Гемохроматоз – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа, в результате чего происходит избыточное накопление данного элемента в тканях организма (более 20 г при норме 3-4 г). Название нозологической формы отражает наиболее характерный для этой болезни признак – интенсивное окрашивание кожных покровов и внутренних органов.
Типичный для гемохроматоза симптомокомплекс был впервые описан во второй половине XIX столетия.
По статистическим данным, вероятность заболевания гемохроматозом в популяции составляет 0,33%.
Синонимы: пигментный цирроз, бронзовый диабет.
Избыточное накопление железа в тканях печени
Причиной наследственного гемохроматоза является генетически обусловленная предрасположенность, связанная с мутацией генов, ответственных за основные этапы обмена железосодержащих пигментов в организме (C282Y и H63D).
Вторичный гемохроматоз формируется на фоне приобретенной несостоятельности ферментных систем, участвующих в обмене железа в организме. Основные патологии, приводящие к развитию вторичного гемохроматоза:
Накопление железа в тканях и органах может стать причиной развития угрожающих жизни состояний – печеночной или диабетической комы, печеночной и сердечной недостаточности, кровотечения из расширенных поверхностных вен.
Основные формы гемохроматоза – первичная и вторичная, причем первичная не является моногенным заболеванием. В зависимости от типа мутации различают такие варианты первичного (наследственного) гемохроматоза:
Гемохроматоз имеет следующие стадии:
Ранние стадии патологического процесса характеризуются наличием таких общеклинических симптомов интоксикации:
Типичный для гемохроматоза симптомокомплекс был впервые описан во второй половине XIX столетия.
Избыточное накопление железа в тканях и органах приводит к болям в суставах и правом подреберье, атрофии кожи, атрофии яичек у мужчин.
Классическая триада симптомов гемохроматоза:
У молодых людей от 15 до 30 лет формируется так называемая ювенильная форма гемохроматоза, для которой характерна выраженная перегрузка организма железом с нарушением функциональной активности печени и сердца.
Диагностические клинические критерии гемохроматоза:
Лабораторный критерий – коэффициент насыщения трансферрина от 45% и выше.
Наиболее информативным неинвазивным методом диагностики является магнитно-резонансная томография печени, позволяющая отметить снижение уровня сигнала вследствие избыточного накопления железа в ее клеточных структурах.
По статистическим данным, вероятность заболевания гемохроматозом в популяции составляет 0,33%.
Основной патогенетический метод лечения гемохроматоза – кровопускание, в результате которого из организма элиминируется избыточное количество железа. Применяются также фармакологические методы выведения железа, основанные на приеме железосвязывающих препаратов.
Симптоматическое лечение состоит в мероприятиях, направленных на устранение проявлений сахарного диабета, поддержание функциональной активности печени и сердца.
Кроме выраженного токсического воздействия избыточной концентрации железа на организм, его накопление в тканях и органах может стать причиной развития угрожающих жизни состояний – печеночной или диабетической комы, печеночной и сердечной недостаточности, кровотечения из расширенных поверхностных вен.
Гемохроматоз – серьезное заболевание, прогноз которого зависит от степени накопления железа в организме и от компенсаторных возможностей вовлеченных в патологический процесс органов и систем. Своевременно начатая и регулярно проводимая патогенетическая терапия позволяет увеличить продолжительность жизни на несколько десятилетий.
Поскольку первичный гемохроматоз наследственно обусловлен, мер по его профилактике не существует. К числу профилактических мероприятий вторичного гемохроматоза относятся:
Видео с YouTube по теме статьи:
У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.
Неонатальный гемохроматоз - заболевание неустановленной этиологии. Характерной чертой клинической картины этого типа гемохроматоза является печеночная недостаточность у новорождённых. Кроме того, наблюдается задержка внутриутробного развития.
Болезнь быстро прогрессирует, приводя к смертельному исходу вскоре после рождения.
Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).
Существует несколько видов вторичного гемохроматоза:
Развивается у людей, которые переносят неоднократные массивные гемотрансфузии по поводу хронических анемий.
К этой группе относятся пациенты с алкогольным циррозом печени, гемохроматозом африканского племени банту. Последний ранее назывался гемосидероз Банту. Его причиной является длительное и избыточное поступление в организм железа с алкогольными напитками, изготавливаемыми в специальных железных сосудах.
Развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, при неалкогольном стеатогепатите, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, при злокачественных новообразованиях.
Возникает при большой талассемии и некоторых видах дизэритропоэтической анемии.
Заболеваемость среди жителей европейского сообщества гемохроматозом составляет от 1:300 до 1:10-12 человек.
Показатели заболеваемости гемохроматозом среди представителей негроидной расы ниже, чем у людей других этнических групп (0,14:1000 населения); в то же время, например, среди испанцев эти значения выше: 0,27:1000 населения.
Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения. Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (гемохроматоз I типа): C282Y и H63D.
В США частота первичного гемохроматоза составляет 1:200-500 населения. В 5,4% случае обнаруживается мутация C282Y в гене HFE; в 13.5% - мутация H63D. Гомозиготами по мутации C282Y являются 0,25% населения; гомозиготами по мутации H63D - 1,89%.
В мире гомозиготами по мутациям C282Y и H63D являются 1,9 и 8,1% населения соответственно. Гемохроматоз I типа часто встречается у жителей Северной Европы. Так, примерно 93% населения Ирландии являются гомозиготными по мутации C282Y.
За последние 20 лет выявлена высокая распространенность наследственного гемохроматоза у людей с человеческим лейкоцитарным антигеном HLА-А3, -В7, -В14, -А11 (72-78% HLА-А3 и 20-22% HLА-В14).
Мужчины (в основном в возрасте 40-60 лет) болеют чаще женщин (1,8-3:1). В США частота возникновения заболевания составляет 0,034% среди женщин и 0,68% у мужчин.
У мужчин чаще, чем у женщин возникают такие серьезные осложнения наследственного гемохроматоза, как: сахарный диабет (15,9 и 7,4% соответственно), цирроз печени (25,6 и 13,8% соответственно). У женщин чаще, чем у мужчин наблюдается утомляемость (64,8 и 425 соответственно) и гиперпигментация кожи (48 и 44,9% соответственно).
Клинические симптомы гемохроматоза развиваются у мужчин в возрасте старше 40 лет (средний возраст начала заболевания - 51 год); у женщин - после 50 лет (средний возраст начала заболевания - 66 лет).
Смертность от гемохроматоза составляет 1,7:10 тыс. летальных случаев. По результатам аутопсии этот показатель выше: 3:210 тыс. летальных случаев.
Показатели смертности от гемохроматоза выше у детей и у пациентов в возрасте старше 50 лет (5,6: 1млн. населения). Основными причинами смерти являются: цирроз , рак печени , сердечная недостаточность .
Важная роль железа для организма человека установлена еще в XVIII в. Железо незаменимо в процессах кроветворения и внутриклеточного обмена. Этот элемент входит в состав гемоглобина крови , отвечающего за транспорт кислорода и выполнение окислительных реакций. Железо, являясь составной частью миоглобина и гемоглобина, входит в состав цитохромов и ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных реакциях. Подробнее: Железо .
Нормальные запасы железа в организме составляют 300–1000 мг для взрослых женщин и 500–1500 мг для взрослых мужчин.
Суточная потребность в железе составляет 10 мг у мужчин и 20 мг у женщин. Считается, что оптимальная интенсивность поступления железа составляет 10-20 мг/сутки. Дефицит железа может развиться, если поступление этого элемента в организм будет менее 1 мг/сутки.
Количество железа в организме изменяется в зависимости от веса, концентрации гемоглобина, пола и размера депо. Самое большое депо – гемоглобин, в частности в циркулирующих эритроцитах. Запасы железа здесь варьируют в соответствии с массой тела, полом и концентрацией гемоглобина крови и составляют примерно 57% от всего железа, содержащегося в организме человека. Например, человек, весящий 50 кг, чья концентрация гемоглобина крови – 120 г/л имеет содержание гемового железа 1,1 г. Количества негемового запаса железа, содержащегося в форме ферритина и гемосидерина также зависит от возраста, пола, размера тела, а кроме того, от его потери (от кровотечения), беременности или перегрузки железом (при гемохроматозе). Тканевой пул железа включает миоглобин и крошечную, но эссенциальную фракцию железа в ферментах. Примерно 9% железа содержится в в миоглобине. Существует "лабильный пул" – быстрый компонент рециркуляции, который не имеет определенного анатомического или клеточного местоположения.
Адекватные питание и терапия должна не только исправить дефицит поступления железа, но также восполнить утерянные запасы железа. Безопасное потребление железа при диетическом питании – до 45 мг/сут.
Ежедневные потери железа составляют примерно 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника (0,3 мг/сут), микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется при десквамации эпителиальных клеток кожи и в меньшей степени с мочой (менее 0,1 мг/сут).
У здоровых людей компенсация этих потерь происходит путем абсорбции железа из пищи. Нормальный баланс железа поддерживается в значительной степени регулированием его всасывания. Поступившее неорганическое железо, солюбилизируется и ионизируется кислым желудочным соком, а также редуцируется до железистой и хелатной форм. Вещества, которые формируют низкомолекулярное хелатное железо (такие как аскорбиновая кислота, сахар и аминокислоты), способствуют всасыванию железа. Нормальная желудочная секреция содержит фактор стабилизации и вероятно эндогенный комплекс, который помогает замедлить осаждение поступающего с пищей железа в щелочном pH тонкой кишки.
Двухвалентная форма железа более растворима, чем трехвалентная его форма. Таким образом, двухвалентное железо легче пересекает слизистый слой с тем, чтобы достигнуть щеточной каймы тонкой кишки. Там оно окисляется до трехвалентного железа прежде, чем поступит в энтероцит.
В мембране эпителиальной клетки железо связывается с рецепторным белком, который перемещает его в клетку. Апотрансферрин цитозоля кишечных эпителиоцитов может ускорять абсорбцию железа. Скорость увеличивается при дефиците железа и, вероятно, это играет регулирующую роль, облегчая всасывание железа, когда потребность в нем увеличивается.
Большая часть железа, которое абсорбируется из просвета кишки, быстро проникает через эпителиоциты в форме небольших молекул. Железо, поступившее в плазму, окисляется церулоплазмином, который функционирует как ферроксидаза, и затем захватывается трансферрином . Этим путем обычно проходит 20–30 мг железа в сутки. Часть цитозольного железа, которая превышает быструю транспортную вместимость, объединяется с апоферритином, формируя ферритин . Некоторое количество железа из ферритина позже может быть пущено в циркуляцию, но большее количество остается в клетках слизистой оболочки, пока они не слущиваются в просвет кишечника. Прямое поступление железа в лимфатические сосуды незначительно. Ферритин синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основными депо железа в организме. Скорость синтеза ферритина регулируется внутриклеточным содержанием железа, а часть образованного ферритина путем активной секреции или обратного эндоцитоза попадает в циркуляцию, причем количество циркулирующего в крови ферритина соответствует запасам железа.
Таким образом транспорт и депонирование железа осуществляются трансферрином , трансферриновым рецептором и ферритином.
К внеклеточным соединениям железа относят также лактоферрин, близкий по структуре к трансферрину, и гемсвязывающий белок - гемопексин.
Основным регулятором баланса железа является уровень абсорбции железа в ЖКТ. При дефиците железа в организме процесс абсорбции усиливается, а при избытке снижается. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике и особенно интенсивно в энтероцитах двенадцатиперстной кишки.
Процесс всасывания железа начинается с миграции полипотентных клеток-предшественников, находящихся внутри кишечных крипт, на ворсинки. На заключительном этапе клетки-предшественники превращаются в зрелые эритроциты, способные к транспорту железа.
Метаболизм железа в организме здорового человека.В ЖКТ абсорбируется всего 1 мг/сут железа. Поэтому основная потребность в железе удовлетворяется за счет его реутилизации из распадающихся эритроцитов, поддерживая постоянство баланса железа в организме, причем процессы реутилизации протекают достаточно интенсивно.
После абсорбции из ЖКТ железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином . В дальнейшем комплекс железо-трансферрин взаимодействует с рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках.
Период полужизни комплекса железо-трансферрин не превышает 60-90 мин. При усиленном эритропоэзе период полужизни комплекса сокращается до 10-15 мин. В нормальных условиях большая часть железа (поступающего из кишечника (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%)), транспортируемого троансферрином, переводится в костный мозг, где оно участвует в синтезе гемоглобина.
В костном мозге комплекс железо-трансферрин проникает в цитоплазму предшественников эритроцитов, в которых железо высвобождается из комплекса и встраивается в порфириновое кольцо гема. Гем включается в гемоглобин и в составе нового эритроцита железо покидает костный мозг.
Процесс транспортировки железа трансферрином в костный мозг осуществляется 10-20 раз в сутки. Ежедневно в организме взрослого человека обновляется 0,8% циркулирующих эритроцитов. В каждом 1 мл крови содержится 1 мг элементарного железа. Не утилизированное предшественниками эритроцитов железо запасается в селезенке, печени и костном мозге в виде ферритина.
При избытке пищевого или медикаментозного железа, несмотря на уменьшение его всасывания в процентном отношении, развивается перегрузка железом, последствия которой клинически манифестируют при гемолитических состояниях, частых гемотрансфузиях и у больных с гемохроматозом.
Доминирование одного из них (чаще цирроза печени) характерно для ранней стадии заболевания, развернутая симптоматика обычно наблюдается в терминальной стадии.
По мере прогрессирования болезни развиваются следующие клинические синдромы:
При прогрессировании заболевания, после формирования у пациента цирроза печени, течение гемохроматоза может осложниться возникновением печеночной недостаточности .
Почти у 30 % больных гемохроматозом развивается рак печени. Частота этого осложнения с возрастом увеличивается. Гепатоцеллюлярная карцинома является частой причиной смерти при гемохроматозе. А риск ее появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции. Рак печени обнаруживается у больных с уже развившимся циррозом печени . Однако вероятность его возникновения рака не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения.
К осложнениям гемохроматоза также относятся: аритмии , инфаркт миокарда , застойная сердечная недостаточность , кровотечения из расширенных вен пищевода, диабетическая и печеночная комы (наблюдаются редко).
Пациенты с гемохроматозом склонны к возникновению различных инфекций (в том числе и к развитию сепсиса), которые могут вызываться микроорганизмами, редко поражающими здоровых людей (например, Yersenia enterocolitica и Vibrio vulnificus).
Печень у больных гемохроматозом увеличена, плотная, гладкая и нередко болезненная. Печень может быть увеличена и при отсутствии жалоб или при неизмененных функциональных печеночных пробах.
В конечной стадии заболевания развивается макронодулярный цирроз печени; у 30-50% больных наблюдается спленомегалия.
В 25% случаев пигментация кожи - это первый признак заболевания. При гемохроматозе кожа бледно-серого цвета (за счет отложения меланина), на ней появляются участки пигментации коричневого оттенка (бронзовая кожа). При этом она сухая, лоснящаяся.
Пигментация кожи диффузная, но наиболее выражена на лице, шее, разгибательной поверхности нижней части предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов. Складки кожи и ладони лишены пигментации.
Характерно оскудение волосяного покрова на лице и туловище (в 62% случаев).
У 20% больных отмечается пигментация не только кожи, но и слизистых оболочек (например, твердого неба).
У 42% пациентов наблюдается атрофия кожи (на передней поверхности нижних конечностей).
Примерно у половины пациентов имеется койлонихия (ложкообразные, вогнутые ногти).
Примерно у 80% больных развивается инсулинонезависимый сахарный диабет. Поэтому у больных можно обнаружить его симптомы: жажду, полиурию.
Для гемохроматоза характерна дисфункция половых желез (вследствие недостаточности гонадотропной функции гипофиза), которая проявляется у мужчин атрофией яичек, снижением полового влечения, импотенцией, азооспермией, гинекомастией, оволосением по женскому типу; у женщин - аменореей, бесплодием.
Артропатии развиваются у 25-50 % больных; чаще всего у больных в возрасте старше 50 лет. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются мелкие суставы рук, особенно II и III пястно-фаланговые суставы. В дальнейшем прогрессирующий полиартрит может распространяться на лучезапястные, бедренные и коленные суставы. Постепенно развивается тугоподвижность суставов. Часто отмечаются упорные артралгии, вызыванные хондрокальцинозом крупных суставов (в большинстве случаев - коленного).
Признаки заболевания сердца выявляются у 20-30% больных гемохроматозом: кардиомиопатия и ее осложнения ( хроническая сердечная недостаточность , аритмии) - наиболее частые причины смерти молодых пациентов.
Наиболее часто развивается застойная сердечная недостаточность (право- или левожелудочковая). Сердце при этом диффузно увеличивается.
Могут наблюдаться разнообразные нарушения сердечного ритма: например, суправентрикулярные экстрасистолы и пароксизмальные тахиаритмии; иногда - мерцание предсердий, предсердные фибрилляции и атриовентрикулярная блокада разной степени.
|
Симптомы
| Частота (%) |
|
Гепатомегалия
| 60-85 |
|
Цирроз печени
| 50-95 |
|
Пигментация кожи
| 40-80 |
|
Артриты
| 40-60 |
|
Сахарный диабет
| 10-60 |
|
Спленомегалия
| 10-40 |
|
Выпадение волос
| 10-30 |
|
Тестикулярная атрофия
| 10-30 |
|
Дилатационная кардиомиопатия
| 0-30 |
Снижение ферритина отражает дефицит железа при железодефицитных анемиях.
Уменьшение содержания трансферрина может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и о любом нарушении, связанном с воспалением или некрозом хроническом воспалении или злокачественной опухоли, особенно нижних отделов кишечника; о нефротическом синдроме; наследственной атрансферринемии; множественной миеломе.
Увеличение содержания трансферрина может указывать на повышенное содержание эстрогенов в организме (например, при беременности, приеме пероральных контрацептивов) или на дефицит железа (повышенное содержание трансферрина часто предшествуют появлению анемии).
В норме общая железосвязывающая способность сыворотки составляет 2,50-4,25 мг/л или 44,8-76,1 мкмоль/л. При гемохроматозе этот показатель уменьшается.
Коэффициент насыщения трансферрина железом является расчётной величиной [НТЖ=(железо сыворотки/ общая железосвязывающая способность сыворотки х100%]. НТЖ точно отражает запасы железа в организме. Однако повышение НТЖ может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и об избыточном потреблении железа, талассемии, дефиците витамина В 6 , апластической анемии; его снижение о гипохромной анемии, злокачественных опухолях желудка и тонкого кишечника.
Важным лабораторным признаком гемохроматоза является повышение коэффициента НТЖ: у мужчин выше 60%, у женщин - выше 50%. При гемохроматозе этот показатель может достигать 90% (в норме 25-35%). Чувствительность метода составляет 90%; специфичность - 62%.
Это исследование позволяет подтвердить наличие перегрузки железом. После внутримышечного 0,5 г дефероксамина (Десферал) суточная экскреция железа с мочой значительно превышает нормальный уровень (0-5 ммоль/сутки), составляя 3-8 мг и более.
Проба с десфералом, отражающая запасы легко мобилизуемого железа, может давать ложноотрицательные результаты, например, при дефиците аскорбиновой кислоты. У больных гемохроматозом аскорбиновая кислота усиливает абсорбцию и повышает токсичность железа, поэтому ее недостаточность может приводить к истощению депо легко мобилизуемого железа, которое и выявляется при десфераловой пробе.
Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза опирается на определение двух распространенных мутаций гена HFE - C282Y и H63D, связанных с повышенным риском заболевания. Диагностика проводится в течение 2-4 недель. Позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом.
Диагноз наследственного гемохроматоза устанавливается при наличии гомозиготных мутаций гена HFE (С282Y или Н63D) или при выявлении сложных гетерозигот (сочетание гетерозиготных мутаций C282Y и Н63D) у больных с лабораторными признаками перегрузки железом. Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D встречаются в популяции здоровых людей с частотой 10,6% и 23,4% случаев, соответственно; наличие этих мутаций не является основанием для диагностики наследственного гемохроматоза.
Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза проводится у больных с клинической симптоматикой гемохроматоза и/или типичными отклонениями показателей метаболизма железа для подтверждения/уточнения диагноза, а также у родственников таких больных с целью диагностики у них заболевания на доклинической стадии и своевременного начала его лечения.
Более чем у 90% гомозигот с мутацией C282Y развивается выраженная перегрузка железом, что соответствует содержанию железа в ткани печени более 4500 мкг (или 80 ммоль) на 1 г сухой массы у взрослого пациента. Такая перегрузка имеется менее чем у 5% сложных гетерозигот.
При рентгенологическом исследовании суставов выявляются признаки гипертрофического остеоартрита (кистозные изменения склерозированных субхондральных поверхностей костей, утрата суставных хрящей с сужением суставных пространств, диффузная деминерализация, гипертрофическая пролиферация кости и кальциноз синовиальных оболочек), хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.
В ходе исследования можно выявить повышенную плотность ткани печени вследствие отложений железа или заподозрить наличие гемохроматоза. Однако, если уровень сывороточного железа превышает норму менее чем в 5 раз, то с помощью этого метода невозможно выявить признаки перегрузки железом. КТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.
Печень больного гемохроматозом на снимках имеет темно-серую или черную окраску. МРТ информативна в диагностике гемохроматоза при значительной перегрузке внутренних органов железом. Однако проведение этого исследования не может отменить необходимость выполнения биопсии печени с последующим гистологическим изучением полученных образцов ткани. МРТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.
Диагностика гемохроматоза основана на определении показателей метаболизма железа, так как биохимические печеночные пробы в течение длительного времени, даже на стадии цирроза печени, остаются нормальными и не коррелируют с уровнем накопления железа в печени.
Патогномоничными для гемохроматоза считаются следующие изменения лабораторных показателей:
В случае если коэффициент насыщения трансферрина железом больше 45%, то следующим этапом диагностики должно стать генетическое тестирование пациента на наличие мутаций C282Y и/или H63D.
Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз наследственного гемохроматоза считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведения биопсии печени.
Если содержание печеночных ферментов у больного в пределах нормы, содержание ферритина менее 1000 мкг/л и возраст пациента менее 50 лет, то необходимо проводить биопсию печени с определением печеночного индекса железа, который рассчитывается как отношение показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Если печеночный индекс железа превышает 1,9, то диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным.
Дифференциальный диагноз гемохроматоза необходимо проводить со следующими заболеваниями:
|
Заболевание
|
Механизм перегрузки
|
|
Талассемия, сидеробластная анемия, врожденные дизэритропоэтические анемии
|
Неэффективный эритропоэз+переливание крови
|
|
Переливание крови, применение препаратов железа, синдром Баунти
|
Избыточное поступление железа + генетический фактор
|
|
Атрансферринемия, дефицит церулоплазмина
|
Дефекты транспорта и метаболизма железа
|
|
Поздняя кожная порфирия
| |
|
Наследственная гемолитическая анемия
|
Наследуется сцеплено с геном HFE
|
|
Алкоголизм, неалкогольный стеатогепатит, портокавальный шунт
|
Повышенная абсорбция алиментарного железа
|
|
Локальный сидероз (легочный, печеночный)
|
Диапедез эритроцитов, хронический внутрисосудистый гемолиз
|
© Использование материалов сайта только по согласованию с администрацией.
Свою историю гемохроматоз, как болезнь (симптомокомплекс, состояние, характеризующееся избыточным накоплением железа (Fe) в организме), берет свое начало с конца 19 века, а именно – с 1871 год, однако нынешнее название к патологии пристало лишь спустя 18 лет (1889). Еще гемахроматоз (ГХ) называют пигментным циррозом и бронзовым диабетом, что, в принципе, отражает его клинические проявления: изменение цвета кожных покровов (до бронзового), все признаки сахарного диабета и перерождение печеночной паренхимы с развитием цирроза . Кроме этого, гемохроматоз именуют генерализованным гемосидерозом, болезнью фон Реклингхаузен-Аппельбаума и синдромом Труазье-Ано-Шоффара. Формирование данного симптомокомплекса в конечном итоге приводит к поражению многих органов и к развитию полиорганной недостаточности.
Замечено, что от этой патологии чаще страдают мужчины, чем женщины (соотношение ≈ 1: 8-10) и это не связано с влиянием дефектного гена. Женский организм имеет возможность потерять не только лишнее, но и нужное количество железа во время месячных или при беременности. В среднем болезнь проявляет себя между 40 и 60 годами. Учитывая поражение многих органов, гемохроматоз кто только не лечит: и ревматолог, и гастроэнтеролог, и эндокринолог, и кардиолог, и другие специалисты.
Возможно, кому-то приходилось слышать, что, кроме известных форм сахарного диабета (ИЗСД и ИНЗСД), существует еще некий вариант, названный бронзовым (не путать с бронзовой болезнью – болезнью Аддисона), пигментным циррозом или гемохроматозом, который обусловлен излишним накоплением железа в организме.
Первый удар всегда принимает на себя печень (гемохроматоз печени). На самой ранней стадии, когда других органов «нашествие» железа еще не коснулось, портальные зоны уже заполняются этим химическим элементом. Гемахроматоз печени обуславливает замещение печеночной паренхимы соединительной тканью (это и есть фиброз) в обеих долях с развитием цирроза, который, в свою очередь, способен трансформироваться в первичный рак этого важного органа.
Однако на печени патологический процесс не заканчивается, ведь железо продолжает накапливаться и его количество может достигать 20 – 60 граммов (при норме 4 – 5 г). Но ему нужно куда-то деваться и, естественно, оно ищет другие паренхиматозные органы. В результате, железо оседает:
Железо, откладываясь в органах и тканях, возбуждает ответную реакцию ткани на присутствие ненужного ей в таких количествах элемента, увеличивая скорость перекисного окисления липидов, что приводит к повреждению клеточных органелл, в результате – развивается фиброз. Кроме этого, попутно происходит стимуляция продукции коллагена клетками, на которых возложена ответственность за строительство соединительной ткани. И совсем неважно, в каких органах железо начало скапливаться, если процесс не остановить, в конечном итоге – пострадают все.
Токсичность Fe заключается в том, что этот металл, как элемент с переменной валентностью (Fe (II), Fe (III)), способен легко инициировать свободнорадикальные реакции, которые повреждают клеточные органеллы и генетический материал клетки, усиливают продукцию коллагена и провоцируют формирование опухолевых процесов.
Накапливая ценный, в общем-то, металл изо дня в день, организм за год приобретает около 1 грамма железа, что для организма оказывается лишним. При врожденном гемахроматозе эти накопления будут пополняться ежегодно и за 20 лет вырастут в довольно внушительную цифру: ≈ 20 граммов (иногда до 50 г). Для справки: в норме Fe в организме содержится около 4 граммов и это количество распределено между гемсодержащими белками крови (гемоглобин), мышц (миоглобин), дыхательными пигментами и ферментами. В запасе (преимущественно в печени) на всякий случай хранится до 0,5 г Fe. Количество всосавшегося элемента коррелирует с резервным содержанием, и чем больше организм нуждается в нем, тем больше железа должно поступить через всасывание. При гемохроматозе усиленное всасывание приводит к излишнему накоплению.
проявления гемохроматоза
Избыточное отложение железа развивается постепенно, проходя 3 стадии:
Таким образом, в конечном итоге, гемохроматоз не остается незамеченным. Органы, которые предоставили место лишнему химическому элементу, начинают испытывать страдания, теряя способность выполнять свои функциональные обязанности. Развиваются характерные для гемохроматоза симптомы:
симптомы гемохроматоза
Гемохроматоз бывает первичным или наследственным (врожденный гемохроматоз), вытекаемым из аутосомно-рецессивного нарушения обменных процессов и характеризуемым усиленным всасыванием Fe в кишечном тракте, и вторичным или приобретенным, причиной которого становится какая-то фоновая патология, способствующая усиленному всасыванию Fe в ЖКТ.
С первичным гемохроматозом (ПГХ) человек рождается, получив от обоих родителей ген, несущий нехорошую информацию (аутосомно-рецессивный тип наследования). Правда, об этом пациент долго не знает, накапливая данный химический элемент изо дня в день. Например, если ежедневно в организме остается по 5 мг поступившего с продуктами питания железа, то первые симптомы появятся приблизительно через 28 лет.
Вторичный гемохроматоз (ВГХ)
формируется на каком-то этапе, в результате определенных нарушений. И потом уже не важно, по какой причине произошло нарушение всасывания, факт то, что железо аккумулируется в больших количествах в жизненно важных органах (сердце, печень, отдельные железы внутренней секреции, суставы) и тем самым мешает их нормальному функционированию.
Как оказалось, наследственный гемохроматоз (НГ) – болезнь совсем не редкая. Так думали раньше, когда проведение популяционно-генетического анализа в современных масштабах было недоступно.
Предположение о генетическом происхождении первичного гемохроматоза нашло подтверждение в 70-х годах прошлого века, когда активно изучался главный комплекс гистосовместимости (МНС), и один за другим открывались антигены лейкоцитарной системы HLA. Ген, который контролирует концентрацию Fe в организме, располагается на коротком плече 6 хромосомы, рядом с локусом А (А3) комплекса HLA. В результате – были получены свидетельства ассоциативной связи между гемохроматозом и генами главной системы гистосовместимости.
Первичный гемохроматоз – всегда наследственный, он появляется в популяции вместе с рождением нового (гомозиготного) его члена, но проявит себя только спустя 2 – 3 десятилетия.
Сейчас достоверно установлено, что распространенность дефектного рецессивного гена (гена гемохроматоза), несущего искаженную информацию об обмене веществ, сопровождающимся усиленным всасыванием железа, не так и мала – до 10% среди всех жителей. Гомозигот по рецессиву в общей популяции получается до 0,3 – 0,45%, поэтому частота наследственного варианта, обусловленного монозиготным носительством, колеблется в этих же пределах (0,3 – 0,45%). Это значит, что в Европе приблизительно один человек из трехсот рискует появиться на свет с подобными отклонениями, а 10% всех европейцев, являясь носителями гена гемохроматоза (гетерозиготы), не могут быть уверены, что эта патология их самих или их детей никогда не коснется. Клинически выраженные формы поражения печеночной паренхимы (гемохроматоз печени), связанные с врожденным дефектом гена, появляются в популяции с частотой 2 случая на 1000 человек.
Не стоит особо расслабляться и гетерозиготам. Хотя вероятность развития перенасыщения Fe чрезвычайно мала (не превышает 4%), присутствие гена гемохроматоза не столь безобидно, как кажется. У носителей также могут отмечаться признаки, свидетельствующие об ускоренном всасывании и повышенной концентрации железа в организме. Это происходит, если гетерозиготный носитель приобрел другую патологию, сопровождающуюся нарушением обмена железа, или поражением печеночной паренхимы, например, гепатит С (клиника будет не столь яркой, однако перегрузка железом даст о себе знать) и злоупотребление алкогольными напитками.
Наследственный гемохроматоз до недавнего времени воспринимался в качестве простой моногенной патологии, однако сейчас все изменилось и ПГХ стали разделять в зависимости от генного дефекта и симптомов. Обозначены четыре разновидности первичного гемохроматоза:
Основой развития первичного врожденного гемохроматоза служат мутации гена HFE, которые нарушают захват Fe энтероцитами (клетки 12-перстной кишки) при непосредственном участии трансферрина, в результате чего поступает искаженная информация о том, что содержание железа в организме упало ниже допустимого. На этот сигнал, энтероциты отвечают активной продукцией связывающего железо протеина – DCT-1, усиливая тем самым захват железа и накопление его в избыточных количествах внутри клетки.
Вторичный гемохроматоз или генерализованный гемосидероз – приобретенный гемохроматоз, он формируется на фоне какого-то уже существующего заболевания, например, неэффективного эритропоэза (мегалобластная анемия, рефрактерная анемия при миелодиспластическом синдроме), гемолитической анемии, хронического поражения печеночной паренхимы, насыщенной ферротерапии (применение лекарств, содержащих железо, в излишних дозах) и даже неумеренного потребления Fe с продуктами питания. Причиной ВГХ в подобных случаях выступает приобретенное истощение ферментных систем, которые принимают участие в обмене Fe.
гемохроматоз печени
Вторичным гемохроматозом считают парентеральную перегрузку железом при трансфузиях эритроцитарной массы и Fe с декстраном (пострансфузионный ГХ). Например, пациенты с апластической анемией, получающие большое количество эрмассы так или иначе перегружаются этим химическим элементом, то есть, парентеральная форма всегда имеет ятрогенные корни. И врачи знают, если больному (без потери крови) жизненно необходимо многократное введение донорских эритроцитов, то следует позаботиться о профилактике вторичного гемохроматоза, которая заключается в назначении препаратов, способных связывать излишки железа и образовывать с ними хелатные соединения.
Кроме посттрансфузионного гемохроматоза, выделены и другие формы этой вторичной патологии:
Европейцы потребляют ≈ 1 – 20 мг Fe, которое поступает (в виде соединений) с продуктами питания. За 24 часа через ЖКТ в организм поступает 1- 2 мг элемента и столько же покидает его. У пациентов, недополучающих железо, имеющих наследственный гемохроматоз либо страдающих патологией, которая протекает с нарушением эритропоэза, количество всасываемого Fe возрастает ≈ в 3 раза. Процесс всасывания – очень активный и осуществляется он в тонком кишечнике (верхний отдел):
Однако все описанные выше процессы идут именно так, если в организме с обменом железа все в порядке. Но при гемохроматозе происходит излишнее накопление железа, и оно перестает помещаться в ферритиновую форму. Молекулы железосодержащего белка начинают распадаться, образуя гемосидерин, содержание которого при ГХ, естественно, повышается, поэтому гемохроматоз нередко называют гемосидерозом.
Тяжеловато приходится при перегрузке железом и транспортному протеину, ведь он вынужден забирать не 1/3 железа, а больше, доходя до полного насыщения. Однако и это не помогает, поскольку железо все равно остается и тогда оно начинает передвигаться самостоятельно (без трансферрина) в форме различных соединений с низкомолекулярными хелаторами, то есть, ловушками для Fe. Подобная форма позволяет этому химическому элементу легко проходить внутрь клетки, не зависимо от того, нужен он там или нет. Насыщенная железом клетка не может создавать препятствия для поступления новой порции металла, который, естественно, становится лишним.
Диагностика гемохроматоза не зависит от происхождения патологического процесса, она одинакова для всех вариантов болезни.
Заподозрить излишнее накопление железа можно, опираясь на жалобы и клинические симптомы. О том, что у человека мужского пола, возможно, развивается наследственный гемохроматоз, можно судить по таким признакам, как увеличение печени, астения, артралгии, изменение активности трансфераз (АлТ, АсТ), правда, их показатели очень редко имеет значительные отклонения от нормы при манифестных вариантах ПГХ, даже если имеются все симптомы цирроза печени. На первом этапе диагностического поиска врач отправляет пациента на ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), параллельно назначает лабораторные анализы:
И коль все проведенные анализы указывают на развитие ГХ, то нелишней будет биопсия печени, которая способна окончательно развеять сомнения в отношении диагноза. На начальном этапе у больных молодого возраста избыточные накопления Fe будут заметны только в клетках печеночной паренхимы (гепатоцитах) и перипортальной области. У людей же пожилого возраста отложения заметны и в гепатоцитах, и в клетках Купфера, и в клетках желчных протоков. Цирроз печени при ГХ – мелкоузловой (микронодулярный).
Взяв за основу изменения в печени и обнаружив разрастание соединительной ткани (цирроз), следует провести дифференциальную диагностику. В этом опять-таки поможет гистологическое исследование (биопсия), ведь замещение печеночной паренхимы соединительной тканью при гепатитах или злоупотреблении алкоголем будет иметь несколько иные признаки.
Гепатоцеллюлярную карциному на фоне гемохроматоза можно заподозрить, если состояние пациента за последнее время заметно ухудшилось, печень сильно увеличилась, повысился уровень опухолевого маркера – α-фетопротеина.
Лечение начинают с пересмотра диеты. Все продукты, которые содержат железо, должны быть исключены из рациона. Из медикаментозных средств главным считают дефероксамин , который образует комплекс с Fe и помогает этому элементу покинуть организм. Эффективны при ГХ кровопускания, они уменьшают размеры печени и селезенки, пигментацию, улучшают показатели печеночных ферментов, в отдельных случаях облегчают терапию сахарного диабета. Нередко одновременно проводится экстракорпоральное лечение (гемосорбция, плазмаферез), которое также помогает удалить излишки железа из организма.
Разумеется, при лечении основной патологии (гемохроматоз) не обходят стороной и симптоматическую терапию, ведь у многих пациентов успевают произойти изменения в печени, сердце и других органах. В иных случаях симптоматическое лечение оказывается довольно серьезным, например, пересадка печени при циррозе или эндопротезирование патологически измененных суставов (артропластика).
Профилактика гемохроматоза заключается в ранней диагностике болезни, которая состоит не только в определении уровня самого элемента (Fe), ферритина, трансферрина, но и в проведении генетического анализа (обследование близких родственников пациента), который имеет высокую значимость при бессимптомном течении у людей молодого возраста.
Прогноз при ГХ, в принципе, неплохой, если процесс не затронул нежную печеночную паренхиму, не сформировав цирроз печени. В таком случае гемохроматоз не влияет на продолжительность жизни, в остальных – все зависит от степени поражения печени и продолжительности перегрузки железом во времени. Чаще всего больные гемохроматозом погибают от диабетической и печеночной комы, сердечной недостаточности, пищеводного либо желудочного кровотечения, причиной которого стало варикозное расширение венозных сосудов, первичного рака печени. Однако ранняя диагностика и своевременная терапия ГХ вполне способны предупредить страшные последствия.
Общее определение болезней, связанных с повышенным накоплением железа в печени, включает следующие критерии: 1) цирроз и фиброз печени с первоначальным преимущественным накоплением
железа в паренхиматозных клетках, а также с наличием его в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах; 2) отложение железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз; 3) повышенное поглощение железа, что ведет к его адсорбции и накоплению.
Клиническое понятие сидерозов (болезни накопления железа) включает идиопатический (наследственный) гемохроматоз и синдром гемохроматоза вследствие влияния различных этиологических факторов: анемий, алкогольного цирроза, повышенного поступления железа в организм, а также гемосидерозы при массивных трансфузиях, хроническом гемодиализе,
Ряд исследователей относят к этой группе такие ранние стадии заболевания, когда имеется отложение железа в паренхиматозных клетках печени, но отсутствуют признаки цирроза и фиброза, особенно если эти пациенты принадлежат к семьям с наследственным нарушением обмена железа. Выделение и лечение больных на этой стадии может иметь решающее значение для предупреждения осложнений гемохроматоза. Имеются убедительные доказательства того, что отложение железа в гепатоцитах токсично, в то время как повышенное отложение железа в зрелых ретикулоэндотелиоцитах вполне доброкачественно.
Несмотря на то что имеются некоторые отклонения от приведенного определения, классификация сидерозов, основанная на принципе преимущественного накопления железа в паренхиматозных или зрелых ретикулоэндотелиальных клетках, является общепризнанной.
Термин гемосидероз используется для описания состояний с преимущественным накоплением железа в клетках ретикулоэндо-телиальной системы (система фагоцитирующих макрофагов). Гемосидерозы протекают без документированных случаев цирроза; в дальнейшем мы будем рассматривать только нарушения с преимущественным отложением железа в паренхиматозных клетках - гемохроматозы.
Гемохроматоз отличается от гемосидероза тем, что, во-первых, железосодержащий пигмент накапливается в основном в паренхиматозных клетках, а во-вторых, накопление пигмента ведет к поражению тканей и органов.
С клинических позиций нам представляется наиболее важным подчеркнуть необходимость выделения идиопатического гемохроматоза как самостоятельной нозологической единицы и гемохроматоза как синдрома накопления железа при ряде заболеваний.
Основные показатели обмена железа. Содержание железа в организме взрослого человека составляет 4-5 г, более половины этого количества находится в гемоглобине и 15% - в скелетных мышцах как железо, не включенное в гем; 35% железа депонировано в печени, селезенке, костном мозге. Печень является основным органом - депо, содержащим в норме до 500 мг железа. Различные ферменты (каталаза, цитохромы) содержат минимальное количество железа.
Депонирующим железо белком служит ферритин, транспортирующим - трансферрин. При нормальном обмене откладывающееся в гепатоцитах в форме ферритина железо в реакции Перлса не выявляется.
Здоровый человек теряет около 1 мг железа в сутки, а женщины во время менструаций - еще 15-20 мг в месяц. Наибольшие потери железа (около 70%) происходят через желудочно-кишечный тракт, остальное железо теряется с мочой и через кожу. Нормальная диета содержит 10-11 мг железа, из них лишь 1-2 мг усваивается; при железодефицитной анемии поглощение железа повышается до 3 мг/сут. Больные с гемохроматозом продолжают адсорбировать повышенные порции железа. Избыточное отложение железа в тканях, прежде всего в паренхиматозных и звездчатых ретикулоэндо-телиоцитах печени, происходит в форме пигмента гемосидерина. Гемосидерин - пигмент коричнево-желтоватого цвета, зернистого строения, в норме в ткани печени он не определяется. При микроскопическом исследовании гемосидерин выявляют реакцией Перлса в гепатоцитах перипортальных зон печеночных долек. Местом внутриклеточной локализации гемосидерина являются лизосомы. Все повреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа, получили общее название сидерозы.
Идиопатический гемохроматоз (сидерофилия, первичный гемохроматоз, наследственная болезнь накопления железа), прежние названия болезни - бронзовый диабет, пигментный цирроз.
Идиопатический гемохроматоз - наследственно обусловленная болезнь нарушения обмена веществ с высоким поглощением железа в кишечнике и первичным отложением его в гепатоцитах. Повышенное депонирование железа в гепатоцитах ведет к фиброзу, нарушению архитектоники печени вплоть до цирроза. В других органах, особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках, поджелудочной железе, также обнаруживаются морфологические и функциональные изменения, связанные с отложением железа.
Основным звеном патогенеза является, по-видимому, генетический дефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей.
Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Установлена четкая связь между идиопатическим гемохроматозом, врожденным ферментным дефектом, приводящим к накоплению железа во внутренних органах, и антигенами гистосовместимости HLA, особенно A3, В14, в Великобритании и Австралии - также с HLA-B7. Факт наличия двух гаплотипов HLA у пробанда свидетельствует о высокой степени риска у сибсов, но не у потомства. Для более точного определения риска у родственников важно одновременно исследовать уровень сывороточного ферритина и антигенов гистосовместимости. Ген, контролирующий содержание железа в орга-
низме, расположен в 6-и хромосоме. Генотипмческое изучение ряда антигенов гистосовмсстимости системы HLA, контролируемой 6-й парой хромосом, полностью подтвердило рецессивный тип наследования.
Частота. В Великобритании и Скандинавских странах идиопа-тический гемохроматоз выявляется очень редко, в странах Средней Европы - значительно чаще и составляет 0,01-0,07%. В США частота колеблется от 0,001 до 0,1% от общего населения.
Мужчины болеют примерно в 10 раз чаще, чем женщины, обычно в возрасте 40-60 лет, женщины - в большинстве случаев после менопаузы,
Морфологические изменения. Кожа и внутренние органы имеют ржаво-бурый или шоколадный цвет. Особенно сильно пигментирована печень. При светооптическом исследовании гепатоциты, особенно перигюртальные, переполнены гемосидерином, который дает положительную реакцию Псрлса на железо. Гемосидерин выявляется и в звездчатых ретикулоэндотслиоцитах, но в значительно меньших количествах, чем в гепатоцитах.
Активность окислительно-восстановительных ферментов установлена преимущественно в молодых регенерирующих клетках, свободных от пигментов. В клетках, загруженных пигментами, их активность выражена слабо или отсутствует (рис. 30). Постепенно количество пигмента в гепатоцитах увеличивается, возникают их некрозы, присоединяется фиброз ткани печени. Гемосидерин появляется в эпителиальных клетках желчных протоков и канальцев, в соединительной ткани.
Фиброзные прослойки рассекают паренхиму на небольшие фрагменты, в некоторых местах видны ложные дольки. В исходе процесса развивается картина преимущественно микроно-дулярного цирроза, который может переходить в макронодулярный. Характерной особенностью цирроза при гемохроматозе являются широкие перегородки из зрелой соединительой ткани, окружающие ложные дольки.
Поджелудочная железа особенно сильно изменяется при гемохроматозе. Помимо значительного отложения пигмента, в ней обнаруживаются межуточное воспаление и фиброзные изменения, наступает атрофия лангергансовых островков. Изменения в селезенке схожи с выявляемыми при других формах цирроза.
Отложение пигмента наблюдается в селезенке, миокарде, гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе, околощитовидных железах, яичниках, синовиальной ткани суставов, коже. В коже пигмент выявляется в кожных макрофагах, фибробластах, увеличивается количество меланина.
Клиническая картина. Начало болезни постепенное; характерные симптомы появляются лишь спустя 1-3 года. В начальной стадии в течение ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудание, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечаются боли в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, атрофия яичек.
В развернутой стадии болезни гемохроматоз проявляется классической триадой: пигментацией кожи и слизистых оболочек, циррозом печени и диабетом.
Пигментация кожи и слизистых оболочек -один из самых частых и ранних симптомов гемохроматоза; по данным разных авторов, он встречается у 52-94% больных. Выраженность пигментации зависит от давности заболевания. Бронзовый или дымчатый колорит кожи больше заметен на открытых частях тела (лицо, шея, руки), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на гениталиях.
– наследственное полисистемное заболевание, сопровождающееся активным всасыванием железа в ЖКТ и его последующей аккумуляцией во внутренних органах (сердце, поджелудочной железе, печени, суставах, гипофизе). Клиника гемохроматоза характеризуется бронзовой пигментацией кожи и слизистых оболочек, развитием цирроза печени, сахарного диабета, кардиомиопатии, артралгий, нарушения половой функции и т. д. Диагноз гемохроматоза подтверждается при определении повышенной экскреции железа с мочой, высокого содержания железа в сыворотке крови и биоптатах печени, а также с помощью рентгенографии, УЗИ, МРТ внутренних органов. Лечение пациентов с гемохроматозом основано на соблюдении диеты, введении дефероксамина, проведении кровопусканий, плазмафереза, гемосорбции, симптоматической терапии. При необходимости решается вопрос о трансплантации печени и артропластике.
Гемохроматоз (бронзовый диабет, пигментный цирроз) – генетически обусловленное нарушение метаболизма железа, приводящее к отложению железосодержащих пигментов в тканях и органах и развитию полиорганной недостаточности. Заболевание, сопровождающееся характерным симптомокомплексом (пигментация кожи, цирроз печени и сахарный диабет) было описано в 1871 г., а в 1889 г. получило название гемохроматоза за характерную окраску кожи и внутренних органов. Частота наследственного гемохроматоза в популяции составляет 1,5-3 случая на 1000 населения. Мужчины болеют гемохроматозом в 2-3 раза чаще, чем женщины. Средний возраст развития патологии - 40-60 лет. Ввиду полисистемности поражения, изучением гемохроматоза занимаются различные клинические дисциплины: гастроэнтерология , кардиология , эндокринология , ревматология и др.
В этиологическом аспекте выделяют первичный (наследственный) и вторичный гемохроматоз. Первичный гемохроматоз связан с дефектом ферментных систем, приводящим к отложению железа во внутренних органах. В зависимости от генного дефекта и клинической картины выделяют 4 формы наследственного гемохроматоза:
Вторичный гемохроматоз (генерализованный гемосидероз) развивается в результате приобретенной недостаточности ферментных систем, участвующих в обмене железа, и часто ассоциирован с другими заболеваниями, в связи с чем выделяют следующие его варианты: посттрансфузионный , алиментарный, метаболический, смешанный и неонатальный.
В клиническом течении гемохроматоз проходит 3 стадии: I - без перегрузки железом; II – с перегрузкой железом , но без клинических симптомов; III – с развитием клинических проявлений.
Первичный наследственный гемохроматоз является заболеванием с аутосомно-рецессивным типом передачи. В его основе лежат мутации гена HFE, расположенного на коротком плече 6-ой хромосомы. Дефект HFE-гена приводит к нарушению трансферрин-опосредованного захвата железа клетками 12-перстной кишки, следствием чего является формирование ложного сигнала о дефиците железа в организме. В свою очередь, это способствует повышенному синтезу железосвязывающего белка DCT-1 энтероцитами и усиленной абсорбции железа в кишечнике (при нормальном поступлении микроэлемента с пищей). В дальнейшем происходит чрезмерное отложение железосодержащего пигмента гемосидерина во многих внутренних органах, гибель их функционально активных элементов с развитием склеротических процессов. При гемохроматозе ежегодно в организме человека накапливается 0,5-1,0 г железа, а проявления заболевания манифестируют при достижении общего уровня железа 20 г (иногда 40-50 г и больше).
Вторичный гемохроматоз развивается в результате избыточного экзогенного поступления железа в организм. Такое состояние может возникать при частых повторных гемотрансфузиях, неконтролируемом приеме препаратов железа, талассемии , некоторых видах анемии, кожной порфирии , алкогольном циррозе печени , хронических вирусных гепатитах и , злокачественных новообразованиях, следовании низкобелковой диете.
Клиническая манифестация наследственного гемохроматоза приходится на зрелый возраст, когда содержание общего железа в организме достигает критических значений (20-40 г). В зависимости от преобладающих синдромов различают гепатопатическую (гемохроматоз печени), кардиопатическую (гемохроматоз сердца), эндокринологическую формы заболевания.
Заболевание развивается постепенно; в начальной стадии преобладают неспецифичные жалобы на повышенную утомляемость, слабость, похудание, снижение либидо . В этой стадии больных могут беспокоить боли в правом подреберье, сухость кожи , артралгии , обусловленные хондрокальцинозом крупных суставов. В развернутой стадии гемохроматоза формируется классический симптомокомплекс, представленный пигментацией кожи (бронзовая кожа), циррозом печени, сахарным диабетом, кардиомиопатией , гипогонадизмом .
Обычно наиболее ранним признаком гемохроматоза выступает появление специфической окраски кожи и слизистых оболочек, выраженной, главным образом, на лице, шее, верхних конечностях, в области подмышек и наружных гениталий, рубцов кожи . Интенсивность пигментации зависит от давности течения заболевания и варьирует от бледно-серого (дымчатого) до бронзово-коричневого цвета. Характерно выпадение волос на голове и туловище, вогнутая (ложкообразная) деформация ногтей . Отмечаются артропатии пястно-фаланговых, иногда коленных, тазобедренных и локтевых суставов с последующим развитием их тугоподвижности.
Практически у всех больных выявляется увеличение печени, спленомегалия , цирроз печени. Нарушение функции поджелудочной железы выражается в развитии инсулинзависимого сахарного диабета . В результате поражения гипофиза при гемохроматозе страдает половая функция: у мужчин развивается атрофия яичек, импотенция , гинекомастия ; у женщин – аменорея и бесплодие . Гемохроматоз сердца характеризуется кардиомиопатией и ее осложнениями – аритмией , хронической сердечной недостаточностью , инфарктом миокарда .
В терминальной стадии гемохроматоза развивается портальная гипертензия , асцит , кахексия. Гибель пациентов, как правило, наступает вследствие кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, печеночной недостаточности , острой сердечной недостаточности, диабетической комы, асептического перитонита , сепсиса. Гемохроматоз значительно увеличивает риск развития рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).
В зависимости от преобладающих симптомов пациенты с гемохроматозом могут обращаться за помощью к различным специалистам: гастроэнтерологу, кардиологу , эндокринологу , гинекологу, урологу , ревматологу , дерматологу . Между тем, диагностика заболевания едина при различных клинических вариантах гемохроматоза. После оценки клинических признаков больным назначается комплекс лабораторно-инструментальных исследований, позволяющих убедиться в правомерности диагноза.
Лабораторными критериями гемохроматоза служат значительное повышение уровня железа, ферритина и трансферрина в сыворотке крови, увеличение выведения железа с мочой, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки крови. Диагноз подтверждается с помощью пункционной биопсии печени или кожи , в образцах которых обнаруживается отложение гемосидерина. Наследственная природа гемохроматоза устанавливается в результате проведения молекулярно-генетической диагностики.
С целью оценки тяжести поражения внутренних органов и прогноза заболевания исследуются печеночные пробы, уровень глюкозы крови и мочи, гликозилированный гемоглобин и др. Лабораторная диагностика гемохроматоза дополняется инструментальными исследованиями: рентгенографией суставов, ЭКГ , ЭхоКГ , УЗИ органов брюшной полости , МРТ печени и др.
Основной целью проводимой терапии служит удаление избытка железа из организма и недопущение развития осложнений. Больным с гемохроматозом назначается диета, предусматривающая ограничение пищевых продуктов с высоким содержанием железа (яблок, мяса, печени, гречневой крупы, шпината и пр.), легкоусвояемых углеводов. Запрещается прием мультивитаминов, аскорбиновой кислоты, БАДов, содержащих железо, алкоголя. Для выведения избытков железа из организма прибегают к кровопусканиям под контролем показателей гемоглобина, гематокрита крови, ферритина. С этой же целью могут использоваться экстракорпоральные методы гемокоррекции – , гемосорбция , цитаферез.
Патогенетическая медикаментозная терапия гемохроматоза основана на внутримышечном или внутривенном введении пациенту дефероксамина, связывающего ионы Fe3+. Одновременно проводится симптоматическое лечение цирроза печени, сердечной недостаточности, сахарного диабета, гипогонадизма. При выраженной артропатии определяются показания к проведению артропластики (эндопротезирования пораженных суставов). У пациентов с циррозом решается вопрос о проведении трансплантации печени.
Несмотря на прогрессирующее течение заболевания, своевременная терапия позволяет продлить жизнь пациентов с гемохроматозом на несколько десятилетий. При отсутствии лечения средняя продолжительность жизни больных после диагностики патологии не превышает 4-5 лет. Наличие осложнений гемохроматоза (главным образом, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности) является прогностически неблагоприятным признаком.
При наследственном гемохроматозе профилактика сводится к проведению семейного скрининга, раннему выявлению и началу лечения заболевания. Избежать развития вторичного гемохроматоза позволяет рациональное питание, контроль за назначением и приемом препаратов железа, проведением переливаний крови, отказ от приема алкоголя, наблюдение за больными с заболеваниями печени и системы крови.
