Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.
Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.
Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:
I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.
II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.
Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.
К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.
В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).
Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности
Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.
До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.
В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.
Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.
Симвастатин -
Зокор
(торговое название)
(Merck Sharp & Dohme Idea)
Эналаприл -
Веро-эналаприл
(торговое название)
(Верофарм ЗАО)
Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежденного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биологически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых на его поверхности.
Наиболее значимые из них:
Фактор Виллебранда;
Эндотелии-1;
Молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);
Тканевой активатор плазминогена;
Тромбомодулин;
Фибронектин.
Фактор Виллебранда (vWf) - это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания крови. Другой важной функцией фактора VIII является образование агрегатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значение vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание - болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердечно-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероятности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уровень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Вопеи и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последующих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).
Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндотелия (рис. 5.3).
Эндотепин-l. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали вазоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином. Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо- телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче-
 |
на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3.
Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из известных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.
В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ (рис. 5.4).
Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыворотке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы - ICAM-1, -2, -3 и поверхностная молекула адгезии - VCAM-1).
Е-селектин, или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) - адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализующегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.
ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) - адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает
экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опухолей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM-1 с мембраны ICAM-1 -позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболевания и может служить признаком активности процесса.
VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) - молекула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и других типах клеток. Появление растворимой биологически активной формы sVCAM-І в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.
Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, 1САМ-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.
Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия .
Функциональным маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохранность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадлежит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является базовым фактором антиатерогенеза.
К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность молекулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.
Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора NO - L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое расширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.
В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно продемонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что свидетельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных .
Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.
Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.
Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:
I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.
II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.
Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.
К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.
В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).
Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности
Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.
До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.
В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.
Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.
Симвастатин -
Зокор
(торговое название)
(Merck Sharp & Dohme Idea)
Эналаприл -
Веро-эналаприл
(торговое название)
(Верофарм ЗАО)
Доказано, что эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему.
В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции.
В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.
Нарушения продукции, действия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания.
Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции (ЭДФ) доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии. Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.
Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз).
Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.
Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на 4 основные категории:
1. замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции (стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA);
2. ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов);
3. цитопротективные вещества: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов;
4. гиполипидемические препараты.
Ингибиторы АПФ.
Наиболее широко изучено влияние на функцию эндотелия ингибиторов АПФ. Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний вытекает из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% - на плазму), поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции.
Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез мощного вазоконстриктора ангиотензина II (АII), оказывающего влияние посредством стимуляции АТ1- рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, АТII стимулирует высвобождение эндотелина-1. Одновременно стимулируются процессы окислительного стресса, синтезируются многочисленные факторы роста и митогены (bFGF - фактор роста фибробластов, PDGF - тромбоцитарный фактор роста, TGF-b1 - трансформирующий фактор роста бета и др.), под действием которых изменяется структура сосудистой стенки.
Другой механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Вторичными мессенджерами брадикинина являются NO, простагландины, простациклин, тканевой активатор плазминогена, эндотелиальный фактор гиперполяризации. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелиального фактора релаксации (ЭФР) - NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов.
Сравнение действия ингибиторов АПФ на эндотелий с другими гипотензивными препаратами показывает, что простой нормализации давления для восстановления функции эндотелия недостаточно. Во многих исследованиях показано, что ингибиторы АПФ могут ослаблять процесс атеросклероза даже в условиях стабильного АД и липидного профиля. Наилучший "успех" в этом направлении имеют ингибиторы АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС.
Среди известных ингибиторов АПФ наибольшее сродство к тканевой РААС имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат. Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность мускариновых (М) рецепторов эндотелия, что приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза ЭФР-NO. В настоящее время существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO.
Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, в частности периндоприл, рамиприл, реже эналаприл.
Таким образом, прием ингибиторов АПФ нивелирует вазоконстрикторные эффекты, предотвращает или замедляет ремоделирование стенок сосудов, сердца. Заметных морфофункциональных сдвигов со стороны эндотелия следует ожидать примерно после 3-6-месячного приема ингибиторов АПФ.
Гиполипидемические препараты.
В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). В качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия.
Наиболее богатыми липопротеидными (ЛП) частицами являются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), переносящие около 70% холестерина (ХС) плазмы.
На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы. В результате модификации (окисления) ЛПНП с помощью "скэвенджер-рецепторов" происходит массивное неконтролируемое накопление ХС в сосудистой стенке с образованием пенистых клеток - моноцитов, которые проникают внутрь эндотелия, аккумулируются в субэндотелиальном пространстве и приобретают свойства макрофагов, которые захватывают липиды. Этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.
Перекисно-модифицированные ЛПНП наиболее атерогенны. Они обладают прямым цитотоксическим действием, вызывая повреждение эндотелия, стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертываемости крови, активируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена.
Перекисно-модифицированные ЛПНП играют роль непосредственно в развитии эндотелиальной дисфункции, угнетая продукцию фактора релаксации эндотелия - NO и вызывая усиление продукции эндотелина - потенциального вазоконстриктора.
На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки.
Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек.
На ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительнотканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы, которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительнотканной капсулы желтых бляшек происходит у края бляшки возле интактного сегмента коронарной артерии. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами вазоактивных субстанций может привести к спазму коронарной артерии. В результате развивается острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе коронарной артерии), крупноочаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем коронарной артерии). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть.
На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани - белые бляшки. Такие бляшки расположены концентрически, вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение коронарной артерии и, таким образом, являются морфологическим субстратом стабильной стенокардии напряжения.
Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки.
В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. Терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.
Опыт применения различных гиполипидемических препаратов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели, когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений. Положительное влияние гиполипидемических препаратов в ранние периоды их применения связано в первую очередь с тем, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови ведет к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестеринемии образования NO.
При гиперхолестеринемии подавляется образование NO и извращается ответная реакция артерий на действие таких вазодилататоров, как ацетилхолин. Снижение уровня ХС в крови позволяет восстановить способность артерий к дилатации при воздействии биологически активных веществ. Другой причиной благоприятного действия гиполипидемической терапии является улучшение диффузии кислорода через капиллярную стенку при сниженном уровне ХС и ЛПНП.
Естественно, что за 1,5-2 месяца лечения гиполипидемическими средствами атеросклеротические бляшки не могут уменьшиться в размерах. Функциональный класс стенокардии прежде всего зависит от наклонности артерий к спазму, от исходного тонуса сосудов, который в первую очередь определяется оксигенацией гладкомышечных клеток. Зависимость между концентрацией липидов крови и оксигенацией эндотелия сосудистой стенки доказана целым рядом исследований.
При наличии гиперлипидемии между кровью и эндотелиальным покровом сосуда создается своеобразный динамический барьер из липопротеидов, которые располагаясь по периферии кровяного потока, служат препятствием на пути кислорода от эритроцитов к сосудистому эндотелию и далее. Если это препятствие для кислородной диффузии окажется значимым, сосудистый тонус повысится, готовность к регионарному сосудистому спазму возрастает.
Особо важным результатом гиполипидемической терапии является снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. Это было установлено во многих фундаментальных исследованиях по первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС, в которых ХС-снижающая терапия на протяжении примерно 5 лет привела к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 30-42% и общей смертности - на 22-30%.
Антиоксиданты.
Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.
Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрата (ONNN-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрата лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект.
По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.
Понижение концентрации липидов в крови влечет за собой и снижение продуктов перекисного окисления липидов, оказывающих повреждающее действие на эндотелий. Неудивительно, что комбинированное применение ХС-снижающих препаратов из группы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы и антиоксидантов (пробукола) оказывает более выраженный защитный эффект на эндотелий, чем эти лекарства в отдельности.
Существуют доказательства того, что предшественники пнистых клеток - макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.
Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая таким образом образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами.
Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус регулирующую функцию эндотелия.
Одним из наиболее известных антиоксидантов является витамин Е - альфа-токоферол. Проведен целый ряд исследований, в которых продемонстрировано, что витамин Е в дозе 400-800-1000 МЕ в день (100 МЕ соответствует 100 мг токоферола) снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития эндотелиальной дисфункции и прогрессирования атеросклероза - ИБС.
В больших дозах (1 г в день) антиоксидантным действием обладает и аскорбиновая кислота - витамин С, который тоже значительно уменьшает чувствительность ЛПНП к окислению.
Аналогичный эффект в отношении ЛПНП оказывает и бета-каротин - провитамин А, так что бета-каротин, как и витамины С и Е, ингибирует окисление ЛПНП и может рассматриваться как одно из средств профилактики атеросклероза.
Одновременное длительное использование витаминов С и Е в профилактических целях снижает риск смерти от ИБС на 53%.
Особо следует выделить антиоксидантные свойства пробукола. Пробукол - слабый гиполипидемический препарат. Влияние пробукола не связано с уменьшением уровня липидов крови. В крови он связывается с липопротеидами, в том числе с ЛПНП, защищая их от перекисной модификации и проявляя таким образом антиоксидантное действие. Дозируется пробукол по 0,5 2 раза в день. После лечения в течение 4-6 месяцев необходимо делать перерыв в приеме в течение нескольких месяцев.
В ряду антиоксидантов особняком стоит известный лекарственный препарат - предуктал (триметазидин, "Сервье", Франция). Применение предуктала основано на его способности уменьшать повреждение клеток, вызванное свободными радикалами.
В настоящее время очевидно, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.
В настоящее время известно, что триметазидин существенно снижает продукцию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов. Кроме того, максимально препятствует дефициту внутриклеточного глутатиона (естественный внутриклеточный "захватчик" свободных радикалов) и увеличивает соотношение восстановленный/окисленный глутатион. Эти данные свидетельствуют о том, что на фоне триметазидина повышение окислительной активности клеток происходит в меньшей степени.
Действие триметазидина также распространяется на агрегацию тромбоцитов. Этот эффект обусловлен ингибированием каскада арахидоновой кислоты и снижением тем самым продукции тромбоксана А2. В дальнейшем это проявляется в снижении агрегации тромбоцитов, вызванную коллагеном.
Получены также данные, согласно которым триметазидин препятствует активации нейтрофилов.
Заместительная гормональная терапия у женщин (ЗГТ).
ЗГТ у женщин после менопаузы рассматривается в настоящее время как одно из важных направлений в профилактике и лечении ИБС и артериальной гипертонии.
Имеющиеся данные о вазопротективном действии эстрогенов свидетельствуют, что под влиянием эстрогенов увеличивается синтез простациклина, уменьшаются адгезивные свойства тромбоцитов, макрофагов и лейкоцитов, содержание холестерина, ЛПНП.
По данным плацебо-контролируемого исследования HERZ ЗГТ способствует увеличению базального уровня NO и за счет этого снижению артериального давления.
Перспективные направления в лечении эндотелиальной дисфункции.
Большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы L-аргинин/NO/гуанилатциклазы. В качестве активаторов могут быть использованы нитрозотиол, нитропруссид натрия, L-аргинин, протопорфирин Х, дисульфид и др.
Перспективно применение препарата босентан, являющего блокатором эндотелиновых рецепторов.
Получены также обнадеживающие результаты экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF. Однократное трансэндокардиальное введение ДНК указанных генов в зону гибернирующего миокарда у ряда больных ИБС вызывало через 3-6 месяцев достоверный прирост перфузии, фракции выброса левого желудочка, уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало толерантность к физической нагрузке. Заметный клинический эффект был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Из медикаментозных средств особого внимания заслуживает препарат небиволол (небилет, "Берлин-Хеми", Германия) - представитель третьего поколения высокоселективных b-адреноблокаторов. Это средство оказывает модулирующее влияние в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. При этом индуцируется эндотелийзависимая релаксация коронарных артерий. Мягко снижается пред- и постнагрузка, конечно-диастолическое давление в левом желудочке, устраняется диастолическая дисфункция сердца.
Нормализация функции эндотелия достигается в ряде случаев в результате коррекции факторов риска и немедикаментозных методов лечения (снижение массы тела при исходном ожирении, солевой нагрузки, прекращения курения, злоупотребления алкоголем, устранение различных интоксикаций, в том числе инфекционного генеза, увеличение физической активности, физиотерапевтических и бальнеологических процедур и т.п.).
Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели-1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.
Таким образом, имеющийся арсенал лекарственных средств и немедикаментозных методов лечения уже сегодня позволяет при ряде заболеваний эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию.
Оценка и коррекция эндотелиальной дисфункции сегодня является новым и наиболее перспективным направлением в развитии кардиологии.
Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии
^ Г.И. Сторожаков, Н.М. Федотова, Г.С. Верещагина, Ю.Б. Червякова
Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета РГМУ
МСЧ № 1АМО ЗИЛ
Впервые мнение о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было опубликовано в 1980 г., когда Furchgott Я.Е и /ашаё2Ы 1.У. обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная роль в этом отводи -лась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как “сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями”.
Функции эндотелия
Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Эндотелий также участвует в патогенезе воспалительных реакций, аутоиммунных процессов, сахарного диабета, тромбоза, сепсиса, роста злокачественных опухолей и т.д. Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессах атерогенеза, тромбообразова-ния, защиты целостности сосудистой стен-
ки. В упрощенном виде можно выделить три основных стимула, вызывающих “гормональную” реакцию эндотелиальной клетки:
Изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига);
Тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин);
Циркулирующие и/или “внутристеночные” нейрогормоны (катехоламины, ва-зопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.).
Действие медиаторов и нейрогормонов
осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоно-вая кислота, А-23187) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, т.е. непосредственно через клеточную мембрану.
Основными функциями эндотелия являются:
Высвобождение вазоактивных агентов, среди которых оксид азота, эндотелин, ангиотензин I (возможно, и ангиотензин II), простациклин, тромбоксан;
Препятствие коагуляции крови и участие в фибринолизе;
Иммунные функции;
Ферментативная активность (экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ);
Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (ГМК), защита ГМК от вазо-констрикторных влияний.
Эндотелий ежесекундно подвергается внешнему воздействию со стороны множества факторов, “атакующих” его поверхность из просвета сосуда и являющихся стимулами для “гормонального” ответа эндотелиальной клетки.
В норме клетки эндотелия на эти стимулы реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление ГМК сосудистой стенки, - в первую очередь, оксида азота (N0) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации - ЭФР), а также про-стациклина и эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние ЭФР-N0 не ограничивается локальной вазодилатацией, а оказывает также антипролиферативное влияние на ГМК сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования. Он противодействует агрегации тромбоцитов, окислению липопротеидов низкой плотности, экспрессии молекул адгезии (и адгезии моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда), продукции эндотелина и т.д.
В определенных ситуациях (например, острая гипоксия) клетки эндотелия, напротив, становятся причиной вазоконстрикции. Это происходит как за счет снижения продукции ЭФР-N0, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстриктор-ным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции: сверхокисленных анионов, тромбоксана А2, эндотелина-1 и др.
При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамичес-кая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия, и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация. Важнейшим фактором эндотели-
альной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС). Огромное значение эндотелия для развития сердечнососудистых заболеваний вытекает уже из того, что основной пул АПФ расположен на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным атрибутом эндотелиальной дисфункции.
Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез ангиотензина II, оказывающего мощное вазоконст-рикторное влияние посредством стимуляции АТ1-рецепторов ГМК сосудов. Другой
механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию бра-дикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепто-
ров клеток эндотелия приводит к снижению синтеза ЭФР-N0 и повышению тонуса ГМК сосудов.
Оценка эндотелиальной функции
Методы определения эндотелиальной функции основываются на оценке способности эндотелия продуцировать оксид азота в ответ на фармакологические (ацетил-холин, метахолин, субстанция Р, брадики-нин, гистамин, тромбин) или физические (изменения кровотока) стимулы, на прямом определении уровня N0, а также на оценке “суррогатных” показателей эндотелиальной функции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбо-модулин). При этом измеряется действие эндотелий-зависимого стимула на диаметр сосуда и/или кровоток по нему.
Из фармакологических стимулов обычно используют ацетилхолин, а из механических - пробу с реактивной гиперемией (после кратковременной окклюзии крупного сосуда). Действие стимулов изучается при ангиографии (чаще всего - коронарографии), ультразвуковой визуализации с допплеровским измерением кровотока или магнитнорезонансной томографии. Исследование дилатационных свойств артерии складывается из двух этапов: оценки эндотелий-зави-симой вазодилатации (введение ацетилхоли-на или проба с реактивной гиперемией) и эндотелий-независимой вазодилатации (введение экзогенных нитратов - нитроглицерина, нитросорбида, нитропруссида натрия, которые являются аналогами фактора релаксации эндотелия).
Основной неинвазивной методикой, используемой для оценки сосудодвигательной функции эндотелия, служит ультразвуковое исследование высокого разрешения. Наиболее удобным в практическом отношении методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности. Для измерения диаметра сосуда обычно применяют 7-13 МГц линейные датчики с фазированной решеткой переменной частоты, при этом хорошая точность результатов достигается на частоте 10 МГц. Принято считать, что нормальным ответом эндотелия в пробе с реактивной гиперемией служит прирост диаметра плечевой артерии более чем на 10% от исходного. Меньшие значения прироста определяются как дисфункция эндотелия.
Причины эндотелиальной дисфункции
Выполняя большое количество функций посредством множества медиаторных молекул, эндотелий становится уязвимым для повреждающих воздействий, а также претерпевает естественные возрастные изменения. Доказано, что эндотелиальная дисфункция ассоциирована с большим числом
различных факторов и патологических состояний, таких как возраст, постменопауза, гиперхолестеринемия и гипертриглицери-демия, сахарный диабет, курение и артериальная гипертензия.
Выдвигается теория о естественном старении эндотелия, что приводит к нарушению его нормального функционирования. В ряде работ по изучению эндотелиальной функции у больных с АГ разного возраста было показано, что вазодилатация в пробе с реактивной гиперемией по мере старения уменьшается, причем эта динамика более выражена в женской популяции, чем в мужской.
При исследовании половых различий эндотелиальной дисфункции было выявлено, что эндотелиальная дисфункция у женщин с АГ в постменопаузе регистрировалась с той же частотой, что и у мужчин с АГ. В пре-менопаузе у женщин, страдающих АГ, нарушенная функция эндотелия выявлялась реже, чем у мужчин-гипертоников. У женщин с нормальным артериальным давлением (АД) в пременопаузе дисфункция эндотелия не регистрировалась. Авторы связывают полученные результаты с протективным действием эстрогенов на сосудистую стенку.
В экспериментах и в клинических исследованиях доказана взаимосвязь между гипергликемией и эндотелиальной дисфункцией, что обусловлено как непосредственным повреждающим действием повышенных концентраций глюкозы на сосудистую стенку, так и каскадом метаболических реакций, развивающихся при сахарном диабете.
Гиперлипидемия ассоциирована с нарушением функции эндотелия, при этом остается неясным, обладают ли липиды прямым повреждающим действием на эндотелий. В дальнейшем эндотелиальная дисфункция служит одним из патогенетических механизмов прогрессирования атеросклероза.
Курение оказывает неблагоприятное влияние на состояние сосудистой стенки
вследствие повреждающего действия никотина. При этом в ряде исследований установлено, что количество выкуриваемых сигарет в день и содержание никотина в них существенно не влияют на тяжесть эндотелиальной дисфункции.
Патогенез эндотелиальной дисфункции при АГ
При АГ у человека было доказано наличие эндотелиальной дисфункции в коронарных, почечных и периферических сосудах. Хроническое ингибирование N0-^^ тазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения. Специфическая инактивация гена эндотелиальной N0-синтазы в эксперименте сопровождается увеличением среднего АД примерно на 15-20 мм рт. ст. Эти экспериментальные данные подтверждают роль снижения синтеза NO в регуляции уровня АД.
Экспериментальные данные, касающиеся функции эндотелия при АГ, были получены в основном на крысах, поскольку эта модель - наиболее близкая к эссенциаль-ной АГ у человека. При спонтанной АГ у крыс продукция оксида азота повышается, но это повышение оказывается недостаточным, так как усиливается его инактивация, активируется высвобождение вазо-констрикторных простагландинов, происходит анатомическая перестройка стенки артерии в виде утолщения интимы, что препятствует действию оксида азота на сосудистую стенку.
Исследования эндотелиальной функции у человека при АГ не выявили конкретного и однозначного механизма ее нарушения. Ряд исследователей считают, что при эс-сенциальной АГ дисфункция эндотелия вызвана одновременным повреждением в системе Ь-аргинин-оксид азота и продукцией вазоконстрикторных простагланди-нов, причем нарушение продукции N0 первично, а увеличение уровня вазоконст-
рикторных агентов связано с возрастом. По мнению других авторов, главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является продукция циклооксигеназозависимых простагланди-нов и свободных радикалов кислорода, которые, в свою очередь, вызывают снижение активности оксида азота.
Стимулирующим эффектом на синтез оксида азота обладает увеличение напряжения сдвига на эндотелии. Исследования последних лет показали, что при изменениях скорости кровотока изменяется просвет крупных артерий. Чувствительность артерий к скорости течения крови объясняют способностью эндотелиальных клеток воспринимать действующее на них со стороны текущей крови напряжение сдвига, которое вызывает “сдвиговую деформацию” эндотелиальных клеток. Эту деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению оксида азота.
Данные о состоянии эндотелиальной функции при АГ во многом противоречивы. В ряде работ указывается на большую вариабельность показателей эндотелиальной функции у пациентов с АГ, не позволяющую выявить существенные отличия этих величин от показателей здоровых лиц. С другой стороны, имеется большое количество исследований, продемонстрировавших нарушение сосудодвигательной функции эндотелия при АГ. Возможно, противоречивость результатов исследований функции эндотелия связана с неоднородностью исследуемых групп, отличающихся по возрасту, длительности и тяжести гипертензии, а также выраженности поражения органов-мишеней.
Существуют различные точки зрения на
вопрос о первичном характере эндотелиальной дисфункции при АГ. По данным некоторых авторов, нарушение эндотелий-зависи-мой вазодилатации при АГ является первичным феноменом, так как обнаруживает-
ся у не страдающих повышением АД потомков пациентов с эссенциальной гипертонией. Кроме того, в исследованиях не получена четкая корреляция между выраженностью дисфункции эндотелия и величиной АД, что свидетельствует в пользу первичности нарушений эндотелиальной функции. Об этом же говорят и другие данные, полученные при изучении динамики показателей эндотелиальной функции: снижение уровня АД не приводило к восстановлению нарушенной функции эндотелия.
Другие исследователи считают, что наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является скорее следствием заболевания, чем его причиной. Нарушение функции эндотелия расценивается как проявление преждевременного старения кровеносных сосудов из-за хронического воздействия повышенного АД. Вследствие развития дисфункции эндотелия возрастает тонус гладких мышц сосудов, что в дальнейшем может приводить к сосудистому ремоделированию.
Ряд исследователей выявили у больных гипертонической болезнью взаимосвязь между нарушением функции эндотелия и факторами риска развития ИБС. При этом с дисфункцией эндотелия коррелировали как модифицируемый фактор (гиперхоле-стеринемия), так и немодифицируемый (семейный анамнез ИБС и АГ). Таким образом, однозначного ответа на вопрос о наследственной детерминированности эндотелиальной дисфункции получено не было.
Получены данные о том, что профиль “non-dipper” (отсутствие характерного ритма снижения АД) при суточном монитори-ровании АД более неблагоприятен в отношении тяжести нарушения функции эндотелия по сравнению с пациентами, имеющими сохраненную суточную динамику АД. Даже кратковременные подъемы АД, которые расценивались при суточном мо-ниторировании АД как “гипертония белого халата”, могут приводить к развитию эндотелиальной дисфункции.
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе развития и стабилизации АГ во многом остается неясной. Неизвестно, имеется ли у пациентов с АГ врожденная (возможно, наследственная) неполноценность функции эндотелия со склонностью к развитию вазоспастических реакций, приводящих к возникновению и стабилизации гипертензии, или же выявляемая эндотелиальная дисфункция развивается вторично на фоне повреждающего действия высокого АД-
Эндотелиальная дисфункция и поражение органов-мишеней
Длительное повышение АД неблагоприятно отражается на состоянии внутренних органов организма, вызывая их структурные и функциональные изменения. Основными мишенями АГ являются сердце, сосуды, головной мозг, почки.
Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) - одно из важнейших проявлений поражения сердца как органа-мишени АГ. Распространенность ГМЛЖ зависит от возраста больных (чаще наблюдаясь у лиц старших возрастных групп) и прямо пропорциональна уровню АД и длительности заболевания. В среднем она выявляется у 50% больных АГ.
ГМЛЖ оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз заболевания. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ГМЛЖ (по данным эхокардиографии) увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка (ЛЖ).
В ряде работ по изучению сердечно-сосудистого континуума было продемонстрировано, что дефицит оксида азота при АГ взаимосвязан с активацией РААС и развитием концентрической ГМЛЖ. У пациентов с АГ регистрировалось достоверное уменьшение эндотелий-зависимого ответа плечевой артерии при наличии ГМЛЖ по сравнению с пациентами без ГМЛЖ. Одна-
ко неясным оставался вопрос о первичности этих изменений. Было высказано предположение, что эндотелий и миокард ЛЖ страдают как органы-мишени при АГ В пользу этого предположения может свидетельствовать и тот факт, что при гипотензивной терапии параллельно со снижением АД уменьшается как масса миокарда ЛЖ, так и выраженность эндотелиальной дисфункции. В то же время в других работах показано, что при достижении целевых значений АД нарушения функции эндотелия сохраняются (хотя и уменьшаются) независимо от состояния гемодинамики и индекса массы ЛЖ.
Нарушение диастолической функции ЛЖ рассматривается как одно из самых ранних поражений сердца при АГ. Изменение диастолической функции связывают с увеличением содержания в миокарде фиброзной ткани, коллагена и нарушением транспорта ионов кальция, что вызывает замедление релаксации и ухудшение растяжимости миокарда ЛЖ.
Убедительных данных о взаимосвязи дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции ЛЖ не получено. В экспериментальной работе на животных было показано, что наличие эндотелиальной дисфункции коронарных артерий ухудшает диастолическое расслабление ЛЖ в условиях умеренной АГ. Было высказано предположение о том, что данное нарушение может способствовать развитию диастолической дисфункции ЛЖ. При обследовании больных с ИБС обнаружено, что развитие эндотелиальной дисфункции сопровождается ухудшением диастолической функции ЛЖ. В другом клиническом исследовании было выявлено, что персистен-ция диастолической дисфункции ЛЖ на фоне гипотензивной терапии и нарушение эндотелий-зависимой релаксации артерий у больных с АГ не связаны между собой (не обнаружено какой-либо взаимосвязи между способностью плечевой артерии к вазо-дилатации и показателями фазово-объем-
ной структуры диастолы как исходно, так и на фоне терапии эналаприлом).
Таким образом, можно предположить, что процессы поражения сердца и сосудов при АГ развиваются параллельно, но, возможно, имеется и взаимосвязь повреждающих механизмов. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения связей между эндотелиальной дисфункцией и характером поражения сердца при АГ.
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается пропорционально росту систолического и диастолического АД. Степень повышения АД коррелирует с частотой развития такого грозного осложнения АГ, как инсульт. Неблагоприятным прогностическим признаком служит сочетание АГ с атеросклеротическим поражением сонных артерий. Поскольку дисфункция эндотелиальных клеток играет одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ, некоторые авторы предлагают расценивать нарушение эндотелиальной функции в качестве предиктора развития сердечно-сосудистых катастроф.
Ряд работ, в том числе крупномасштабное исследование PROGRESS, убедительно доказали, что гипотензивная терапия уменьшает риск развития первичных и вторичных инсультов. При этом эффективная профилактика сосудистых осложнений могла быть достигнута как за счет собственно снижения АД, так и вследствие орга-нопротективного действия антигипертен-зивных лекарств.
В последние годы было изучено состояние эндотелиального ответа в пробе с реактивной гиперемией у больных, страдающих АГ и не получавших ранее гипотензивной терапии. По данным этих исследований, наличие дисфункции эндотелия являлось маркером будущих кардиоваскулярных осложнений, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда,
облитерирующее поражение периферических артерий.
Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о том, что дисфункция сосудистых эндотелиальных клеток играет важную роль в нарушениях сосудистого тонуса. В этой связи функции эндотелия и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики артериальной гипертензии и ее осложнений.
Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2002.
Бувальцев В.И., Машина С.Ю., Покидышев Д.А. и др. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы // Рос. кардиол. журн. 2002. № 5. С. 13-19.
Визир В.А., Березин А.Е. Персистенция дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с артериальной гипертензией при лечении энала-прилом // Украинский кардиол. журн. 2003. № 3. С. 12-17.
Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. и др. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология. 2000. № 11. С. 24-27.
Затейщиков А. А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. № 9. С. 26-32. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. № 6. С. 14-17.
Иванова О.В., Балахонова ТВ., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелий-зависимой вазо-дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. № 7. С. 41-46.
Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза: клиническое значение ее коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. Т. 2. № 3. С. 86-89.
Парфенов В.А. Клиническое руководство по артериальному давлению и профилактике инсульта // Неврологический журн. 2001. № 5. С. 54-57.
Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопрессивные эффекты Р-бло-каторов нового поколения // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. № 18. С. 24-28.
Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1999. № 2. С. 49-55.
Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.
Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. V. 288. P. 373-376.
Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. The relationship between endothelium and the vessel wall // Eur. Heart J. Suppl. 2002. № 4. P. 1-7.
Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Impaired endothelial function with essential hypertension assessed by ultrasonography // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 779-782.
Luscher TF. on behalf of the Steering Committee and the Investigators of the ENCORE Trials “Endothelial dysfunction as a therapeutic target” // Eur. Heart J. Suppl. 2000. № 2. P. 20-25.
McCarthy P.A., Shah A.M. Endothelial dysfunction blunts left ventricular relaxant effect of captopril in pressure-overload hypertrophy // J. Moll. Cell. Cardiology. 1998. № 30. P. 178.
Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.
Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans // Hypertension. 1997. № 29. P. 736-743.
