Практически любой антибиотик может вызвать нефропатию, поэтому разделение этих лекарственных средств на ненефротоксические, факультативно и облигатно нефротоксические потерял смысл. Часто группа антибиотиков пенициллинового ряда влечет побочное действие на почки в 7-8% случаев, причем даже очень малая доза (при проведении скарификационной пробы) может стать причиной нефропатии. Описаны случаи поражения почек вследствие лечения ампициллином, метициллином, феноксиметилпенициллином, макролидом, эритромицином. Тетрациклины становятся опасными для почек при условии комбинирования с диуретиками, карбонатом лития, а также длительного хранения (нефротоксические их метаболиты - гидротетрациклин и эпигидротетрациклин). Левомицетин проявляет нефротоксичность реже, чем тетрациклин.
Большинство клиницистов на первое место по нефротоксичности ставят аминогликозиды - неомицин, гентамицин, канамицин, тобрамицин. Особенно часто (примерно у 35% больных) возникают нефропатии при условии сочетания этих препаратов с фуросемидом, цисплатином, цефалотином, цефалоридином, полимиксином, ванкомицином, а также у лиц с гиперкреатининемией.
Из противотуберкулезных препаратов на структуру и функцию почек могут отрицательно влиять стрептомицин, бенемицин, рифампицин, рифадин и др..
При заболеваниях почек часто применяют цефалоспорины как эффективные и относительно менее нефротоксические препараты. Однако появились сообщения о тяжелых осложнениях (вплоть до развития ОПН с летальным исходом), вызванные цефалоридином, цефазолином, как и новыми антибиотиками из группы хинолонов (ципрофлоксацин и др.).
В возникновении и развитии нефропатий, обусловленных антибиотиками, как и многими другими лекарственными препаратами, имеют значение аллергические и токсические механизмы и их сочетания. Ведущую роль играет сенсибилизация к медикаментозным антигенам (иммунокомплексные, клеточные или антительного повреждения ткани почек). Токсический эффект реализуется как непосредственно на уровне нефрона, особенно его канальцевого отдела, так и опосредованно - вследствие первичного нарушения гемодинамики, микроциркуляции, гомеостаза (диселектролитемия), метаболизма и тому подобное.
Некоторые аминокислоты, входящие в состав антибиотиков, могут подавлять процессы трансметилирования в почках. Негативное влияние этих лекарственных веществ иногда обуславливается подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот в паренхиме почек, особенно в эпителии проксимальных канальцев.
Определенное значение имеет индивидуальная чувствительность рецепторов, через которые осуществляется воздействие лекарств, с учетом ритмичности физиологических и биохимических процессов, включая процессы деструкции и репарации.
МорфологияМорфологические изменения в почках зависят от характера патологического процесса, обусловленного антибиотиками. Острый интерстициальный нефрит сопровождается отеками и клеточной инфильтрацией (эозинофилы, мононуклеары, гигантские клетки) интерстиция. очаговым поражением канальцев. При электронной микроскопии наблюдают включения в цитоплазму продуктов деградации митохондрий. Изменения проницаемости клеточных мембран и их липидного состава характерны для поражений полиеновыми антибиотиками. При нефропатиях, в генезе которых ведущую роль играют изменения гуморального и клеточного иммунитета, возможно поражение клубочков-от незначительных до выраженных, как при постстрептококковом или волчаночном ГН. ОПН свойственный тубулярный некроз.
При хроническом течении обнаруживают различной глубины дегенеративные изменения в почечных канальцах (преимущественно проксимальных), пролиферацию соединительнотканных элементов, инфильтрацию интерстиция, полнокровие клубочков, повреждения сосудов (проявления геморрагического васкулита), а на заключительных этапах развития хронической нефропатии формируются морфологические признаки, характерные для ХПН.
Классификация.
Основными разновидностями нефропатий, вызванных антибиотиками, является ОПН, интерстициальный нефрит с острым или хроническим течением и гломерулонефрит.
Нефротический синдром - это поражение почек , характеризующееся протеинурией, гипоальбуминемией и гиперхолестеринемией, которое визуально проявляется чаще отеками ног и лица. Отеки развиваются постепенно, в редких случаях за несколько дней. Нефротический синдром может быть следствием нефрита, хронического гломерулонефрита или других серьезных заболеваний. В некоторых случаях причину проблемы невозможно выяснить. Чаще всего нефротический синдром встречается у детей до пяти лет, а также у взрослых до тридцати пяти лет.
Основанием развития данного синдрома служит нарушение белкового и жирового обмена. Белки и липиды , находящиеся в повышенном количестве в моче больного, просачиваясь через стенку канальцев, вызывают нарушение обмена в эпителиальных клетках. Также следует заметить, что немаловажную роль в развитии нефротического синдрома играют аутоиммунные нарушения.
Интересные факты
Данный орган является парным и располагается в поясничной области на задней брюшной стенке. Правая почка за счет давления на нее печени располагается несколько ниже левой.
Наружное строение | Внутреннее строение |
Почка имеет форму боба, с гладкой поверхностью, темно-красного цвета. Снаружи почка покрыта фиброзной капсулой. Сверху почек лежат надпочечники , спереди – внутренние органы, а сзади они граничат с диафрагмой и мышцами спины. Почка соединена с артериями, венами и мочеточником, по которому моча поступает в мочевой пузырь. | Внутри почки имеется пазуха, которая состоит из малых почечных чашек, которые сливаясь, образуют большие почечные чашки, переходящие в почечные лоханки. Стенка почечной пазухи состоит из коркового, расположенного по краю и внутреннего мозгового вещества (имеет форму пирамид ). |
Почки состоят из крохотных структурно-функциональных единиц - нефронов.
Нефрон состоит из следующих отделов:
Барьер клубочковой фильтрации составляют три структуры:
Очищенная жидкость затем попадает в дугообразный почечный каналец; стенки его состоят из клеток, которые поглощают вещества полезные для организма и возвращают их обратно в кровоток. Вода и минеральные соли поглощаются в том количестве, которое необходимо организму для поддержания внутреннего равновесия. В число веществ, которые удаляются с мочевиной, входят креатин , мочевая кислота , избыток солей и воды. На выходе из почек в моче остаются только ненужные организму продукты распада.
Итак, процесс образования мочи включает в себя следующие механизмы:
Моча изначально выделяется через отверстия на сосочках пирамид и попадает в малые, а затем в большие почечные чашки. Далее моча спускается в почечную лоханку и по каплям выходит в мочеточники, попадая затем в мочевой пузырь. Здесь она накапливается, после чего выводится из него по мочеиспускательному каналу.
Ежедневно почки очищают около ста восьмидесяти литров воды, основная ее часть перепоглащается, а с мочой выходит около 1500 – 2000 мл.
Благодаря почкам регулируется общее содержание воды в организме. Почки функционируют под действием гормонов стимуляторов, которые вырабатываются надпочечниками и гипофизом.
Когда почки перестают функционировать, отходы не выводятся из организма. Если ситуацию вовремя не исправить наступает общее отравление организма, что впоследствии может привести к смерти человека.
Существуют следующие первичные причины нефротического синдрома:
Антигены бывают двух видов:
Активизированные процессы вследствие иммунных реакций приводят к развитию воспалительного процесса, а также негативному воздействию на базальную мембрану клубочков капилляров, что ведет к повышению ее проницаемости (вследствие чего наблюдается протеинурия ).
Следует заметить, что при заболеваниях, не связанных с аутоиммунными процессами, механизм развития нефротического синдрома до конца не изучен.
У больного при нефротическом синдроме могут наблюдаться следующие клинические симптомы:
Симптом | Механизм развития | Характеристика симптома |
Отеки | Существуют следующие механизмы развития почечных отеков:
| Являются преобладающей особенностью нефротического синдрома и характеризуются скоплением жидкости в тканях. Первоначально отек тканей развивается на лице периорбитально (вокруг глаз
), на щеках, лбе и подбородке, формируя, так называемое, «лицо нефротика». Далее отечная жидкость может скапливаться в мягких тканях, чаще в поясничной области, а также распространяться на верхние и нижние конечности. При тяжелом течении жидкость начинает скапливаться в различных полостях и приводить к развитию:
|
Изменение кожи | Данные изменения обусловлены выделением продуктов азотистого обмена через кожу . | Кожа у больных с нефротическим синдромом бледная и сухая. Также наблюдается выраженное шелушение кожных покровов. |
Анемия | Анемический синдром может развиться вследствие нарушения синтеза эритропоэтина, который стимулирует выработку эритроцитов в красном костном мозге. Также причиной анемии может стать негативное влияние токсических веществ на организм. При нефротическом синдроме у больных наблюдается гипохромная анемия, характеризующаяся снижением уровня цветного показателя, ниже 0,8. Цветной показатель крови - это степень концентрации гемоглобина в одном эритроците. | Анемический синдром клинически проявляется:
|
Нарушение общего состояния | Развитие анемического синдрома, а также распространение отеков приводят к нарушению двигательной активности и общего состояния здоровья больного. | У больного могут наблюдаться одышка при ходьбе вследствие гидроперикарда и гидроторакса, а также слабость, головные боли и снижение активности. |
Диспептические признаки | Гастралгический синдром обусловлен выделением продуктов азотистого обмена через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Также на появление диспептических симптомов может повлиять развитие асцита. | Характерны следующие диспептические признаки:
|
Изменение диуреза | Уменьшение объема циркулирующей крови, а также нарушение кровоснабжения почек ведет к снижению объема выделяемой мочи, что в конечном итоге может привести к развитию почечной недостаточности . | У больных с нефротическим синдромом наблюдается олигурия (диурез менее 800 мл ), где количество диуреза в сутки может варьировать от 300 до 500 мл. В моче при этом содержится большое количество белка. За счет содержания жиров , бактерий и белка, моча внешне выглядит мутной. В случае если причиной развития нефротического синдрома стали такие заболевания как гломерулонефрит или красная волчанка у больных также может наблюдаться микрогематурия или макрогематурия (наличие крови в моче ). |
При сборе анамнеза врачу необходимо получить следующую информацию:
Исследование | Характеристика |
Состояние больного | Средней тяжести или тяжелое. |
Положение больного | Может быть активным при начальных стадиях хронических заболеваний почек или вынужденным вследствие имеющихся болей (при наличии воспалительного процесса ) или одышки. |
Кожные покровы | При осмотре врач может выявить следующее:
|
Производные кожи | У больных могут наблюдаться следующие изменения:
|
Отеки | У больного при нефротическом синдроме наблюдается генерализованность отеков. Характеристика отеков почечного происхождения:
|
Суставная система | Оценивается симметричность суставов, наличие локальной припухлости, отечности, а также объем активности и пассивности суставов. При нефротическом синдроме у больных может наблюдаться отечность крупных суставов (например, коленные, локтевые ) за счет скопления отечной жидкости в их полостях. |
Аускультация, пальпация и перкуссия | При выраженных генерализованных отеках гидроперикард будет проявляться резким приглушением тонов, а гидроторакс тупым перкуторным звуком и отсутствием дыхания над областью скопления жидкости. При пальпации печени может наблюдаться ее увеличение (гепатомегалия ). |
Симптом Пастернацкого | При диагностике почек часто используется метод поколачивания, который заключается в том, что левую руку помещают на область проекции почки, а ребром правой руки производят короткие и невыраженные удары. В случае если больной ощущает при поколачивании болезненные ощущения, то симптом считается положительным. |
Наименование исследования | |
Общий анализ крови | Данное исследование назначается при большинстве заболеваний. С его помощью можно определить уровень всех форменных элементов крови (эритроциты, тромбоциты , лейкоциты
), их морфологические признаки, лейкоцитарную формулу, а также уровень гемоглобина. Забор крови осуществляется утром, натощак из вены или из безымянного пальца левой руки. При нефротическом синдроме у больного могут наблюдаться следующие изменения:
|
Биохимический анализ крови | Данное исследование позволяет диагностировать работу внутренних органов и систем, определить обмен веществ и баланс уровня микроэлементов. Забор крови осуществляется утром натощак из кубитальной (локтевой
) вены. Количество набираемого материала составляет 10 – 20 мл. При нефротическом синдроме в результатах исследования наблюдаются изменение показателей белкового и холестеринового обмена, а также показателей функции почек. Показатели белкового обмена:
Показатели воспаления:
|
Иммунологический анализ крови | Данное исследование помогает установить состояние иммунной системы, ее активность, объем и функцию иммунных клеток, а также наличие в исследуемом материале антител. Забор крови берется утром натощак из локтевой вены. Пациенту накануне не рекомендуется заниматься активной физической нагрузкой, принимать алкоголь, а также курить за один – два часа до исследования. Иммунологический анализ позволит определить наличие в крови:
|
Наименование исследования | Описание и результаты исследования |
Общий анализ мочи | Данное исследование производится с целью определить физические свойства и химический состав мочи, а также микроскопически оценить ее осадок. Моча собирается в емкость 150 – 200 мл и с направлением сдается на исследование. При нефротическом синдроме в результатах исследования наблюдаются следующие изменения:
|
Проба Зимницкого | Проведение данной пробы позволяет оценить количество выделяемой мочи за сутки, а также определить контрационную функцию почек. Для этого пациенту выдаются восемь чистых банок, в которые он должен выделять мочу в течение суток. В шесть утра первая порция мочи выпускается в унитаз, а в последующие каждые три часа больной должен собирать мочу в отдельную банку (на каждой банке имеется этикетка, где обозначен промежуток времени сбора мочи
). При нефротическом синдроме при данной пробе выявятся гиперизостенурия и олигурия. |
Проба Нечипоренко | Данное исследование производиться с целью выявления латентного воспалительного процесса в почках, а также определения количества эритроцитов, лейкоцитов и цилиндров в одном миллилитре мочи. Перед сбором мочи пациенту необходимо подмыться. Затем выпустить первую струю мочи в унитаз, набрав в подготовленный сосуд среднюю порцию. В лаборатории производится центрифугирование пяти – десяти миллилитров мочи, после чего один миллилитр мочи с осадком тщательно исследуется. При нефротическом синдроме будет наблюдаться повышенное количество цилиндров, эритроцитов, а также лейкоцитов (если синдром обусловлен наличием инфекционно-воспалительного процесса в почке ). |
Бактериологический анализ мочи | У здорового человека моча в норме является стерильной. В случае если при проведении предыдущих исследований в одном миллилитре мочи было обнаружено более 105 микробных тел, то больному необходимо назначить проведение бактериологического исследования мочи. Данное исследование позволяет определить вид патогенной микрофлоры . Наличие бактерий в моче называется бактериурией (встречается, например, при гломерулонефрите ). Сбор мочи осуществляется в стерильный сосуд (200 мл ). Пациент предварительно должен произвести туалет наружных половых органов. |
Проба Реберга-Тареева | Данное исследование позволяет определить выделительную функцию почек и клубочковую фильтрацию. При сборе мочи пациенту необходимо в шесть утра опорожнить мочевой пузырь, после чего выпить два стакана (400 – 500 мл
) воды. Спустя два часа больному необходимо собрать мочу в подготовленный сосуд и сдать кровь из локтевой вены. При нефротическом синдроме наблюдается снижение выделительной функции (олигурия ), а также нарушение клубочковой фильтрации. |
Наименование исследования | Описание исследования |
Динамическая сцинтиграфия | Данный метод исследования позволяет эффективно оценить функции почек, а также то, насколько они хорошо кровоснабжаются. Проведение процедуры осуществляется путем введения пациенту специального радиологического препарата внутривенно с последующим сканированием почек. В течение получаса врач наблюдает за тем как введенное средство доходит и пропитывает ткани почек, а затем выводится через мочеточники в мочевой пузырь. |
УЗИ
(ультразвуковое исследование ) почек | С помощью данного исследования осуществляется диагностика строения почек (размер, форма, расположение ) и изучается наличие патологических образований в исследуемом органе (например, опухоль, кисты ). Также ультразвуковое исследование помогает выявить наличие жидкости в брюшной полости при асците. |
Нисходящая внутривенная урография | Данный метод исследования позволяет оценить способность почек выводить рентгеноконтрастное вещество, которое предварительно было введено в организм. В случае если у пациента наблюдается какое-либо патологическое изменение почки, данная способность нарушается. Как правило, контрастное вещество вводится больному внутривенно. Спустя десять минут производится первая серия снимков, последующие снимки делаются с необходимым для врача интервалом в зависимости от наблюдаемой диагностической картины. |
Биопсия почек | С помощью специальной иглы производится забор ткани почки для последующего микроскопического исследования. Данный метод диагностики помогает определить характер поражения почек. |
ЭКГ
(электрокардиограмма ) | Позволяет оценить возбудимость, сократимость и проводимость сердечного цикла. При нефротическом синдроме наблюдается уменьшение сердечного ритма, а также дистрофия миокарда (мышечный слой ) за счет снижения кровоснабжения. |
Рентген легких | Радиологический метод исследования позволяет выявить патологические изменения в легких и средостении. |
Госпитализация при нефротическом синдроме необходима в следующих случаях:
При нефротическом синдроме больному может быть назначено следующее:
Глюкокортикостероиды оказывают на организм следующее действие:
При нефротическом синдроме глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное действие, снижают повышенную капиллярную проходимость и подавляют деятельность полиморфноядерных лейкоцитов (нейтрофилов ). Также данная группа препаратов используется в лечение аутоиммунных нарушений.
Наименование препарата | Способ применения |
Преднизолон | Взрослым
показан прием внутрь по 60 – 80 мг в сутки. Детям изначально назначается внутрь по одному – два миллиграмма на килограмм массы тела в сутки, затем доза снижается до 0,3 – 0,6 мг на килограмм массы тела. Назначенная доза препарата должна делиться на два – четыре приема. |
Триамцинолон | Взрослым
назначается прием от двенадцати до сорока восьми миллиграмм в сутки. Детям с шести до двенадцати лет необходимо принимать 0,416 – 1,7 мг на килограмм массы тела. |
Преднизон | Препарат назначается в количестве 0,1 – 0,5 мг на килограмм массы тела. |
Следует заметить, что длительный прием глюкокортикостероидов требует от пациента регулярного наблюдения и контроля анализов (каждые три месяца ) в клинике. Это необходимо, для того чтобы своевременно обнаружить негативное воздействие принимаемого препарата. Также с целью уменьшения потери костной массы больному может назначаться прием кальция и витамина Д .
При приеме глюкокортикостероидов у больного могут наблюдаться следующие побочные эффекты:
Цитостатики могут быть назначены в следующих случаях:
При нефротическом синдроме могут быть назначены следующие препараты:
Дозировка и длительность лечения диуретическими препаратами устанавливается в зависимости от степени выраженности отеков и протеинурии у больного.
Внутривенное вливание растворов оказывает на организм следующие лечебные эффекты:
Наименование раствора | Описание и способ применения |
Альбумин | Является одним из основных белков, входящим в состав плазмы. Добывается данный белок путем разделения компонентов человеческой плазмы.
|
Свежезамороженная плазма | Плазма является жидкой частью крови, в состав которой входят белки, углеводы , липиды и ферменты . Готовый раствор добывается путем центрифугирования крови, при котором происходит отделение ее форменных элементов от жидкой части. Механизм действия данного препарата заключается в следующем:
|
Реополиглюкин | Является плазмозаменяющим раствором, содержащим 10% декстрана. Механизм действия данного препарата заключается в следующем:
|
Наименование раствора | Фармакологическая группа | Способ применения |
Ампициллин | Пенициллины | Взрослым
назначается прием внутрь по 500 мг четыре – шесть раз в сутки. Детям после месяца препарат показан в количестве сто миллиграмм на килограмм массы тела. |
Цефазолин | Цефалоспорины | Препарат вводится внутривенно или внутримышечно. Взрослым назначается введение от одного до четырех грамм два – три раза в сутки. Детям доза рассчитывается по 20 – 50 мг на килограмм массы тела. |
Доксициклин | Тетрациклины | Взрослым
принимать по 100 – 200 мг один – два раза в день. Детям с девяти до двенадцати лет доза назначается из расчета два – четыре миллиграмма на килограмм массы тела. |
С целью предотвращения развития тромбоэмболических осложнений при нефротическом синдроме пациенту может быть назначен прием антикоагулянтов в малых дозах (например, гепарин, фраксипарин
).
Также если у больного наблюдается повышение цифр артериального давления, то ему могут быть назначены следующие группы препаратов:
Строгость диеты определяется в зависимости от следующих показателей:
Продукты, которые разрешается употреблять | Продукты, которые запрещается употреблять |
хлебобулочные изделия, не содержащие соль | хлеб и кондитерские изделия, выпекающиеся с добавлением соды или соли |
нежирные сорта мяса (например, курица, кролик, телятина ) и рыбы (например, хек, судак, треска, карась ) | жирные сорта мяса (например, свинина, баранина ) и рыбы (например, сельдь, лосось, скумбрия ) |
молоко, обезжиренный творог, сметана (с низким процентом жирности ) | сыры, сливки, жирный творог и сметана |
растительное и сливочное масло | свиной, бараний и говяжий жиры, а также маргарин |
различные крупы и макароны | горох, фасоль, бобы, чечевица и соя (бобовые ) |
различные овощи и фрукты в сыром, варенном или тушеном виде | соленья и маринад, а также редис, редька, шпинат, лук (в сыром виде ), чеснок |
кисели, компоты, желе, леденцы, сахар, мед и варенье | шоколадные кондитерские изделия, мороженое, заварные крема |
соусы на томатной или молочной основе, подливы из овощей | соусы на основе жирных сортов мяса и рыбы |
кислота лимонная, лавровый лист, корица и ванилин | соль (возможно ограничение ), перец, хрен и горчица, укроп, петрушка |
чаи из ягод, фруктов и шиповника | крепкий чай, какао, кофе, газированные напитки |
Увеличению риска развития инфекционного процесса могут способствовать следующие факторы:
Кроме того, снижение уровня липазы (фермент, участвующий в распаде жиров ) приводит к уменьшению диссимиляции (распаду веществ ) липида и его появлению в моче.
По данным исследований, атеросклероз встречается чаще у больных с нефротическим синдромом, нежели у здоровых людей того же самого возраста. Следует заметить, что увеличению риска развития атеросклероза способствует имеющаяся у пациента гиперхолестеринемия, что также является угрозой развития инфаркта миокарда .
Следует заметить, что гипокальциемия также может быть обусловлена приемом высоких доз стероидных препаратов. Однако данный вопрос до настоящего времени остается спорным.
Высокий риск развития гиперсвертываемости оправдывает использование профилактического лечения антикоагулянтов в течение первых шести месяцев постоянного нефротического синдрома.
Нефротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим
путем вызывать структурно-функциональные нарушения почек. Нефротоксичность может
проявляться, как вследствие прямого взаимодействия химических веществ (или их метаболитов) с
паренхимой почек, так и опосредованного действия, главным образом через изменения гемодинамики,
кислотно-основного равновесия внутренней среды, массивное образование в организме продуктов
токсического разрушения клеточных элементов, подлежащих выведению через почки (гемолиз,
рабдомиолиз).
В строгом смысле нефротоксикантами могут быть названы лишь те, непосредственно действующие
на почки вещества, к которым порог чувствительности органа существенно ниже, чем у других органов и
систем. Однако на практике часто нефротоксикантами называют любое вещество, обладающее
нефротоксичностью.
В таблице 1 представлен перечень токсикантов с относительно высокой прямой нефротоксической
активностью. Перечень известных веществ, оказывающих опосредованное токсическое действие на почки
значительно шире и включает более 300 наименований.
Таблица 1. Вещества, вызывающие острые и хронические формы повреждения почек
Металлы Технические жидкости Разные
Четырёххлористый углерод
Дихлорэтан
Трихлорэтилен
Хлороформ
Этиленгликоль
Диэтиленгликоль
Эпихлоргидрин
Эфиры этиленгликоля
Гексахлор-1,3-бутадиен
Дихлорацетилен
Сероуглерод
Паракват
Микотоксины (в том числе токсины бледной
Кантаридин
Пенициллин
Производные ацетилсалициловой кислоты
Цефалоридин
Пуромицин
Аминонуклеозид
Вследствие лекарственной терапии, случайных или преднамеренных интоксикаций, работы или
проживания в условиях зараженной среды значительная часть населения постоянно подвергается
воздействию потенциальных нефротоксикантов. Количественно определить вклад каждой из указанных
причин в общее число регистрируемых хронических и острых нефропатий в настоящее время не
представляется возможным.
По некоторым данным в мире более 10 миллионов человек имеют постоянный контакт с веществами,
обладающими выраженной нефротоксичностью. Частота регистрируемых случаев острой почечной
недостаточности около 2 на 1000. По мнению некоторых исследователей примерно 20% - следствие
химических воздействий, главным образом, лекарственных средств. Лекарства являются и основной, среди
прочих химических факторов, причиной хронических нефропатий. По некоторым данным только
злоупотребление ненаркотическими аналгетиками лежит в основе трети случаев хронической почечной
недостаточности. При этом следует отметить, что в половине выявляемых случаев заболеваний органа,
причины патологии остаются не выясненными. Не исключено, что патология почек возникает вследствие
хронических воздействий экополютантов, производственных вредностей (тяжелых металлов, органических
растворителей и др.) значительно чаще, чем принято считать. Отдельные наблюдения подтверждают это
предположение. Так, среди лиц, постоянно подвергающихся воздействию тяжелых металлов (свинца,
кадмия) частота смертей от почечной недостаточности достоверно выше среднестатистической.
1. Анатомо-физиологические особенности органа
Почки чрезвычайно сложный орган, как в плане морфологии, так и физиологии, основные функции
которого - экскреция продуктов метаболизма из организма (см. раздел "Выделение ксенобиотиков из
организма (экскреция)"), регуляция водного и электролитного баланса. Среди других функций: синтез
ферментов метаболизма витамина D, ренина, принимающего участие в образовании ангиотензина,
альдостерона, синтез некоторых простогландинов и т.д.
Парный орган, весящий всего около 300 граммов (менее 1% от массы тела человека), получает около
25% минутного объёма сердечного выброса крови. Кровь доставляется к нефронам - функционально-
морфологическим единицам почек (около 106 нефронов на почку). Каждый нефрон состоит из сосудистой
части - приносящей артериолы, капиллярного клубочка, выносящей артериолы; боуменовой капсулы,
окружающей сосудистый клубочек, в которую осуществляется фильтрация первичной мочи; системы
извитых и прямых канальцев (U-образная структура прямого отрезка почечного канальца называется
петлей Генле), связывающих боуменову капсулу с соединительной и собирательной трубкой, по которым
моча выделяется из органа.
Капиллярный клубочек, окруженный капсулой Боумена, это сложно организованный молекулярный
фильтр, задерживающий вещества с молекулярной массой более 40000 дальтон (большинство белков
крови), но проницаемый для большинства ксенобиотиков и продуктов метаболизма эндогенных веществ
("шлаки"). Примерно 20% объёма плазмы крови, протекающей через почки, переходит (отфильтровывается)
из капилляров в капсулу клубочка (180 литров в сутки). Из образующегося фильтрата, в канальцах, обратно
резорбируется в кровь большая часть воды, хлорид натрия, другие соли. Благодаря происходящим
процессам, выделяющиеся с мочой токсиканты значительно концентрируются в определённых отделах
нефрона (главным образом проксимальных отделах почечных канальцев) и интерстициальной ткани почек.
В области сосудистого полюса почечного клубочка в месте впадения в него приносящей артериолы
располагается околоклубочковый (юкстагломерулярный) комплекс. Он формируется из собственно
юкстагломерулярных эпителиоидных клеток, образующих манжету вокруг приносящей артериолы,
специализированных клеток "плотного пятна" дистального отдела почечного канальца (залегает в области
его анатомического контакта с полюсом клубочка) и мезангиальных клеток, заполняющих пространство
между капиллярами. Функцией комплекса является контроль артериального давления и водно-солевого
обмена в организме, путем регуляции секреции ренина (регуляция АД) и скорости кровотока по приносящей
почечной артериоле (регуляция объема поступающей крови в почку). Показано участие комплекса в
патогенезе токсических поражений почек (см. ниже).
Поскольку основные транспортные и концентрационные процессы происходят в проксимальном отделе
канальцев, именно этот отдел нефрона наиболее часто повреждается токсикантами. Кроме того, процессы,
проходящие в проксимальных отделах почечных канальцев (реабсорбция воды, секреторные процессы),
чрезвычайно энергоёмки, что делает их весьма чувствительными к ишемии.
В петле Генле осуществляется дальнейшая концентрация мочи благодаря механизму контротока.
Некоторые вещества, например аналгетики, мочевина, не реабсорбируются в проксимальных канальцах, но
интенсивно концентрируются в петле Генле. Наивысшая концентрация таких веществ отмечается в
канальцев и собирательной трубке. Этот процесс находится под контролем антидиуретического гормона. В
этом же отделе нефрона, благодаря секреции из крови избытка либо водородных, либо амонийных ионов,
формируется рН мочи.
Еще одной важной функцией почек, сказывающейся на нефротоксичности ряда веществ, является их
способность метаболизировать ксенобиотики. Хотя интенсивность метаболизма значительно ниже, чем в
печени, здесь определяются те же ферментативные системы, и напряженность биотрансформации
достаточно высока. Уровень активности цитохром-Р450-зависимых оксидаз наивысший в прямом отрезке
(pars recta) проксимального отдела почечных канальцев, области особенно чувствительной к токсикантам.
Хотя многие ксенобиотики одновременно метаболизируют с образованием активных радикалов и в печени и
в почках, повреждение органа, по всей видимости, обусловлено действием той части общего количества
вещества, которая метаболизирует именно в почках.
Близость метаболических процессов, протекающих в печени и почках, обусловливает практически
одинаковую чувствительность этих органов ко многим ксенобиотикам (хлорированные углеводороды,
токсины бледной поганки, паракват и др.). Преимущественное поражение того или иного органа при
интоксикации во многом обусловлено тем, каким путем вещество поступило в организм (ингалационно,
парентерально, через желудочно-кишечный тракт), то есть, какой из органов окажется первым на пути
распределяющегося с током крови соединения. Например, при ингаляционном поражении
четыреххлористым углеродом в большей степени страдают почки, при приеме вещества per os - печень.
Таким образом, высокая чувствительность почек к действию токсикантов определяется:
Высокой интенсивностью почечного кровотока и чувствительностью органа к гипоксии;
Способностью концентрировать ксенобиотики в процессе образования мочи;
Обратной резорбцией части экскретируемых ксенобиотиков в клетки эпителия почечных канальцев;
Биотрансформацией ксенобиотиков, сопровождающейся в ряде случаев образованием
высокотоксичных промежуточных продуктов.
2. Характеристика нефротоксического действия
2.1. Механизмы действия
Механизмы нефротоксичности имеют биохимическую, иммунологическую и гемодинамическую природу.
Поражение органа многими токсикантами носит смешанный характер.
недостаточности могут быть отнесены к одной из следующих групп:
Преренальные;
Ренальные;
Постренальные.
К числу преренальных причин относятся патологические состояния, приводящие к нарушению
гемодинамики, сопровождающейся снижением гемоперфузии почек (гиповолемия, шок и т.д.).
Ренальные причины патологии обусловлены повреждением ткани почек.
Постренальные причины связаны с закупоркой дистальных канальцев нефрона и/или собирательных
трубок патологическим секретом либо агломератами токсических веществ и их метаболитов.
2.1.1. Биохимические механизмы
Механизмы нефротоксического действия ксенобиотиков многообразны и вместе с тем развиваются по
достаточно общему сценарию. Прошедший через фильтрационный барьер в клубочках токсикант
концентрируется (примерно в 100 раз) внутри канальцев в силу реабсорбции большей части воды,
градиента концентрации или в силу процессов активной реабсорбции, ксенобиотики поступает в клетки
канальцевого эпителия и там накапливается. Нефротоксическое действие развивается при достижении
критической концентрации токсиканта в клетках.
В зависимости от физико-химических свойств веществ, происходит их взаимодействие с молекулами-
рецепторами (мембранные структуры, энзимы, структурные протеины, нуклеиновые кислоты), входящими в
структуру одного из клеточных компартментов: лизосом (аминогликозиды и др.), цитоплазмы (тяжелые
металлы - кадмий), рибосом, гладкого эндоплазматического ретикулума и т.д., что и инициирует развитие
токсического процесса.
Для многих органических соединений, этапу их нефротоксического действия предшествует этап их
биоактивации проходящий при участии энзиматических, метаболизирующих систем. В механизме
нефротоксического действия многих ксенобиотиков (цефалоридин, пуромицин, аминонуклеозид, паракват,
четырёххлористый углерод) важную роль играет их способность инициировать процесс образования в
клетках свободных радикалов.
2.1.2. Иммунологические механизмы
Нефротоксические процессы иммунного типа, как правило, являются следствием двух основных
процессов: (1) отложение в гломерулярных структурах почек комплекса антиген-антитело; (2) образование
комплексных антигенов in situ, при взаимодействии почечных белков с токсикантом, с последующей атакой
на них антител циркулирующих в крови. Поскольку антитела и иммунные комплексы - высокомолекулярные
образования, они, как правило, не выявляются за пределами гломерулярного аппарата. В этой связи
иммунные механизмы могут приводить к формированию гломерулонефрита (например, мембранозный
гломерулонефрит индуцированный солями золота, ртути, d-пенициламином) или острого
интерстициального нефрита (производные пенициллина), но не поражения эпителия почечных канальцев.
Точный механизм, с помощью которого токсикант инициирует реакцию гипериммунной реакции,
приводящей к поражению почек в большинстве случаев неизвестен. Иногда ксенобиотики проявляют
свойства гаптенов (метициллин), формируя некий собственный антиген, либо способствуют выходу в кровь
в норме скрытых антигенов. В некоторых случаях гипериммунная реакция может быть следствием
поликлональной активации иммунокомпетентных клеток, как это имеет место при нефропатиях,
вызываемых золотом, ртутью, пенициламином.
Повреждение почечной ткани происходит путём реализации определённой цепи событий, характерной
для развития аллергических или аутоиммунных процессов (см. раздел "Иммунотоксичность").
2.1.3. Гемодинамические механизмы
Нарушения гемодинамики являются частой причиной развития токсических нефропатий.
При остром поражении токсикантом почечных канальцев функции органа могут нарушаться вследствие
закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток эпителия, ретроградного тока гломерулярного
фильтрата, повышения давления в капсуле Боумена, а вследствие этого и крови в капиллярной сети
почечного клубочка. Повышение давления крови в почечных клубочках активирует юкстагломерулярный
аппарат почек, вызывая гиперсекрецию ренина. Местный эффект системы ренин-ангиотензин
детерминирует артериолярный предгломерулярный спазм, который влечет за собой, с одной стороны,
прекращение (или резкое ослабление) поступления крови в клубочек, приостановку гломерулярной
фильтрации, а с другой - ишемизацию почечных канальцев и их вторичный некроз. Повреждение ткани
усугубляется выходом в сосудистое русло таких биологически активных веществ как тромбоксаны,
эндотелин.
В тех случаях, когда объём гломерулярной фильтрации снижается более чем на 70%, эволюция
процесса в сторону почечной недостаточности становится необратимой, вероятно вследствие того, что
первично неповрежденные нефроны прогрессивно вовлекаются в патологический процесс.
2.2. Проявления токсического действия
Основными проявлениями поражения почек токсикантами являются:
Появление крови в моче (гематурия) вследствие повреждения стенки капилляров клубочков;
Появление белка в моче более 0,5 г в суточной пробе (протеинурия). Протеинурия может быть
гломерулярного происхождения, при этом в моче обнаруживаются преимущественно высокомолекулярные
белки (более 40000), и канальцевого - в моче обнаруживаются преимущественно низкомолекулярные белки
(менее 40000). Гломерулярная протеинурия указывает на разрушение клубочкового барьера кровь-моча;
канальцевая - на повреждение проксимальных отделов почечных канальцев;
Уменьшение количества отделяемой мочи - менее 600 мл в сутки (олигурия);
Повышение в плазме крови содержания азотсодержащих низкомолекулярных веществ, таких как
мочевина, креатинин, 2-микроглобулины и т.д. (азотемия);
Общий отёк, что в отсутствии сердечной недостаточности или цирроза печени указывает на резкое
Гипертензия, развивающаяся вследствие гломерулосклероза.
Эти проявления комбинируются в определенные синдромы. Основными синдромами, развивающимися
в результате острых или хронических интоксикаций являются:
Острая почечная недостаточность, характеризующаяся острым угнетением функций почек с азотемией
и, часто, олигурией;
Хроническая почечная недостаточность - перманентное нарушение функций почек с азотемией,
ацидозом, анемией, гипертензией и рядом других нарушений;
Тубулоинтерстициальный нефрит (острый или хронический) с различными признаками канальцевых
дисфункций (протеинурия канальцевого типа, ацидоз мочи, потеря солей, снижение удельного веса мочи и
Нефротический синдром, характеризующийся тяжелой протеинурией (более 3,5 г белка в суточной
моче), гипопротеинемией, отёками, гиперлипидемией, гиперлипидурией. Нефротический синдром может
быть следствием гломерулонефритов различных типов;
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, проявляющийся гематурией и олигурией, приводящий к
почечной недостаточности в течение нескольких недель.
Вещества, вызывающие формирование отдельных видов нефропатии представлены в таблице 2.
Таблица 2. Отравления, сопровождающиеся токсической нефропатией
Варианты токсической
нефропатии
Токсиканты
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ:
1. Преренальные
2. Постренальные
3. Ренальные причины
А. Острый тубулярный
Б. Острый
интерстициальный нефрит
Антигипертензивные препараты, мочегонные, слабительные,
эрготамин
Бутадион, фторхинолоны, бромкриптин и т.д.
Аманитин, фалоидин; тяжелые металлы (ртуть, хром, мышьяк);
галогенированные углеводороды; гликоли (этиленгликоль); гемолитики
(стибин, арсин и т.д.); антибиотики (цефалоспорин, аминогликозиды и
т.д.); противоопухолевые средства (цисплатин и т.д.).
Аллопуринол, цефалоспорины, индометацин. рифампицин и т.д.
ХРОНИЧЕСКАЯ
ПОЧЕЧНАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ:
А. Интерстициальный
нефрит; гломерклосклероз
Б. Нефротический
Металлы (кадмий, свинец, берилий, литий); циклоспорин
Металлы (ртуть, золото); каптоприл, героин, D-пенициламин
3. Краткая характеристика отдельных нефротоксикантов
Нефротоксиканты чрезвычайно широко используются в быту и на производстве. Так, органические
растворители являются компонентами многочисленных лаков, красок, клеев, чистящих средств, пестицидов
и т.д. Широкое применение в повседневной деятельности находят тяжёлые металлы и их соединения. Пути
поступления веществ в организм также различны: ингаляционный, чрезкожный, алиментарный. В условиях
производства наиболее частыми являются ингаляционные интоксикации. Растворители нередко действуют
и через кожу. Для остальной части населения наиболее характерным путём поступления нефротоксикантов
в организм является алиментарный, с зараженным продовольствием, напитками.
3.1. Металлы
Многие тяжелые металлы являются выраженными нефротоксикантами, поражение которыми даже в
малых дозах приводит к появлению глюкозурии, аминоацидурии, полиурии. При тяжелых отравлениях
металлами формируются некротические изменения в почках, развиваются анурия, протеинурия, возможен
смертельный исход. В эксперименте, при введении в организм животных малых доз металлов, не
вызывающих клинику поражения, их высокая концентрация определяется в лизосомах почечных клеток. Это
связывание металлов лизосомами может быть следствием лизосомального эндоцитоза метал-протеидных
комплексов, аутофагии поврежденных металлами органелл (например, митохондрий), связывания
металлов липопротеидами мембран лизосом. При введении высоких доз токсикантов металлы
определяются и в других органеллах клеток.
3.1.1. Свинец
В недалёком прошлом свинец являлся частой причиной острых и хронических нефропатий. В
литературе описаны многочисленные случаи некроза канальцевого эпителия вследствие случайного или
преднамеренного приёма больших доз солей свинца. Случаи хронической почечной недостаточности
регистрировались у лиц, принимавших алкоголь, хранившийся в сосудах, содержавших свинец, у рабочих,
постоянно контактирующих со свинец-содержащими веществами, у взрослых, в детстве перенесших острую
интоксикацию свинцовыми красителями и т.д. В настоящее время случаи поражения свинцом
регистрируются значительно реже.
Хроническая свинцовая нефропатия проявляется прогрессивным тубулоинтерстициальным нефритом,
который характеризуется отсутствием протеинурии и альбуминурии на начальном этапе формирования
патологии и обнаруживающим себя при исследовании скорости гломерулярной фильтрации. Накопление
свинца в ткани почек, особенно в клетках эпителия проксимального отдела канальцев, сопровождается на
ранних стадиях заболевания повреждением митохондрий клеток и нарушением абсорбционных функций
клеток. Позже в ядрах этих клеток появляются включения, образованные комплексами свинца с кислыми
протеинами. Эти внутриядерные тельца, как правило, исчезают по мере прогрессирования патологии.
Патологии почек при свинцовой интоксикации часто сопутствуют гипохромная анемия, гипертензия,
нейропатии.
С помощью хелатирующих агентов (ЭДТА или димеркаптосукцината) удаётся мобилизовать
кумулируемый в тканях свинец и ускорить тем самым его выведение из организма. Содержание свинца в
моче пациента более 800 мкг в суточной пробе после внутривенного введения ЭДТА в дозе 0,5 грамм
указывает на высокое содержание металла в тканях организма.
3.1.2. Кадмий
Хроническая интоксикация кадмием нередко сопровождается развитием прогрессирующего
тубулоинтерстициального нефрита.
Поражения людей, как правило, является следствием потребления контаминированной пищи или, в
производственных условиях, ингаляции пыли, содержащей кадмий. Эпидемиологические исследования
среди лиц, профессионально контактирующих с кадмием, позволили выявить высокую частоту почечной
патологии. Описаны случаи хронической интоксикации людей, проживающих в регионах с высоким
произрастающий на почвах с высоким содержанием кадмия, отмечается заболевание (Итаи-итаи), которое
проявляется анемией, разрушением костной ткани, нарушением функций почек (поражение эпителия
проксимальных канальцев). Заболевание начинается с выделения с мочой специфических
низкомолекулярных белков, таких как 2-микроглобулины или ретинол-связывающий протеин, а также
кадмия, главным образом, в виде комплекса с белком металлотионенином. Связывание кадмия
металлотионеином по-видимому позволяет защитить некоторые органы от поражения. В тоже время
именно в форме такого комплекса вещество захватывается почками и депонируется в органе (период
полувыведения кадмия из организма человека составляет 10 - 20 лет).
У лиц с начальными формами поражения почек концентрация кадмия в моче обычно составляет более
10 мкг на 1 г выделяющегося с мочой креатинина.
При острых интоксикациях кадмием достаточно эффективным средством выведения вещества из
организма является ЭДТА-Са,Na. При хронической интоксикации мобилизовать элемент с помощью
имеющихся в распоряжении врача комплексообразователей пока не удаётся.
Механизм токсического действия металла окончательно не установлен. По-видимому, он заключается
во взаимодействии металла с карбокси-, амино-, SH-руппами белковых молекул, нарушении функций
структурных белков и энзимов. Показано также, что, Сd во многом следует метаболическим путям Zn+2 и
Полагают, что на молекулярном уровне механизм токсического действия Сd также может быть обусловлен
его способностью замещать Zn и другие двухвалентные ионы в биологических системах. Дефицит цинка
модифицирует характер распределения Сd и существенно потенцирует его токсичность.
3.1.3. Ртуть
Острая интоксикация некоторыми неорганическими и органическими соединениями ртути
сопровождается развитием некроза эпителия проксимального отдела почечных канальцев и почечной
недостаточности. Хорошо известно, что приём ртутных мочегонных в малых дозах сопровождается
связыванием Hg2+ с ферментами клеточных мембран, содержащими сульфгидрильные группы в молекуле и
участвующими в реабсорбции натрия, угнетая их активность. Введение препаратов в неоправданно высоких
дозах может привести к острому гломерулонефриту с характерной протеинурией и нефротическим
синдромом.
Действуя в умеренных дозах, пары и соли ртути могут вызвать различные субклинические формы
нарушения функций почек, сопровождающиеся протеинурией, экскрецией с мочой некоторых
низкомолекулярных энзимов. У лиц с тяжёлой профессиональной интоксикацией ртутью, как правило,
регистрируется хронический гломерулонефрит.
Для ускорения выведения вещества из организма используют различные хелатирующие агенты.
Наиболее часто применяют димеркапрол, Д-пенициламин, димеркаптосукцинат.
3.1.4. Мышьяк
Некроз канальцевого эпителия почек - частое осложнения острого отравления соединениями
трехвалентного и пятивалентного мышьяка. Для ускорения выведения мышьяка из организма с успехом
применяют хелатирующие агенты из группы дитиолов (2,3-димеркаптопропанол, унитиол и т.д.).
Отравления арсином (AsH3) приводит к вторичному поражению почек гемоглобином, выделяющимся в
плазму крови, вследствие массивного гемолиза. Острая почечная недостаточность, развивающаяся при
этом, является основной причиной гибели отравленных. Применение комплексообразователей при
интоксикации этим веществом нецелесообразно.
3.2. Технические жидкости
Целый ряд технических жидкостей, и среди них прежде всего органические растворители, широко
используемые в быту и на производстве, являются потенциальными нефротоксикантами. В зависимости от
дозы вещества развиваются легкие, сопровождающиеся умеренной протеинурией, средней степени
тяжести и тяжелые, протекающие в форме острого канальцевого некроза формы поражения почек.
Нередко поражение почек развиваются у токсикоманов, ингалирующих, с целью получения
удовольствия, клеи, красители, содержащие в качестве растворителя толуол. Формирующийся в данном
случае симптомокомплекс напоминает синдром Фанкони (глюкозурия, протеинурия, ацидоз и т.д.).
Субхронические и хронические интоксикации углеводородами (бензины) могут стать причиной
гломерулонефритов с характерным синдромом Goodpasture (быстро прогрессирующий гломерулонефрит,
сопровождающийся периодическими лёгочными кровотечениями и наличием в крови антител к
гломерулярной мембране).
В зависимости от типа растворителя в патологический процесс помимо почек часто вовлекаются и
другие органы, главным образом печень, кровь, нервная система.
3.2.1. Этиленгликоль
Этиленгликоль - двухатомный спирт (СН2ОН-СН2ОН) - входит в состав различных рецептур антифризов
и тормозных жидкостей. Отравления веществом возможны только при приеме его внутрь (в качестве
суррогата алкоголя) и приводит к острому поражению почек. Абсолютно смертельная доза для человека -
Вещество быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Наибольшее количество накапливается в
печени и почках, где ксенобиотик подвергается биологическому окислению с образованием гликолатов,
глиоксалатов, оксалатов, которые, в основном, и инициируют развитие токсического процесса. Период
полуэлиминации вещества составляет около 3 часов. В течение 6 часов после приема 100 мл спирта в
организме образуется около 70 мл токсических веществ. Сам этиленгликоль и продукты его метаболизма
выделяются из организма медленно и определяются в крови около суток.
Действуя целой молекулой этиленгликоль проявляет свойства типичного неэлектролита, оказывая
седативно-гипнотическое действие (см. "Нейротоксичность"). Образующиеся в процессе метаболизма
альдегиды и органические кислоты (в частности щавелевая кислота) вызывают метаболический ацидоз (в
тяжелых случаях - рН крови менее 6,9), угнетение тканевого дыхания, образование в тканях кристаллов
нерастворимого в воде оксалата кальция и гипокальциемию. Эти явления лежат в основе поражения
внутренних органов особенно чувствительных к изменению свойств внутренней среды и дефициту энергии -
ЦНС и почек.
Признаки поражения почек, как правило, развиваются на 2 - 3 сутки интоксикации (вслед за периодом
мозговых явлений). В крайне тяжелых случаях отмечается олигурия; в моче определяются эритроциты,
белок, кристаллы щавелевокислого кальция. На 8 - 14 сутки при явлениях уремии пострадавшие могут
погибнуть. У погибших при вскрытии отмечаются значительные изменения в почках: дегенерация эпителия
извитых канальцев, мелкие кровоизлияния в паренхиму органа. В почечной ткани при микроскопии видны
кристаллы оксалатов, механически травмирующие орган.
Комплексная терапия отравления среди прочих мероприятий предусматривает раннее введение
пострадавшим этилового спирта из расчета до 1г/кг (через рот или внутривенно) с последующим повторным
введением вещества в течение 3 - 4 суток. Этим обеспечивается конкурентное угнетение процесса
биотрансформации этиленгликоля. В эксперименте, с целью лечения поражения, испытан ингибитор
алкогольдегидрогеназы 4-метилпирозол.
4. Оценка нефротоксичности ксенобиотиков
Нефротоксичность веществ оценивается в ходе острых подострых, хронических токсикологических
экспериментов. Желательно опыты выполнять на нескольких видах лабораторных животных. В ходе
исследования, для оценки функционального состояния почек, используют методы, широко применяемые и в
клинической практике.
В ходе скрининга ксенобиотиков с успехом используют такие тесты, как определение плотности мочи,
Важно иметь в виду, что ни один из этих тестов не позволяет однозначно судить о развивающейся
почечной патологии. В ряде случаев, выявленные нарушения просто отражают физиологические реакции
органа на иные неблагоприятные воздействия.
К числу наиболее простых и часто выполняемых исследований, позволяющих более определенно
судить о механизме повреждения, относится креатининовый тест. При снижении скорости гломерулярной
фильтрации уровень креатинина в плазме крови возрастает. При интерпретации теста необходимо
учитывать нелинейный характер зависимости "содержание креатинина - недостаточность фильтрации". Так,
проба становиться отчетливо положительной при снижении скорости фильтрации более чем на 30 - 50%.
Более чувствительными являются методы определения величины клиаренса креатинина, инулина,
меченых изотопами ксенобиотиков. Однако эти тесты сложны и не могут быть использованы для
проведения рутинных исследований. Более того, на ранних стадиях патологии, когда компенсаторные
процессы обеспечивают функционирование органа (повреждено до 50% паренхимы почек), показатели
клиаренса веществ оказываются просто не информативными.
Появление белка в моче - часто наиболее чувствительный признак токсического повреждения почек. С
высокомолекулярного (например, альбумина), для распознавания гломерулярной патологии, и
низкомолекулярного (например, 2-микроглобулина, ретинол-связывающего белка), для выявления
повреждений проксимальных канальцев.
Изучение соотношения содержания в моче низко- и высокомолекулярных белков позволяет выявить
способность токсикантов преимущественно вызывать нефропатии канальцевого или гломерулярного типов.
Появление в моче почечных энзимов свидетельствует о повреждении паренхимы органа. Одним из
ацетилглюкозаминидазы. Активность энзима в почечной ткани высока, он стабилен в моче, имеет высокую
молекулярную массу, что исключает возможность его экстраренального происхождения. Указанные
обстоятельства обеспечивают надёжность теста.
Токсическое повреждение почечной ткани сопровождается появлением в моче её структурных
компонентов, обладающих антигенными свойствами. Разработаны методики иммунного определения
карбоангидразы, аланинаминопептидазы и т.д. Появление почечных антигенов в моче, как правило,
свидетельствует об остром процессе в почках.
5. Выявление __________токсических поражений почек у человека
Диагностика острых токсических нефропатий основывается на клинических и лабораторных данных.
В ходе плановых обследований лиц, контактирующих с потенциальными нефротоксикантами, для
протеинурию, энзимурию, экскрецию почечных антигенов.
У отравленного необходимо: изучить химический состав мочи; провести её микроскопию; оценить
скорость гломерулярной фильтрации по показателям концентрации креатинина, мочевины в крови,
клиаренса креатинина, инулина, меченых изотопами соединений; определить состояние канальцевых
функций (концентрационную способность, протон-выделительную способность, клиаренс фосфатов и т.д.).
В особо сложных случаях показано радиографическое и радиоизотопное исследование почек,
микроскопическое, электронно-микроскопическое, иммунофлюоресцентное изучение биоптатов почек.
В настоящее время, в силу распространённости элементарных гигиенических мероприятий,
защищающих человека от массивных воздействий токсикантов, значительно чаще приходится сталкиваться
с субклиническими формами почечной патологии химической этиологии, проявляющимися легкой
протеинурией, энзимурией и т.д. Эти почечные эффекты, свидетельствующие о недостаточности
мероприятий по профилактике поражения нефротоксикантами на производстве, в ряде случаев
отражающие начальные явления прогрессирующей патологии, возможно выявить лишь с помощью
технически сложных приёмов и дорогостоящего прецизионного оборудования.
Большое значение в диагностике токсических нефропатий имеет опрос обследуемого. В ходе опроса
необходимо выяснить мог ли или имел ли обследуемый контакт с токсикантами, какими, когда и как долго.
При этом следует учитывать, что интоксикация может быть следствием приёма нефротоксических лекарств
(антибиотики, аналгетики), потребления заражённой воды и пищи, воздействия токсикантов в быту и на
производстве(растворители, металлы), токсикоманий и т.д. Необходимо помнить, что поражение почек
может возникнуть при действии токсикантов в очень малых дозах у лиц с различного вида патологией или
контактирующих с другими токсическими веществами (например, острая почечная недостаточность может
развиться под влиянием очень малых доз четырёххлористого углерода у лиц, принимающих барбитураты -
явление синергизма).
Диагноз токсических нефропатий может быть поставлен на основе исследований, позволяющих
выявить специфические признаки интоксикации. Так, хроническое отравление свинцом сопровождается
нарушением синтеза гемоглобина; сопутствующие нефропатии нарушения со стороны печени и ЦНС -
признак ингаляционного поражения галогенированными углеводородами; характерные признаки поражения
нервной системы могут позволить выявить отравление ртутью.
Диагностика токсических нефропатий значительно облегчается, если в биоматериале (моче, крови,
промывных водах, биоптатах и т.д.) удаётся определить повышенное содержание токсиканта. В
зависимости от токсикокинетических свойств вещества время, в течение которого токсикант или его
метаболиты определяются в организме, варьирует в очень широких пределах от нескольких часов
(сероуглерод) до недель и даже лет (тяжёлые металлы: свинец, кадмий).
Нефротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем вызывать структурно-функциональные нарушения почек. Нефротоксичность может проявляться, как вследствие прямого взаимодействия химических веществ (или их метаболитов) с паренхимой почек, так и опосредованного действия, главным образом через изменения гемодинамики, кислотно-основного равновесия внутренней среды, массивное образование в организме продуктов токсического разрушения клеточных элементов, подлежащих выведению через почки (гемолиз, рабдомиолиз).
В строгом смысле нефротоксикантами могут быть названы лишь те, непосредственно действующие на почки вещества, к которым порог чувствительности органа существенно ниже, чем у других органов и систем. Однако на практике часто нефротоксикантами называют любое вещество, обладающее нефротоксичностью.
На таблице 1 представлен перечень токсикантов с относительно высокой прямой нефротоксической активностью. Перечень известных веществ, оказывающих опосредованное токсическое действие на почки значительно шире и включает более 300 наименований.
Таблица 1. Вещества, вызывающие острые и хронические формы повреждения почек
МеталлыТехнические жидкостиРазные Мышьяк
Висмут Кадмий Медь
Хром Четырёххлористый углерод
Дихлорэтан
Трихлорэтилен
Хлороформ
Этиленгликоль
Диэтиленгликоль
Эпихлоргидрин
Эфиры этиленгликоля
Гексахлор-1,3-бутадиен
Дихлорацетилен
Сероуглерод
ДиоксанПаракват
Микотоксины (в том числе токсины бледной поганки)
Кантаридин
Пенициллин
Производные ацетилсалициловой кислоты
Цефалоридин
Пуромицин
Аминонуклеозид
Вследствие лекарственной терапии, случайных или преднамеренных интоксикаций, работы или проживания в условиях зараженной среды значительная часть населения постоянно подвергается воздействию потенциальных нефротоксикантов. Количественно определить вклад каждой из указанных причин в общее число регистрируемых хронических и острых нефропатий в настоящее время не представляется возможным.
По некоторым данным в мире более 10 миллионов человек имеют постоянный контакт с веществами, обладающими выраженной нефротоксичностью. Частота регистрируемых случаев острой почечной недостаточности около 2 на 1000. По мнению некоторых исследователей примерно 20% - следствие химических воздействий, главным образом, лекарственных средств. Лекарства являются и основной, среди прочих химических факторов, причиной хронических нефропатий. По некоторым данным только злоупотребление ненаркотическими аналгетиками лежит в основе трети случаев хронической почечной недостаточности. При этом следует отметить, что в половине выявляемых случаев заболеваний органа причины патологии остаются не выясненными. Не исключено, что патология почек возникает вследствие хронических воздействий экополютантов, производственных вредностей (тяжелых металлов, органических растворителей и др.) значительно чаще, чем принято считать. Отдельные наблюдения подтверждают это предположение. Так, среди лиц, постоянно подвергающихся воздействию тяжелых металлов (свинца, кадмия) частота смертей от почечной недостаточности достоверно выше среднестатистической.
(ОПП) достигает 2000-3500 больн./млн, т.е. в течение года около 0,2-0,3% всего населения переносит острое почечное повреждение различной этиологии. С острым почечным повреждением могут столкнуться врачи всех специальностей — как терапевтических, так и хирургических. ОПП само по себе является довольно серьезным синдромом, который может быть связан как с краткосрочной угрозой жизни больного, так и с долгосрочным риском развития хронической почечной недостаточности. Острое почечное повреждение также вызывает ухудшение течения основного заболевания, может приводить к развитию кардиоренального синдрома 3-го типа, и связано с высокой стоимостью лечения пациентов. При этом у части больных развития острого почечного повреждения можно избежать, в первую очередь — за счет минимизации приема нефротоксичных препаратов.
Можно выделить несколько основных классов лекарственных препаратов, которые имеют потенциально нефротоксическое действие. Безусловно, этот список не исчерпывается приведенными на слайде и обсуждаемыми далее медикаментами, он намного шире. Перечисленные группы препаратов содержат часто используемые классы лекарств, часть из которых, к тому же, можно купить без рецепта в любой аптеке.
Следует специально сказать о применении потенциально нефротоксических препаратов у больных с уже имеющейся (ХПБ). Результаты многолетнего наблюдения в исследовании AASK демонстрируют, что почти у 8,5% больных с ХБП отмечаются эпизоды резкого снижения скорости клубочковой фильтрации, т.е. имеет место наслоение острого почечного повреждения на хроническую почечную недостаточность. Поэтому в отношении пациентов с хронической болезнью почек требуется особая внимательность к потенциальному нефротоксическому действию лекарственных препаратов, взаимодействию лекарств, и при необходимости — к ликвидации гиповолемии перед назначением диагностических исследований или назначении медикаментов, оказывающим воздействие на внутрипочечную гемодинамику. Более того, поскольку многие потенциально нефротоксические препараты находятся в безрецептурном отпуске, сам пациент должен знать перечень этих препаратов, а перед началом приема любых новых медикаментов (включая растительные препараты и пищевые добавки) — консультироваться с нефрологом.
ξ Общие принципы при назначении потенциально нефротоксических препаратов :
ξ Факторы риска развития острого почечного повреждения:
ξ Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП)
НСПВП являются одним из наиболее часто используемых классов лекарств в общей практике. Поскольку НСПВП находятся в безрецептурном отпуске, всегда надо информировать больного о их возможном нефротоксичном действии и о необходимости минимизации их приема. Кроме того, надо помнить, что больной не всегда обладает достаточным запасом знаний для отнесения назначаемого препарата (или просто порекомендованного знакомыми «хорошего» обезболивающего или «противогриппозного» лекарства) к классу НСПВП. Поэтому перед покупкой или приемом медикаментов пациент обязательно должен читать инструкцию-вкладыш, чтобы узнать о принадлежности того или иного препарата к классу нестероидных противовоспалительных препаратов. Необходимо отметить, что потенциально нефротоксическим действием обладают абсолютно все НСПВП, включая и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 типа.
Основным механизмом нефротоксичности для НСПВП является снижение синтеза простагландинов (которые оказывают вазодилятирующий эффект) в ткани почек, что может привести к повышению тонуса афферентной артериолы почечного клубочка и, соответственно, уменьшению кровотока в клубочке и снижению образования мочи. При этом может развиться острое почечное повреждение с . Даже при кратковременном приеме за счет угнетения синтеза вазодилятирующих прастогландинов НСПВП могут приводить к повышению артериального давления и уменьшению эффективности антигипертензивных препаратов, задержке жидкости с возникновению отеков и развитием сердечной недостаточности. При длительном приеме НСПВП может развиваться анальгетическая нефропатия, которая в ряде стран играет весьма существенную роль в структуре терминальной хронической почечной недостаточности.
Поскольку основным показанием к приему НСПВП является болевой синдром, следует сказать, что боль может иметь различные механизмы возникновения, и не всегда требует приема НСПВП. Кроме того, уменьшение дозировки НСПВП возможно за счет их комбинации с препаратами других классов для терапии боли. Литературы по патогенезу и лечению боли довольно много, в том числе в открытом доступе находится спецвыпуск Русского медицинского журнала по болевому синдрому .
Если клиническая ситуация не позволяет избежать приема анальгетиков и НСПВП, то следует помнить о ступенчатой схеме их назначения (а для больных с хронической болезнью почек — об особенностях по сравнению с общей популяцией), которая нацелена прежде всего на минимизацию развития побочных реакций.
Ступенчатая схема назначения анальгетиков предполагает несколько уровней:
У пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/м 2 следует избегать приема любых НСПВП, применяя для терапии боли медикаменты других классов.
Также следует помнить, что одновременный прием препаратов лития и НСПВП противопоказан, поскольку в этом случае существенно повышается риск нефротоксичности.
ξ Радиоконтрастные препараты
Применяемые при ряде рентгеновских методов исследования радиоконтрастные препараты могут приводить к развитию острого почечного повреждения, прежде всего — среди пациентов с факторами риска развития ОПП (см. выше). Необходимо помнить, что даже у пациентов без хронической болезни почек (т.е. у всех больных) необходима адекватная гидратация — пероральная или внутривенная, в зависимости от оценки риска развития контраст-индуцированной нефропатии. Рекомендации по использованию радиоконтрастных препаратов и меры предотвращения развития контраст-индуцированной нефропатии вошли как в официальные , так и в (переведенные на русский язык).
В частности, для пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/м 2 при применении рентгеноконтрастных препаратов необходимо:
В отношении использования препаратов, содержащих гадолиний:
ξ Антибиотики
Целый ряд антибиотиков обладают потенциально нефротоксическим эффектом и может приводить к развитию острого почечного повреждения. Прежде всего это относится к аминогликозидам, амфотерицину В и сульфаниламидам . При возможности следует выбирать сравнимые по антибактериальной эффективности аналоги этих препаратов без нефротоксического эффекта. При этом следует, как и при назначении любых других препаратов, учитывать у больного для коррекции частоты и/или дозы введения лекарств.
Рекомендации резко ограничивают использование амфотерицина В у больных с СКФ < 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.
В отношении сульфаниламидов и достаточно популярного в России сочетания триметоприм/сульфаметаксазол (ко-тримоксазол, бисептол, бактрим, и др. фирменные названия) следует сказать, что оно практически утратило свою значимость в терапии инфекций — как вследствие частых нефротоксических реакций, так и побочных действий со стороны других органов, а также достаточно высокого процента резистентности E.coli к ко-тримоксазолу.
ξ Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) являются основными классами нефропротективных препаратов , т.е. направленных на замедление прогрессирования почечной дисфункции, уменьшение снижения скорости клубочковой фильтрации и выраженности протеинурии. Их нефропротективное действие доказано в многочисленных исследованиях при широком спектре нефропатий .
В то же время следует сказать, что эти классы лекарств за счет воздействия на внутрипочечную гемодианамику могут приводить к развитию острого почечного повреждения. Поэтому обязательно следует помнить об абсолютных противопоказаниях к назначению ингибиторов РААС — двустороннем стенозе почечной артерии (либо стенозе артерии единственной почки), беременности, нескоррегированной гиперкалиемии, индивидуальной непереносимости. С осторожностью ингибиторы РААС должны назначаться при распространенном атеросклерозе, при СД 2 типа, у пожилых лиц, при дегидратации, на фоне приема НСПВП (при невозможности их отмены), и других состояниях, при которых возможно существенное снижение внутриклубочковой СКФ. За несколько дней перед началом приема ИАПФ или БРА следует отметить препараты с возможным нефротоксическим действием, а при возможности — отменить на время и диуретики для минимизации риска гиповолемии.
Обязательно перед началом приема ИАПФ или БРА, а также через 7-10 дней после начала их приема измерять содержание креатинина крови с , определять содержание калия плазмы. Если рост уровня креатинина или снижение СКФ составляет 30% и более от исходного уровня, то эти классы препаратов отменяются.
Лечение необходимо начинать с малых доз, и после каждого увеличения дозы ИАПФ или БРА (а также периодически на фоне приема стабильных доз этих препаратов) следует измерять креатинин и рассчитывать СКФ, определять калий плазмы для исключения развития поражения почек. Как при первом назначении, так и при длительном приеме ИАПФ или БРА следует избегать гиповолемии (либо проводить коррекцию при подозрении на нее). Для минимизации риска развития нефротоксичности пациента следует информировать о том, что на фоне приема ИАПФ или БРА следует избегать приема потенциально нефротоксических препаратов, описанных выше (прежде всего — нестероидных противовоспалительных анальгетиков).
Следует специально подчеркнуть, что несмотря на возможную нефротоксичность ИАПФ и БРА, для подавляющего большинства пациентов они являются обязательным базисным препаратом для нефропротекции, в отношении которых преимущества их приема существенно превышают возможные риски .
ξ Препараты других классов
Ряд перечисленных на первом слайде препаратов (иммуносупрессанты, противоопухолевые) и другие лекарства могут потенциально приводить к острому почечному повреждению, однако их применение у значительной части больных не имеет альтернатив. Поэтому для минимизации вероятности развития нефротоксичности необходимо соблюдать общие принципы назначения, перечисленные выше, а также обеспечить адекватную гидратацию больного, и мониторировать почечную функцию (как перед началом их приема для коррекции дозы и/или кратности в зависимости от СКФ, так и для своевременной диагностики ОПП).
ξ Препараты без нефротоксического эффекта
Имеется целый ряд препаратов, которые не оказывают нефротоксического эффекта, однако имеют узкое терапевтическое окно и при этом полностью или в значительной степени элиминируются почками. В частности, это относится к дигоксину и метформину. Для таких препаратов риск передозировки и связанных с ней побочных реакций существенно увеличивается при развитии острого почечного повреждения и, соответственно, уменьшения их выведения с мочой. Поэтому рекомендации советуют при развитии серьезных интеркуррентных заболеваний, которые повышают риск развития острого почечного повреждения, либо при необходимости назначения потенциально нефротоксических препаратов, временно отменить дигоксин, метформин и другие препараты с преимущественно почечной элиминацией.