признавая отмеченные преимущества атипичных нейролептиков, нельзя не отметить, что они, как и любые другие препараты, вызывают побочные эффекты. В случаях, когда их приходится назначать в высоких дозах, а порой даже в средних, побочные экстрапирамидные эффекты все же появляются и преимущество атипичных нейролептиков перед классическими в этом плане уменьшается. Кроме того, эти препараты могут обладать спектром других побочных эффектов, напоминающих таковые классических нейролептиков. В частности, назначение рисполепта может приводить к существенному повышению уровня пролактина (гормона гипофиза, регулирующего функцию половых желез), с чем связано появление таких симптомов, как аменорея (прекращение месячных) и лакторея у женщин и нагрубание грудных желез у мужчин. Данный побочный эффект отмечен при проведении терапии рисперидоном (рисполептом), оланзапином (зипрексой), зипразидоном (зелдоксом). В ряде случаев при назначении таких атипичных нейролептиков как оланзапин (зипрекса), клозапин (азалептин), рисперидон (рисполепт), возможен индивидуальный побочный эффект в виде повышения массы тела, порой значительного. Последнее обстоятельство ограничивает применение препарата, поскольку превышение массы тела определенного критического значения сопряжено с риском развития сахарного диабета.
Назначение клозапина (азалептина) предполагает регулярный контроль картины крови с исследованием количества лейкоцитов и тромбоцитов, так как в 1% случаев он вызывает угнетение кровяного ростка (агранулоцитоз). Проводить анализ крови нужно 1 раз в неделю в первые 3 месяца приема препарата и раз в месяц в последующем на протяжении всего курса лечения. При применении атипичных нейролептиков возможны и такие побочные проявления, как отек слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, понижение артериального давления, выраженные запоры и др.
Нейролептики пролонгированного действия
В настоящее время довольно широк выбор нейролептиков пролонгированного действия. Это модитен–депо, галоперидол–деканоат, клопиксол–депо (и пролонг клопиксола, но 3-дневной продолжительности действия, клопиксол–акуфаз), флюанксол–депо, рисполепт–конста.
Проведение нейролептической терапии препаратами пролонгированного действия удобно тем, что пациенту не надо постоянно помнить о необходимости их приема. Лишь некоторые больные вынуждены принимать корректоры побочных экстрапирамидных эффектов. Несомненны преимущества таких нейролептиков при лечении пациентов, у которых при отмене лекарственных препаратов или снижении необходимой для них концентрации препарата в крови быстро утрачивается понимание болезненности своего состояния и они отказываются от лечения. Такие ситуации часто приводят к резкому обострению болезни и госпитализации.
Отмечая возможности нейролептиков пролонгированного действия, нельзя не сказать о повышенном риске развития экстрапирамидных побочных эффектов при их применении. Это связано, во-первых, с большой амплитудой колебания концентрации препарата в крови в течение периода между инъекциями по сравнению с приемом таблетированных нейролептиков, а во-вторых, с невозможностью «отменить» уже введенный в организм препарат при индивидуальной повышенной чувствительности к его побочным эффектам у конкретного пациента. В последнем случае приходится дожидаться пока препарат-пролонг будет постепенно, в течение нескольких недель, выведен из организма. При этом важно иметь в виду, что из перечисленных выше нейролептиков пролонгированного действия только рисполепт-конста относится к атипичным.
Правила проведения терапии нейролептиками
Следует еще раз подчеркнуть, что необходимость терапии с помощью нейролептиков у людей, страдающих шизофренией или шизоаффективным психозом, определяется биологическими особенностями работы головного мозга. Согласно современным данным биологического направления научных исследований шизофрении, указанные особенности определяются строением и функционированием дофаминовой системы головного мозга, её избыточной активностью. Это создает биологическую основу для искажения процесса отбора и обработки информации и как результат для повышенной уязвимости таких людей к стрессирующим событиям. Нейролептики, нормализующие работу дофаминовой системы нервных клеток головного мозга, т.е. влияющие на базовый биологический механизм заболевания, представляют средство патогенетического лечения
Ученый, разработавший теорию особенностей дофаминовой нейромедиаторной системы головного мозга при шизофрении и давший объяснение биологических механизмов заболевания и лечебного действия нейролептиков,– Arvid Carlsson был удостоен Нобелевской премии
Назначение нейролептиков, безусловно, показано в активном периоде непрерывнотекущего заболевания (без ремиссий), и имеются основания настраивать пациента на длительное – по крайней мере, в течение ближайших лет лечение этими препаратами. Нейролептики показаны также при обострении заболевания в случае его приступообразного течения. В последней ситуации нужно иметь в виду, что средняя продолжительность периода обострения при шизофрении составляет 18 месяцев. Все это время сохраняется готовность симптоматики, «ушедшей» под влиянием лечения, возобновиться при отмене нейролептика. Это означает, что даже если симптомы болезни исчезли уже через месяц от начала терапии, прекращать ее не следует. Исследования показывают, что к концу первого года после отмены нейролептиков у 85% людей, страдающих шизофренией, симптоматика возобновляется, т.е. наступает обострение заболевания и, как правило, возникает необходимость в госпитализации. Преждевременное прекращение нейролептической терапии, особенно после первого приступа, ухудшает общий прогноз заболевания, т.к. почти неминуемое обострение симптоматики надолго выключает пациента из социальной активности, закрепляет за ним роль «больного», способствуя его дезадаптации. При наступлении ремиссии (значительного ослабления или полного исчезновения симптомов заболевания) дозу нейролептиков постепенно снижают до уровня, необходимого для поддержания стабильного состояния.
Проведение поддерживающей терапии не всегда воспринимается пациентами и их родственниками как необходимое. Нередко стабильность самочувствия формирует ошибочное мнение, что долгожданное благополучие наступило и болезнь не повторится, поэтому, зачем же продолжать лечение?
Несмотря на достигнутое благополучие, у человека, страдающего шизофренией или шизоаффективным психозом, сохраняется особенность функционирования головного мозга в виде избыточной активности дофаминовой нейромедиаторной системы, а также повышенная уязвимость к стрессорным влияниям и готовность к развитию болезненной симптоматики. Поэтому прием поддерживающих доз нейролептика следует рассматривать как восполнение дефицита определенного вещества в организме, без чего он не может функционировать на здоровом уровне.
Прием нейролептика в поддерживающей дозе, которая может долгие годы препятствовать обострению психоза и необходимости госпитализации, является не лечением, а образом жизни
Чтобы помочь самому человеку, страдающему шизофренией, по-новому осмыслить прием поддерживающих доз нейролептиков и других необходимых лекарственных препаратов, требуется помощь специалистов, о чём речь пойдет в следующей лекции. Не менее важным, а порой первостепенным, являются понимание и поддержка его близкими людьми. Знание механизмов развития заболевания, существа предлагаемой помощи поможет ему обрести бόльшую уверенность.
