Тип М 0-недифференцированный (низкодифференцированный) миелобластный лейкоз.
Тип М 1. Менее 10% клеток достаточно дифференцированы для появления в их цитоплазме азурофильных (красных) гранул, положительной реакции гранул с миелопероксидазой или суданом чёрным. Большинство клеток имеет крупные округлые ядра, в них видно до четырёх ядрышек.
Тип М 2.Наличие двухлопастных или почкообразных ядер , азурофильных палочек Ауэра, гранул, выявляемых с помощью азура и вышеупомянутых красителей. Часть опухолевых клеток дифференцируется в направлении аномальных промиелоцитов, миелоцитов и даже гранулоцитов.
Тип М 3. Большинство клеточных элементов богато азурофильными гранулами, дающими реакцию с миелопероксидазой. Часть клеток содержит пучки палочек Ауэра и напоминает промиелоциты.
Типы М1–3 - лейкозы миелобластного ряда, каждый из этих типов отличает степень дифференцировки опухолевых клеток.
Тип М 4 имеет две популяции: миелобластов и монобластов. Их можно отличить друг от друга по активности эстераз.
Тип M 5-полное преобладание монобластов в опухолевой популяции.
Тип М 6- наличие миелобластов и примитивных эритробластов с множественными или сегментированными ядрами. Эритробласты могут составлять до 30% всех клеток пунктата, имеющих ядра.
Тип М 7-острый мегакариобластный лейкоз.
Классификация острых миелоидных лейкозов
|
Тип острого миелолейкоза (ОМЛ ) |
Частота ,% |
Морфология |
Особенности |
|
М0, ОМЛ минимально дифференцированный (недифференцированный) |
2–3 |
Бласты с отрицательными маркёрами миелобластов, но с экспрессией антигенов миелоидной дифференцировки |
Относительно редкая форма лейкоза |
|
М1, ОМЛ без созревания клеток |
Преобладают очень незрелые миелобласты, в единичных клетках палочки Ауэра |
Плохой прогноз при наличии Ph-хромосомы (10–15%) |
|
|
М2, ОМЛ с неполным созреванием клеток |
Преобладают миелобласты и промиелоциты, во многих клетках палочки Ауэра |
Хороший прогноз при наличии транслокации t(8;21) |
|
|
М3, острый промиелоцитарный лейкоз |
5–10 |
Гипергранулярные промиелоциты, многочисленные палочки Ауэра, единичные двудольчатые ядра |
Наличие транслокации t(15;17), часто ДВС-синдром |
|
М4, острый миеломоноцитарный лейкоз |
20–30 |
Признаки миело-моноцитарной дифференцировки, миелоидные элементы напоминают М2, в крови моноцитоз |
Прогноз лучше при инверсии хромосомы 16, делеции хромосомы 16q |
|
М5, острый монобластный лейкоз |
Монобласты (пероксидазо-негативные, эстеразо-положительные), промоноциты |
Часто в детском и молодом возрасте, раннее вовлечение дёсен, аномалии в хромосоме 11q23 |
|
|
М6, острый эритролейкоз |
Аномальные эритробласты (мегалобластоиды с гигантскими или множественными ядрами), миелобласты |
Часто у пожилых, инфильтрация органов нехарактерна |
|
|
М7, острый мегакариобластный лейкоз |
Бласты мегакариоцитарного ряда реагируют с тромбоцитспецифическими антителами, миелофиброз |
Редкая форма лейкоза |
Хромосомные аберрации обнаруживают более чем у 80% больных острыми миелолейкозами, самая частая аномалия - трисомия 8. Хромосомные аберрации прогностически значимы. Так, t(8;21) и invl 6 указывают на благоприятный прогноз, t(15;17) и delY - на промежуточный, остальные - на плохой прогноз .
В последние годы активная терапия существенно изменила картину острых лейкозов . Исчезли обширные некрозы в полости рта и зеве, стал менее выраженным геморрагический синдром. Однако в результате увеличения продолжительности жизни больных острым лейкозом возросла частота внекостномозговых поражений (лейкозного пневмонита, лейкозного менингита и др.). Сохранение опухолевых клеток в оболочках мозга возможно, поскольку не все лекарственные препараты проникают через гематоэнцефалический барьер. Терапия цитостатическими средствами увеличила частоту случаев язвенно-некротического поражения желудка и кишечника.
Материалы представлены из учебного пособия РУДН
Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.
Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.
Миелодиспластический синдром (МДС) объединяет группу приобретенных заболеваний кроветворной системы, при которой патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и обнаруживает себя нарушением пролиферации и дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения с их последующей гибелью в костном мозге (неэффективный эритропоэз).
В отличие от АА, стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных МДС, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще бывает гиперклеточным, нормоклеточным и реже – гипоклеточным, тогда как в периферической крови обнаруживается рефрактерная анемия, нередко лейко- и/или тромбоцитопения.
В основе функциональной патологии полипотентных стволовых клеток лежат хромосомные изменения, которые обнаруживаются у большинства больных МДС. Они имеют клональный характер, аналогичный цитогенетическим изменениям при лейкозах. Хромосомные изменения при МДС разнообразны и включают транслокацию, инверсию и делецию хромосом. К наиболее характерным относятся: трисомия 8, моносомия 5, моносомия 7, делеция Y-хромосомы, делеция длинного плеча 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), а также транслокации t(1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), инверсия 3 хромосомы. У 20% больных наблюдаются множественные нарушения. Часто встречается делеция длинного плеча хромосомы 5 (у 30% больных). Причем установлено, что с этим плечом 5 хромосомы утрачиваются гены, отвечающие за синтез многих ростковых факторов, в том числе гранулоцитарно-макрофагального, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и многих других биологически активных веществ, регулирующих кроветворение.
Форма с подобной хромосомной патологией была даже выделена среди больных МДС в 5 q -синдром, который чаще встречается у женщин, характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (менее 5% больных).
Причины, вызывающие хромосомную патологию, неясны. В ряде случаев предполагается действие таких мутагенных факторов, как ионизирующая радиация, действие химических и лекарственных факторов.
Возникшая в костном мозге в одной полипотентной стволовой клетке цитогенетическая патология, обуславливающая в дальнейшем развитие МДС, способна воспроизводиться в потомках смутировавшей стволовой клетки, формируя таким образом патологический клон, клетки которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что внешне проявляется их морфологической дисплазией и последующей костномозговой гибелью (неэффективный эритропоэз). Установлено, что 75% костного мозга при МДС имеют CD 95, маркер запрограммированной клеточной гибели – апоптоза. Это обуславливает различные типы цитопений в периферической крови больных МДС.
Заболеваемость МДС составляет 3 – 15 случаев на 100000 населения и частота его повышается до 30 случаев у людей старше 70 лет и 70 случаев – в возрасте старше 80 лет. Средний возраст больных – 60 – 65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.
Клиника
Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Основным признаком болезни является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими свойственными анемии симптомами. У больных МДС с лейкопенией нередко возникают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии идр.). Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении наблюдается у 10 – 30% больных, и проявляется кровоизлияниями на коже и видимых слизистых, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.
Какой – либо характерной органной патологии при МДС нет: периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены.
Лабораторные данные.
Анемия различной степени выраженности наблюдается практически у всех больных МДС и чаще носит макроцитарный характер. Очень редко наблюдается гипохромия эритроцитов. Нередко присутствуют эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также базофильная пунктация и тельца Жолли в эритроцитах. В крови могут присутствовать ядросодержащие клетки красного ряда. Количество ретикулоцитов чаще сниженное.
Часто у больных в анализах крови имеется стойкая нейтропения , причем для гранулоцитов характерно наличие псевдопельгеровской аномалии (лейкоциты с двудольчатыми ядрами и дегрануляцией цитоплазмы).
Тромбоцитопения встречается у половины больных МДС. Среди тромбоцитов встречаются гигантские и дегранулированные формы.
У части больных МДС в анализах крови могут встречаться бластные клетки .
Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным, а в редких случаях – даже гипоклеточным. Однако, всегда присутствуют черты дисэритропоэза : мегалобластоидность, многоядерность эритробластов, наличие митозов, патологических делений и ядерных аномалий, мостиков между ними, базофильная пунктация и вакуолизация цитоплазмы. У части больных в костном мозге повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа вокруг ядра клетки.
Нарушение дифференцировки предшественников эритроцитов при МДС проявляется повышенным содержанием в них HbF (уровень которого в зрелых эритроцитах нормальный) и наличием в эритробластах пероксидазы и щелочной фосфатазы, что является характерным для нейтрофилов.
Дисгранулоцитопоэз в костном мозге проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и снижением активности щелочной фосфатазы, что свидетельствует об их функциональной неполноценности, часто встречается гипо – или гиперсегментация ядер нейтрофилов.
Дисмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.
При некоторых формах МДС выявляется повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (от 5 до 20%).
При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии, у ряда больных имеет место повышенное образование ретикулиновых волокон, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10 – 15% больных МДС. Этому варианту МДС, характеризующемуся более выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка, с почти 100% наличием хромосомных аномалий, свойственны более выраженная анемия, тромбоцитопения и относительно короткая продолжительность жизни больных (медиана выживаемости 9 – 10 мес.).
Диагностика МДС основывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витамином B 12 , фолиевой кислотой, железом и другими гематиками, которая нередко сочетается с нейтро- и тромбоцитопенией и наличием в пунктате костного мозга морфологических признаков дисгематопоэза (нарушения созревания кроветворных клеток).
Классификация МДС:
В настоящее время в клинической практике используются две классификации: Франко-американо-британской группы (FAB ) 1982 года и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 годам.
Дифференциальный диагноз
РА чаще всего приходится дифференцировать от витамин- B 12 - и фолиево-дефицитной анемий, при которых также имеется мегалобластное кроветворение и морфологические признаки дисплазии клеток красного ростка, свидетельствующие о неэффективном эритропоэзе. Быстрые клинический и гематологический ответы на терапию витамином B 12 или фолиевой кислотой указывают на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этих витаминов.
РАКС необходимо дифференцировать с приобретенной сидеробластной анемией, обусловленной хронической свинцовой интоксикацией. РЦМД, при которой имеется панцитопения в периферической крови, напоминает апластическую анемию. Наличие нормальной клеточности костного мозга с морфологическими признаками дисмиелопоэза позволяет правильно верифицировать диагноз.
Классификация МДС (ВОЗ, 2008)
|
Нозологическая форма МДС |
Изменения в крови |
Изменения в костном мозге |
|
Рефрактерная анемия (РА) |
Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л |
- дисплазия кроветворения < 10% в одном ростке кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты < 15% |
|
Рефрактерная нейтропения (РН) |
Нейтропения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л |
|
|
Рефрактерная тромбоцитопения (РТ) |
- тромбоцитопения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л |
|
|
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) |
Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л |
- дисплазия кроветворения. Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты > 15% |
|
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД) |
- цитопения по 2 – 3 росткам Бласты < 1% - моноциты < 1 х 10 9 /л |
- дисплазия кроветворения < 10% в двух и более ростках кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты (любое количество) |
|
Рефрактерная анемия с избытком бластов I (РАИБ-1) |
Цитопения любая Бласты < 5% - моноциты < 1 х 10 9 /л |
Бласты 5 – 9% |
|
Рефрактерная анемия с избытком бластов II (РАИБ-2) |
Цитопения любая Бласты 5 – 19% - моноциты < 1 х 10 9 /л |
- множественная дисплазия во всех ростках кроветворения Бласты 10 – 19% Палочки Ауэра ± |
|
МДС неклассифици-рованный (МДС-Н) |
Цитопения любая Бласты <1% |
- дисплазия кроветворения < 10% в одном или несколь- ких ростках кроветворения Бласты < 5% |
|
Синдром 5q- |
Анемия Бласты < 1% - тромбоциты норма или увеличены |
- нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами - изолированная делеция 5q Бласты < 5% |
Гипопластический вариант МДС отличить от АА значительно труднее. В пользу гипоплазии при МДС говорит наличие хромосомной патологии, отсутствующей при АА, высокое содержание на гемопоэтических клетках проапоптических белков (CD 95) и низкий уровень щелочной фосфатазы в гранулоцитах при МДС в отличие от нормального содержания этого фермента при АА.МДС с избытком бластов отличается от острого лейкоза по количественному содержанию бластных клеток в костном мозге: все случаи с бластозом более 20% рассматриваются как острый лейкоз.
Лечение
Симптоматическая терапия
Ведущее место в лечении МДС занимает поддерживающая терапия, в первую очередь – переливание эритроцитарной массы, сопровождающееся введением десферала или деферазирокса для удаления избытка железа. Переливание эритроцитарной массы показано при снижении уровня Hb до 80 г/л и ниже, а частота ее зависит от динамики показателей красной крови. Для борьбы с геморрагическим диатезом используется введение тромбоконцентрата, показания те же, что и при лечении АА. При инфекционных осложнениях, обусловленных гранулоцитопенией, показано введение антибиотиков.
Патогенетическая терапия зависит от количества бластов к костном мозге. При выраженом бластозе (> 10%) необходимо регулярно проводить стернальные пункции, чтобы исключить трансформацию МДС в острый лейкоз (acuteleukemia , AL ). При увеличении бластов больше 20% терапия проводится по программам лечения AL .
Алгоритм лечения МДС (Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичникова Е.Н.)
|
Клеточность костного мозга |
|||
|
Гипоклеточный костный мозг |
Нормо / гиперклеточный костный мозг |
||
|
< 5% бластов |
5 – 20% бластов |
< 5% бластов |
5 – 20% бластов |
|
СуА |
СуА |
рчЭПО |
Децитабин, азацитидин |
|
АТГ |
АТГ |
Спленэктомия |
FLAG, 7 + 3 |
|
Спленэктомия |
Децитабин, азацитидин |
Интерферон-α |
МДЦ – 14 дней |
|
рчЭПО |
МДЦ – 14 дней, 6 – МП, мельфалан |
Децитабин, азацитидин |
6 – МП |
В случаях количества бластов в костном мозге стойко ниже 20% для принятия решения о тактике лечения необходимо проведение трепанобиопсии, которая позволяет установить клеточность костного мозга. После чего терапия МДС может быть направлена на стимулирование кроветворения при гипоплазии костного мозга (рекомбинантный человеческий эритропоэтин – рч-ЭПО), иммуносупрессию с целью активации стволовых клеток (АТГ, CyA ), снижение гемолиза и секвестрации клеток крови (спленэктомия). При гиперклеточных вариантах или формах МДС с бластозом более 5% лечение должно включать подавление опухолевого роста (химиотерапию). В России наиболее подходящий алгоритм выбора терапии МДС, схема которого указана в таблице, сформулирован специалистами Гематологического научного центра: Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичниковой Е.Н. в 2012 году.
В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС, иногда успешно, используется рчЭПО: рекормон, эритростим, эпрекс, аранесп и др., который особенно эффективен при низкой концентрации в крови нативного ЭПО (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.
У белее чем трети больных МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно снижена введением интерферона-α, это позволяет избежать аллоиммунизации, обусловленной введением тромбоконцентрата.Терапия глюкокортикоидами при МДС не эффективна, хотя иногда может уменьшить интенсивность геморрагического синдрома.
У больных МДС с гипопластической фазой заболевания, как и при АА, эффективным оказалось проведение иммуносупрессивной терапии (СуА), которая не только блокирует действие Т-клеток-супрессоров, но и ингибирует клеточный апоптоз. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг и вызывает гематологическое улучшение у 60больных этой группы (полные ремиссии развиваются реже, частичное улучшение – чаще).
Для лечения форм МДС РА, РАКС, РЦМД в качестве первичного метода лечения у пожилых (старше 60 лет) больных с гипоплазией кроветворения или при резистентности к циклоспорину в настоящее время широко применяется спленэктомия с биопсией печении. Наряду с лечебным эффектом данный подход позволяет исключить другие причины развития дисплазии кроветворения. Как правил, спленэктомия позволяет добиться длительных перерывов в гемотрансфузиях, улучшить качество жизни больных.
Использование цитостатических препаратов при РАИБ-варианте МДС в настоящее время считается самым эффективным лечением. До недавнего времени в качестве патогенетической терапии применяли в основном малые дозы цитозара и мелфалан. Схема лечения малыми дозами цитозара выглядит следующим образом. Вводят подкожно по 10 мг/м 2 2 раза в день в течение 14, 21 или 28 дней в зависимости от количества бластов и клеточности костного мозга. Мельфалан применяют в дозах 5 – 10 мг/м 2 в течение 5 дней peros . Такие курсы проводят раз в месяц, как правило, отполугода до 3 лет, с оценкой терапевтического эффекта каждые 2 – 4 месяца. Эффективной терапия считается при нормализации или относительной нормализации показателей периферической крови и костного мозга, при отсутствии или резком снижении зависимости от гемотрансфузий. Использование указанных схем лечения приводит к развитию частичной ремиссии у 56% больных. Однако, на выживаемость больных такая терапия существенно не влияет.
При тяжелом состоянии больных и невозможности проведения адекватной терапии при МДС-РАИБ-1 и -2 возможно назначать 6-меркаптопурин по 60 мг/м 2 в сутки peros в течение 3 лет.
В настоящее время делаются попытки использовать в лечении МДС талидомида и его аналога леналидомида, лишенного нейтротоксической активности, но являющегося мощным ингибитором протеаз. Применение леналидомида вызвало снижение трансфузионной зависимости у 67% больных, причем у 58% достигалась полная независимость от трансфузионной терапии. Стоит отметить, что этот препарат особенно эффективен при 5 q -варианте МДС, где его эффективность равна 91%, тогда как при других нарушениях кариотипа – только 19%.
У молодых больных до 60 лет в стандарты лечения МДС-РАИБ-2 входит полихимиотерапия. Используют курсы, применяемые в лечении острых миелобластных лейкозах: «7 + 3» и « FLAG ». «7 + 3»: цитарабин 100 мг/м 2 в/в капельно каждые 12 часов 1 – 7 дни курса и идарубицин 12 мг/м 2 в/в капельно 1 – 3 дни курса. « FLAG »: флударабин 25 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса, цитарабин 2 г/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса + Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) 5 мкг/кг п/к ежедневно до выхода из цитопении.
Из других активно разрабатываемых препаратов в гематологической практике заслуживают внимание триоксид мышьяка, бевацизумаб (авастин) и др.
В последнее время в клиническую практику внедрены современные цитостатические препараты ингибиторы ДНК-метилтрансфераз. Механизм их действия связан с ингибированием процесса метилирования ДНК в клетках опухолевого клона, что приводит к повышению активности генов, регулирующих клеточный цикл и нормализации процессов дифференцировки клеток костного мозга. Два основных вещества зарегестрированы в России под названием децитабин (Дакоген), азацитидин (Ведаза). По опубликованным данным крупнейших международных исследований эффективность использования этих препаратов в лечении МДС составила 50 – 70%. Децитабин вводят в дозе 20 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни раз в месяц. Таких курсов проводят4, далее оценивают эффект. При положительной оценке продолжают терапию в течение долгого времени до развития осложнений, при отсутствии эффекта используют другие препараты. Азацитидин вводят подкожно 75 мг/м 2 1 – 7 дни раз в месяц. Оценивают эффект через полгода, далее или продолжают терапию длительно или меняют препараты.
Необходимо знать, что самым серьезным осложнением химиотерапии, требующим иногда отмены лечения, является цитопения. Цитопения, как правило, проявляется снижением всех показателей крови (Hb , лейкоциты и тромбоциты). Тяжелыми состояниями, угрожающими жизни считается анемия менее 70 г/л, тромбоцитопения менее 20 х 10 9 /л, лейкопения менее 1 х 10 9 /л или нейтропения менее 0,5 х 10 9 /л. Такие состояния требуют обязательного стационарного лечения, проведения трансфузионной и антибактериальной терапии.
Единственным радикальным методом лечения МДС могла бы стать аллогенная трансплантация костного мозга, однако, применение этого метода ограничивается пожилым возрастом больных, подавляющее большинство которых старше 60 лет.
Прогноз при МДС остается неблагоприятным и зависит от варианта МДС. При РА трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15% больных, а медиана выживаемости составляет 50 месяцев. При РАКС эти показатели составляют соответственно 8% и 51 месяц; при РАИБ – 44% и 11 месяцев.
Миелодиспластические синдромы - группа опухолевых заболеваний костного мозга, характеризующихся диспластичным гемопоэзом, панцитопенией и склонностью к прогрессированию в острый миелолейкоз. Миелодиспластический синдром (МДС) составляет группу клональных гемопоэтических расстройств и представляет этап в развитии лейкоза. Заболевание поражает преимущественно пожилых людей (средний возраст 69 лет). Общая частота достигает 4/100 000; среди людей старше 70 лет - 30/100 000. Синдром характеризуется цитопениями в крови и изменёнными (диспластическими) клетками крови, включая макроцитарные эритроциты и гипогранулярные нейтрофилы с гипер- или гипосегментарностью ядер. Костный мозг повышенной клеточности с дисплазией всех трёх линий. Этот прогресс неизбежно приводит к острому миелолейкозу, время прогрессирования зависит от подтипа МДС, самого медленного в рефрактерной анемии и более быстрого в рефрактерной анемии с избытком бластов.
Заболеваемость миелодиспластическими синдромами составляет приблизительно 4 случая на 100 000 населения в год. К факторам риска относят ранее проведенную химиотерапию, особенно алкилирующими препаратами, облучение и длительный контакт с производными бензола.
Характерные признаки этих заболеваний - повышенная клеточность костного мозга, диспластические изменения и парадоксальная цитопения наряду с апоптозом клеток-предшественников в диспластичных очагах костного мозга происходит неэффективный гемопоэз дифференцированных клеток и поступление их в кровь. Миелодиспластические синдромы классифицируют в соответствии с критериями ВОЗ на типы - в зависимости от вовлеченного клеточного ростка, наличия кольцевидных сидеробластов, количества властных клеток и специфических цитогенетических нарушений.
Миелодиснластические синдромы - гетероенная группа нарушений. Аналогично ОМЛ и миелопролиферативным заболеваниям при этих состояниях первично повреждается ранняя стволовая клетка. Соответственно, миелодиспластические синдромы также относятся к клональным новообразованиям. Количество лейкоцитов в крови может повышаться с увеличением числа зрелых, но диспластических нейтрофилов. Часто нейтрофилы качественно аномальны и плохо функционируют как антибактериальные и антигрибковые клетки.
Эти заболевания иногда относят к рефрактерным анемиям, так как никакая стандартная терапия, например восполнение запасов железа, витамина В 12 или фолата, анемию не корригирует.
Можно заметить, что более продвинутые стадии болезни характеризуются увеличением процента бластов в костном мозге. Это отражает трансформацию в острый миелоидный лейкоз, что в конечном счете и происходит у многих пациентов с миелодисплазией. В клетках костного мозга пациентов с миелодисплазиями часто выявляются клональные хромосомные аномалии. Со временем в этих клетках развиваются дополнительные хромосомные аберрации, что ведет к дальнейшей потере их способности дифференцироваться в зрелые клетки и увеличивает число миелобластов до уровня, соответствующего ОМЛ. Для этой популяции больных характерны аномалии длинного плеча хромосом 5, 7 и 20, а также трисомия по 8-й хромосоме. Миелодисплазия, как известно, часто развивается после лечения алкилирующими лекарственными средствами, облучения, воздействия растворителей, а также в результате других первичных гематологических нарушений, таких, как истинная полицитемия, но в большинстве случаев конкретный этиологический фактор установить не удается.
Наиболее частое проявление миелодиспластических синдромов - анемия, возможны также кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, или редидивирующие инфекции, обусловленные нейтропенией. У больных с хроническим миеломоноцитарным лейкозом может развиться гепатоспленомегалия или другие признаки инфильтрации тканей лейкозными клетками.
Более частое проявление - недостаточность костного мозга: симптомы анемии, рецидивирующие инфекции или кровотечение. В мазке крови видны цитопении и диспластические проявления, указанные выше. В рассматриваемой ситуации необходимо исследование пунктата костного мозга, который обычно оказывается гиперцеллюлярным с признаками дисплазии. Число бластов может быть повышенным, но не достигает 20% уровня, показательного для острого лейкоза. Хромосомный анализ часто выявляет поломки, особенно в хромосомах 5 и 7.
Используют следующие методы исследования.
Часто отмечают макроцитарную анемию, а также нейтропению, тромбоцитопению и моноцитоз. При исследовании мазка крови выявляют признаки дисплазии, включая деформированные эритроциты, агранулярные нейтрофипы и властные клетки.
В костном мозге обычно обнаруживают повышенную клеточность и дисплазию одного или нескольких ростков. Могут присутствовать кольцевидные сидеробласты, а количество бластных клеток может повышаться до 5-20%. При цитогенетическом исследовании часто выявляют клональные цитогенетические отклонения, имеющие прогностическое значение.
Для большинства пациентов заболевание неизлечимо, и основа лечения - поддерживающие трансфузии. Для повышения гемоглобина и числа лейкоцитов рекомендуют ряду больных на ранних этапах болезни пробное введение эритропоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Аллотрансплантацию стволовых клеток можно использовать у молодых пациентов. При далеко зашедших заболеваниях трансплантации должна предшествовать мощная химиотерапия.
Для поддержки этих пациентов необходимо проведение трансфузии эритроцитов и тромбоцитов, а также назначение антибиотиков. Изредка анемию можно ограничить, используя высокие дозы пиридоксина. «Дифференцировочные агенты», такие как ретиноиды и низкие дозы Ara-C, при этом заболевании не оказывают значительного эффекта. Применение гемопоэтических факторов роста, например Г-КСФ и эритропоэтина, дает переменный успех. У некоторых пациентов эти цитокины снижают потребность в трансфузиях или количество инфекционных эпизодов, но болезнь неизбежно прогрессирует, и контролировать ее становится все труднее. Использовали и противолейкозную терапию, особенно при трансформации в явный ОМЛ, но, к сожалению, частота ремиссий была низкой и многие пациенты умирали в течение затяжного периода гипоплазии, возникающего после проведения такой терапии.
В лечении больных миелодисплазией можно использовать аллогенную ТКМ, но в большинстве своем больные слишком стары для проведения этой процедуры или не имеют приемлемого донора.
Переливание крови и тромбоконцентрата
Основой лечения служит восполнение крови и тромбоцитов. При чрезмерной нагрузке железом, вызванной гемотрансфузиями, больным с благоприятным прогнозом назначают препараты, связывающие железо.
Эритропоэтин и колониестимулирующие факторы
Лечение ростовыми факторами - эпоэтином бета (эритропоэтином) и филграстимом (гранулоцитарным колониестимулирующим фактором человеческим рекомбинантным) - может уменьшить анемию у части больных и повысить количество нейтрофилов у большинства больных, что важно при инфекционных осложнениях. Вероятность положительного эффекта от терапии этими средствами особенно высока у больных с нерезко выраженной анемией, минимальной потребностью в гемотрансфузиях (не более двух доз крови в месяц) и низким содержанием эндогенного эритропоэтина. У больных с кольцевидными сидеробластами более эффективно назначение эпоэтином бета в сочетании с филграстимом, чем только эпоэтина бета.
Химиотерапия
У больных с повышенным количеством властных клеток можно добиться временной ремиссии с помощью химиотерапии, назначаемой при остром миелолейкозе. Она особенно оправдана при отсутствии цитогенетических нарушений и при подготовке к миелотрансплантации стволовых клеток. Больные с миелодиспластическими синдромами редко переносят более одного или двух курсов полихимиотерапии.
Аллогенная трансплантация стволовых клеток
В настоящее время аллогенная трансплантация стволовых клеток - единственный метод, способный привести к выздоровлению. Миелоабляцию перед трансплантацией обычно применяют у молодых больных, но результаты, полученные в последние годы при интенсивной иммуносупрессии в неаблятивном режиме (мини-пансплантация), показали возможность применения этого метода у больных в возрасте вплоть до 65 лет.
Новые препараты
Недавно было показано, что препарат леналидомид (ревлимид), обладающий иммуномодулирующим свойством, уменьшает выраженность анемии у значительной части больных с миелодиспластическими синдромами и цитогенетической аномалией del 5q(31-33). Деметилирующий препарат 5-азацитидин вызывает ремиссию у больных с повышенным количеством властных клеток и способствует увеличению выживаемости при сравнении с самыми эффективными схемами поддерживающей терапии. У некоторых больных с миелидиспластическим синдромом и сниженной клеточностью костного мозга отмечают впечатляющие результаты при лечении иммуноглобулином антитимоцитарным (иммуноглобулином антилимфоцитарным), сходные с таковыми при лечении апластической анемии.
Согласно международной системе оценки прогноза при лейкозах, в которой учитывают количество вовлеченных в процесс ростков (анемия, нейтропения и тромбоцитопения), доля властных клеток и цитогенетические отклонения, больных относят к одной из трех категорий - низкого, умеренного и высокого риска, а также к группе с непродолжительным (больные со значительно повышенным количеством властных клеток) или длительным (больные с рефрактерной анемией и кольцевидными сидеробластами) лечением. Причиной смерти бывает переход заболевания в острый миелолейкоз или осложнения трансплантации стволовых клеток либо ее неэффективность.
Выживаемость при МДС варьирует от нескольких лет до месяцев. Плохие прогностические факторы - число бластов в костном мозге >10%, цитогенетические аномалии и более одной цитопении в крови.
К возникновению лейкоза в острой форме, диспластическим отклонениям в костном мозге может привести миелодиспластический синдром. Патология чаще поражает лиц мужского пола после 60 лет, а у детей диагностируется лишь в 5% случаев.
Миелодиспластический синдром или МДС – группа заболеваний онкологического типа, которые характеризуются нарушением воспроизведения нескольких или одного вида клеток крови. При патологии стволовые клетки не могут правильно развиваться и делиться, они превращаются в онкологические структуры или формируют бласт незрелых клеток. Нормально функционировать в человеческом организме способны только зрелые клетки, количество которых при МДС уменьшается. Такое состояние в медицине называют .
По типу кровяных клеток, цитопению подразделяют на 3 вида:
Из-за недостаточного количества клеток крови у пациентов развивается анемия, сердечная недостаточность, увеличивается риск заражения инфекционными возбудителями. МСД, связанный с анемией, становится причиной быстрой утомляемости и головокружений у больного. Этот вид патологии считается наиболее легким, среди всех имеющихся типов.
Недостаток лейкоцитов в крови сказывается на работе иммунной системы – человек становится уязвимым перед инфекционными заболеваниями. Нарушение функционирования защитных сил организма приводит к различным осложнениям – от стоматита до пневмонии.
При тромбоцитопении нарушается сворачиваемость крови, в результате чего любые травмы и порезы могут привести к обильной кровопотере. Серьезные травмы при патологии становятся причиной летального исхода.
Миелодиспластический синдром и рак крови взаимосвязаны. МДС в запущенных стадиях может привести к онкологии. Но синдром не обязательно перерастает в рак. При легких типах заболевания, например, при рефракторной анемии, не возникает перерождения незрелых клеток в злокачественные.
Вторичные формы МСД встречаются среди больных раком. Причиной этому служат препараты, применяемые во время химиотерапии. В данном случае заболевание протекает в острой форме и трудно поддается медикаментозной терапии.
По причинам возникновения МДС подразделяют на первичный и вторичный тип. Идиопатический тип патологии диагностируется в большинстве случаев (80-90%) у пациентов старше 60 лет. Вторичный тип встречается в 10% случаев и может быть диагностирован в любом возрасте.
В последнее время заболевание все чаще встречается у пациентов трудоспособного возраста. Считается, что причиной «омоложения» МДС является неблагоприятная экологическая обстановка.
Точные причины проблемы не изучены. К факторам, способствующим развитию заболевания, относят:
В группе риска по заболеванию находятся онкобольные и лица мужского пола, старше 60 лет.
Существует несколько классификаций заболевания согласно ВОЗ:
Рефракторная анемия:
В крови обнаруживается дефицит эритроцитов, при этом количество лейкоцитов и тромбоцитов остается в норме.
Рефракторная анемия с незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга (с кольцевыми сидеробластами):
В анализах обнаруживается недостаток эритроцитов, с повышенным содержанием железа в клетках. Количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме.
Рефракторная анемия с избыточным количеством бластов, находящихся на этапе трансформации:
Низкое количество эритроцитов к крови. Отмечается отклонение числа тромбоцитов и лейкоцитов от нормальных значений. В косном мозге наблюдается от 5-19% бластов.
Рефракторная цитопения с мультилинейной дисплазией:
Происходит снижение минимум двух ростков крови. В костном мозге выявляется до 5% бластов, в периферической крови – до 1%. Заболевание способно трансформироваться в лейкемию.
МДС с изолированным хромосомным отклонением:
В крови пациента недостаточно эритроцитов. В костном мозге определяется до 5% бластов, в анализах крови – до 1%. В хромосомах обнаруживаются специфические изменения.
Неклассифицируемый МДС:
В крови занижено количество тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов. Количество бластов в крови и костном мозге в пределах нормы.
Первые симптомы патологии – общая слабость и одышка. Иногда симптомы МДС никак не проявляют себя на начальных стадиях. Синдром выявляется случайно во время исследования крови в лаборатории. Первые признаки заболевания схожи по симптомам с патологиями печени и аутоиммунными нарушениями. К ним относится:
По мере прогрессирования болезни проявляются и другие признаки:
Основные исследования для подтверждения заболевания – анализ крови на биохимию, цитогенетический и иммуногистохимический анализы клеток костного мозга. Кроме этого, при подозрении на МДС пациентам назначают следующие виды обследований:
Инструментальные методы диагностики позволяют оценить состояние других органов и систем. Перед постановкой диагноза в обязательном порядке проводится дифференциация, для того, чтобы исключить:
Самый эффективный метод в борьбе с патологией – трансплантация костного мозга. Способ терапии имеет множество недостатков: высокую стоимость, вероятность отторжения трансплантата, необходимость дополнительной подготовки пациента к операции. Для осуществления процедуры трудно найти подходящего донора.
Перед трансплантацией стволовых клеток пациент должен пройти курс химиотерапии, который не всегда дает положительные результаты. Среди побочных эффектов процедуры отмечают: повреждение внутренних органов (особенно печени), . Для проведения химиотерапии чаще всего используется “Цитарабин” или “Децитабин”. Лекарства назначаются в высокой или низкой дозировке. Все зависит от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Пожилые люди тяжело переносят данный вид лечения, поэтому химиотерапию им назначают только в крайних случаях.
Современный метод борьбы с МДС – трансплантация стволовых клеток. Побочные эффекты от процедуры такие же, как и при пересадке костного мозга. Данный способ позволяет предотвратить развитие острой лейкемии.
Немалую роль в борьбе с МДС играет переливание крови или сопроводительная терапия. Благодаря устраняется симптоматическая картина заболевания. Кровь вводится в организм больного в виде тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Сопроводительная терапия проводится в течение короткого промежутка времени, поскольку избыток железа в организме может дать побочные эффекты. Переливание крови нередко совмещают с медикаментозным лечением. К препаратам, стимулирующим выработку клеток крови, относят:
Также, при МДС назначаются лекарства для коррекции иммунитета, например, “Леналидомид”. С целью предупреждения лейкемии пациенту внутривенно вводят “Азацитидин”.
Прогноз жизни при МДС, составленный ВОЗ, основывается на трех основных факторах:
Баллы по трем критериям суммируются, и на основе показателя рассчитывается прогноз жизни больного МДС.
Этот прогноз является приблизительным. Выживаемость пациента также во многом зависит от состояния здоровья и морального настроя.
Пациенты, которым был поставлен диагноз миелодиспластический синдром, задаются вопросом – может ли заболевание перерасти в рак. Однозначно ответить на этот вопрос невозможно, все зависит от типа проблемы и отношения человека к своему здоровью. Если пациент при возникновении первых признаков патологии обратился к специалисту, то с большей долей вероятности незрелые клетки не превратятся в злокачественные.
Миелодиспластический синдром (МДС) - тяжелое гематологическое заболевание, которое относится к группе онкопатологий и плохо поддается терапии . В основе недуга лежит нарушение процесса воспроизведения клеток крови: их развития и деления. В результате подобных аномалий образуются онкологические структуры, и формируются незрелые бласты. Постепенно количество нормально функционирующих, зрелых клеток в организме уменьшается. Данный синдром называют «дремлющим лейкозом» из-за скопления в крови бластных клеток.
Костный мозг - важный кроветворный орган, в котором происходят процессы образования, развития и созревания клеток крови, то есть осуществляется гемопоэз. Этот орган также принимает участие в иммунопоэзе - процессе созревания иммунокомпетентных клеток. У взрослого человека в костном мозге содержатся незрелые, недифференцированные и низкодифференцированные клетки – стволовые.
Большинство заболеваний костного мозга обусловлены мутацией стволовой клетки крови и нарушением ее дифференциации. МДС не является исключением. Расстройство кроветворения приводит к развитию острого лейкоза. Причина первичного МДС неизвестна. Мутагенные факторы оказывают негативное воздействие на стволовую клетку крови, что приводит к нарушению ДНК и выработке в костном мозге аномальных клеток, постепенно вытесняющих нормальные. Вторичный синдром развивается в результате длительного лечения цитостатиками, при частом контактировании с химическими веществами, в следствии облучения. Заболевание чаще развивается у пожилых лиц старше 60 лет, чаще у мужчин. Раньше среди детей синдром практически не встречался. В настоящее время недуг «помолодел». Все чаще случаи МДС наблюдаются у больных среднего возраста, что связано с экологическими проблемами крупных городов. Миелодиспластический синдром имеет код по МКБ-10 D46.
Цитопения - клиническое проявление патологий системы кроветворения. Симптоматика недуга определяется поражением определенной клеточной линии. У больных возникает слабость, утомляемость, бледность, головокружение, лихорадка, кровоточивость, кровоизлияния. Специфические признаки при этом отсутствуют. Диагностика патологии основывается на результатах гемограммы и гистологического исследования биоптата костного мозга. Лечение заключается в переливании основных компонентов крови, проведении химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и пересадке костного мозга.
цитопения с нарушением созревания клеток крови по нескольким росткам
Эффективное лечение МДС – одна из самых сложных проблем современной медицины. Его проводят специалисты в области онкогематологии. Синдром в запущенных случаях приводит к онкологии. Но так происходит не всегда. Легкие формы недуга типа рефракционной анемии обычно не заканчиваются формированием рака. Недостаток клеток крови приводит к анемии, кровоточивости, сердечной дисфункции, увеличению риска развития инфекционных заболеваний. Прогноз МДС определяется особенностями течения патологического процесса, своевременностью диагностических и общетерапевтических мероприятий. Своевременная терапия – единственный реальный шанс сохранить и продлить жизнь больных.
Гемопоэз – процесс кроветворения, который заключается в образовании и созревании клеток крови. Он происходит непрерывно, что связано с коротким сроком жизни клеток: от нескольких дней до 3-4 месяцев. Ежедневно в живом организме синтезируется огромное количество новых кровяных телец из клеток-предшественников. В процессе миелопоэза образуются миелоидные клетки – эритроцитарные, лейкоцитарные и тромбоцитарные клеточные элементы. Под воздействием негативных экзогенных и эндогенных факторов в костном мозге происходят патологические изменения, возникает расстройство кроветворения.
Этиология и патогенез МДС в настоящее время полностью не изучены. Ученые установили факторы, провоцирующие развитие патологии:
Первичный или идиопатический синдром - недуг невыясненной этиологии, который развивается в 80% случаев у лиц в возрасте 60-65 лет.
Вторичный синдром обусловлен воздействием на организм химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии. Эта форма обычно развивается у молодых людей, быстро прогрессирует, отличается высокой устойчивостью к лечению и максимальным риском развития острого лейкоза.
В костном мозге вырабатываются все клеточные элементы крови. Там они находятся в незрелом состоянии, то есть являются предшественниками зрелых форм. По мере необходимости каждая из них превращается в полноценные клетки и выполняет жизненно важные функции, от которых зависит процесс дыхания, гемостаз, иммунная защита. При МДС стволовые клетки погибают до выхода в кровяное русло и не достигают своей функциональной зрелости. Это приводит к дефициту нормальных клеточных форм в крови и нарушению их функций, связанному с клеточной дисплазией.
МДС часто называют тлеющей лейкемией или предлейкозом, обусловленном генной мутацией стволовых клеток. Клональная пролиферация эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных форм приводит к неэффективному гемопоэзу и панцитопении. В костном мозге и крови происходят характерные морфологические изменения, обусловленные аномальной клеточной продукцией. У больных увеличивается печень и селезенка. Нестабильность синдрома обусловлена тенденцией к переходу в острый миелобластный лейкоз.
МДС не имеет специфической симптоматики. Его клинические проявления определяются степенью тяжести и формой недуга.
МДС долгое время может протекать бессимптомно или иметь стертое течение. Больные часто не обращают внимание на слабовыраженные клинические проявления и не посещают своевременно врача. Обычно МДС обнаруживают случайно во время проведения очередного медосмотра.
Диагноз МДС ставят после проведения лабораторного исследования периферической крови и гистологического исследования биоптата костного мозга. Специалисты изучают образ жизни больного, его анамнез, наличие профессиональных вредностей.
наиболее достоверный диагностический метод – трепанбиопсия костного мозга
Диагностические методы при МДС:
Только после полноценной диагностики и постановки правильного диагноза можно переходить к лечению недуга.
Интенсивное лечение МДС заключается в применении целого комплекса мероприятий. В тяжелых случаях медикаментозную терапию проводят в условиях стационара. Больные с более легкими формами синдрома лечатся амбулаторно или на дневном стационаре. Основными среди общетерапевтических мероприятий являются химиотерапия и иммуносупрессивные методики. Трансплантация костного мозга проводится при тяжелом течении болезни и повышает шансы больных на выздоровление.
Лечение МДС проводится с целю нормализации показателей периферической крови, устранения симптомов патологии, предупреждения трансформации недуга в острый лейкоз, улучшения и продления жизни больных.
Симптоматическая терапия направлена на устранение клинических проявлений синдрома и сопутствующих заболеваний, осложняющих течение основного недуга.
Схема лечения и дозировка препаратов зависят от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Эффективность медикаментозной терапии достаточно низкая и непродолжительная. Единственный способ спасти больного - выполнить пересадку костного мозга. В тяжелых случаях также проводят трансплантацию стволовых клеток. Несмотря на свою эффективность, эти способы лечения имеют много недостатков: являются дорогостоящими, имеют высокую вероятность отторжения трансплантата, требуют дополнительной подготовки пациента к операции, вызывают трудности в поиске подходящего донора.
В настоящее время развитие генной инженерии и культивирование клеток крови достигли нового уровня. С их помощью процесс кроветворения можно регулировать. Специалисты определяют сколько клеток недовырабатывается индивидуально у каждого больного, а затем переходят непосредственно к лечению.
С помощью любого из вышеперечисленных методов можно добиться полной ремиссии синдрома.
Специфической профилактики синдрома не существует. Профилактические мероприятия, не допускающие ухудшения состояния больных и предупреждающие трансформацию синдрома в лейкоз:
Прогноз МДС неоднозначный. Он зависит от тяжести патологии и своевременности лечения. Продолжительность жизни при легких формах синдрома составляет 15 лет, при наличии тяжелого течения недуга она не превышает 10 месяцев. При отсутствии или неэффективности лечения МДС трансформируется в острый лейкоз. Адекватная терапия обеспечивает максимальное продление жизни. Наблюдение за больными, имеющими стертую клиническую картину и относительно благоприятное течение недуга, осуществляют постоянно, даже в период стабильных показателей крови и костного мозга.
У пожилых людей синдром протекает особенно тяжело и плохо лечится. Это связано с наличием у них хронических заболеваний и подавлением иммунитета. Их организм не справляется, и процесс выздоровления затягивается.
