Уже более ста лет в медицине известны такие лекарства, как барбитураты. Список эти вещества, сильно сократился в последнее время, потому что выяснилось, что они могут вызывать сильнейшую зависимость и тяжелые побочные действия. Но, несмотря на это, до сих пор такие лекарства применяются в медицине, правда, в свободной продаже их не найти. Объясняется это тем, что в середине 20 века было очень много летальных исходов по причине отравления барбитуратами. Поэтому тем, кому врач назначает для лечения эти препараты, нужно знать, какие побочные действия они могут вызвать. К тому же есть современные более эффективные и безопасные лекарства.
Лекарства эти появились в самом начале 20 века. Немецкий ученый Байер открыл особое вещество - барбитуровую кислоту. Уже в 1903 году было выпущено в продажу первое лекарство «Барбитал», чаще встречающееся под названием «Веронал».
К середине века было известно более двух тысяч препаратов, которых назвали «барбитураты». Применение в медицине их было широким: от простой бессонницы до наркоза. Многие принимали эти препараты от стресса, нарушений сна или просто, чтобы успокоиться. Некоторые попали в зависимость от барбитуратов, которая часто кончалась летальным исходом. Поэтому в 70-е годы эти препараты пропали из свободной продажи. И сейчас только в редких случаях применяются некоторые барбитураты.
Сейчас осталось в употреблении едва ли больше десятка таких лекарств. Различают несколько групп барбитуратов. Разделили их по продолжительности действия. Можно выделить такие барбитураты:
Длительного действия: «Барбитал», «Фенобарбитал» (более известный как «Люминал»), «Барбитурат Натрия», «Бутизол» и другие;
Средней продолжительности: «Циклобарбитал», «Барбамил», «Алюрат», «Бутабарбитал», «Тальбутал» и другие;
С коротким (до 6 часов) действием: «Гексобарбитал», «Пентотал», «Тиамилал», «Бревитал» и другие препараты. Они обычно применяются в качестве внутривенных инъекций, так уже через несколько минут после введения.
Барбитуровая кислота стала применяться в медицине, так как выяснилось, что она влияет на центральную нервную систему человека: блокирует контакты между нервными клетками. Поэтому все эти препараты оказывают сильный успокоительный, противосудорожный, небольшой болеутоляющий и снотворный эффект. Если принять барбитураты перед анестезией, они будут усиливать ее действие.
Сейчас их приравнивают к наркотикам, так как употребление не только угнетает нервную систему, но и вызывает сильное привыкание. Действие барбитуратов можно сравнить с алкоголем. Они вызывают такое же состояние эйфории и возбуждение, часто агрессию, потом крепкий тяжелый сон, после которого человек чувствует подавленность и желание принять препарат снова. Люди, использующие наркотики-барбитураты, отмечают, что чувствовали расслабленность и спокойствие, повышенную уверенность в себе и общительность. Именно из-за этих эффектов многие попадают в зависимость от препаратов. Узнать можно по анализам: выявляются барбитураты в моче. Причины этого в том, что барбитуровая кислота выводится в основном через почки.
Уже давно доказано, что лекарства эти вызывают сильнейшую часто заканчивающуюся летальным исходом. Но в некоторых случаях больному могут помочь только барбитураты. Список препаратов, применяемых сейчас в медицине, сильно сократился, но и их можно приобрести только по рецепту врача.
Назначаются они только в крайних случаях:
При сильном стрессе;
Серьезных нервных расстройствах;
При судорогах и конвульсиях;
Для подготовки пациента к наркозу при операциях;
В случае бессонницы, когда не помогают другие средства.
В основном используются барбитураты при эпилепсии. Но некоторые пожилые одинокие люди применяют их и для успокоения. В медицинских учреждениях барбитураты используются в виде внутривенных или внутримышечных инъекций, а для амбулаторного лечения могут назначаться таблетки, капсулы или свечи. Некоторые препараты входят в состав других лекарств. Например, фенобарбитал является основой «Корвалола». А сильное снотворное «Пенобарбитал» применяется для исполнения смертной казни или эвтаназии в ветеринарии.
Сейчас в основном в медицинских учреждениях используются барбитураты. Список препаратов, разрешенных к применению, известен только специалистам. Ведь очень легко отравиться такими лекарствами или попасть от них в зависимость. Если человек часто употребляет барбитураты, это можно узнать по таким признакам:
Сонливость, спутанность сознания, частые галлюцинации;
Нарушение равновесия и неконтролируемые движения;
Невнятная речь, заикание;
Снижение иммунитета;
Сыпь и гнойные заболевания кожи;
И замедление действия желудочно-кишечной системы;
Подавленность, рассеянность, но иногда агрессивность;
Заторможенность сознания и нарушение концентрации внимания.
Люди, часто применяющие такие препараты для успокоения или борьбы с бессонницей, иногда и не подозревают, какую они таят в себе опасность. Ведь сейчас к наркотикам наравне с опием приравнены и барбитураты. Зависимость проявляется в необходимости постоянно пить препараты, увеличивая их дозу.
Развивается она уже через три месяца регулярного приема. Зависимость приводит к раздражительности, рассеянности, снижению концентрации внимания и памяти. Могут наблюдаться различные неврологические нарушения: дрожание конечностей, судороги. После тяжелого сна, вызванного барбитуратами, человек чувствует полную разбитость. У него понижено давление, он испытывает сильную головную боль и тошноту, чтобы избавиться от этого, принимает новую дозу препарата. Так он и попадает в зависимость.
С самого появления стали очень популярными барбитураты. Список препаратов к середине 20 века вырос до двух с половиной тысяч названий. Их принимали те, кому нужно было успокоиться и отрешиться от проблем, кто испытывал постоянное напряжение и проблемы с засыпанием. После того, как выяснилось, что действие барбитуратов схоже с наркотиками, использование их сильно сократилось. Но и сейчас многие попадают от них в зависимость. Считается, что это чаще всего себя, потерявшие интерес к жизни и потребность в общении. И, несмотря на то, что барбитураты вызывают забвение, тяжелый сон и отсутствие мыслей, они остаются популярными. Часто именно из-за этого люди стремятся принимать такие препараты. А кроме того, под их действием человек перестает чувствовать боль, испытывать эмоции и расслабляется.
Опасность применения этих препаратов в том, что быстро может наступить передозировка лекарства. Это приводит к тому, что человек засыпает и может не проснуться, так как дыхание постепенно замедляется и наступает смерть. Если барбитураты в крови находятся в большом количестве, а это может наступить и при принятии обычной дозы, но в случае длительного использования препарата, происходит отравление. Давление у человека резко понижается, лицо его синеет, а дыхание становится частым и неглубоким. Смерть обычно наступает от паралича дыхательной системы.
Избавиться от барбитуратной зависимости очень сложно.
Абстинентный синдром при этом часто сильнее, чем при опиумной наркомании. Уже через пару дней после прекращения приема препаратов человек ощущает тревожность, тошноту, его мучает бессонница и судороги. Могут случаться эпилептические припадки, бронхоспазм или кома. Это часто приводит к смерти. Наблюдаются и психологические нарушения: человек не может ясно мыслить, возникают суицидальные наклонности. Поэтому лечится такая зависимость только в медицинском учреждении под присмотром врача.
В последнее время все реже применяются такие препараты. Во многих странах, вообще, запрещены барбитураты. В каких лекарствах они используются, знают не все, так что нужно читать внимательно состав в инструкции. А для избавления от бессонницы и стресса сейчас применяются более безопасные препараты, которые очень редко вызывают зависимость. Чаще всего это «Лоразепам», «Диазепам», «Либриум» и другие. Еще более безопасными являются «Ново Пассит», «Глицин», «Капли Зеленина» и другие гомеопатические препараты. Альтернативой химическим средствам могут быть травяные отвары мяты или пустырника, ароматерапия, иглоукалывание или изменение образа жизни.
Зависимость от препаратов, входящих в группу барбитуратов, считается наркотической. Потребность в приеме этих средств также велика, как и при других видах наркозависимости. У тех, кто не знаком с медициной, обязательно возникнет вопрос: бирбитураты - что это такое? Чем они опасны и почему вызывают привыкание к их употреблению? Попробуем ответить на этот вопрос в понятной форме.
Барбитураты - лекарства, изготовленные на основе барбитуратовой кислоты. Препараты обладают успокаивающим и легким снотворным действием, которое вызывается угнетением центральной нервной системы. Коварный наркотик барбитурат в составе различных седативных средств принимают многие люди, испытывающие тревогу, страх, либо страдающие от бессонницы. Одноразовый прием препарата оправдан при чрезвычайно сильном перевозбуждении или расстройстве, но ни в коем случае нельзя принимать лекарство регулярно.
В последние годы в медицинской практике стали отказываться от широкого применения этих средств, поскольку данные статистики свидетельствуют о том, что зависимостью от популярных препаратов стали страдать обычные люди, вовсе не пытающиеся достичь наркотического эффекта. Поэтому лекарства барбитуратового ряда сегодня назначают с большой осторожностью, а в некоторых странах они являются запрещенными.
Говорить о барбитуратах, что это - исключительно вредные вещества, не совсем верно, поскольку разовые приемы не ведут к патологическим изменениям в организме. Но пациенты редко соблюдают требования врача, принимая лекарства «по своему усмотрению». Отсюда - множество печальных последствий, включая и появление новых видов наркотической зависимости, одной из которых является «барбитуратомания»
Современная медицина переходит на более безобидные препараты, сохранив применение барбитуратов при лечении таких серьезных недугов, как эпилепсия, а также некоторых других психических заболеваний.
Итак, мы уже выяснили, что такое барбитурат и когда его применяют. Теперь стоит четко сформулировать, какие симптомы указывают на выработку зависимости от препарата. Под воздействием барбитуратов человек становится сонным, испытывая безразличие к стрессовым факторам. Замедляется физическая активность и умственная деятельность. Когда время действия препарата заканчивается, появляется нервозность, раздражительность, рассеянность, изменение рефлексов.
При регулярном и длительном приеме лекарств может развиться тяжелый абстинентный синдром. Как правило, ухудшение самочувствия наступает при резкой отмене препарата: человек испытывает беспокойство, тревогу, быстро утомляется, мерзнет (барбитураты сужают сосуды), плохо спит. В наиболее тяжелых случаях наблюдаются боли в животе, рвота и тошнота. Пациент худеет, теряет аппетит и интерес к жизни. На пятый день после отказа от лекарства могут возникнуть судороги (без потери сознания).
Дать ответ на вопрос, как вылечить зависимость от барбитуратов, может только врач-нарколог. Учитывается множество факторов при назначении терапевтической программы: степень отравления организма, возраст, наличие сопутствующих заболеваний и другие важные моменты. Лечение рассчитано на длительный период, как и при других видах наркотической зависимости.
Барбитураты - производные барбитуровой кислоты. С момента их создания и внедрения в практику в 1903 г. они получили широкое распространение во всем мире в качестве снотворных и противосудорожных средств. В практике анестезиологии они применяются дольше всех других в/в анестетиков.
За последние годы они уступили позиции доминирующих гипнотических средств, которые занимали несколько десятилетий. В настоящее время перечень используемых для анестезии барбитуратов ограничивается тиопенталом натрием, метогекситалом и гексобарбиталом. Тиопентал натрий с 1934 г. до внедрения пропофола в 1989 г. был гипнотиком-стандартом для индукции анестезии. В качестве средства премедикации может применяться фенобарбитал (см. раздел III), который вводится внутрь.
Классификация барбитуратов по продолжительности действия не вполне корректна, так как даже после применения ЛС ультракороткого действия его остаточная плазменная концентрация и эффекты продолжаются несколько часов. Кроме того, продолжительность действия существенно изменяется при инфузионном способе введения. Поэтому оправданно деление барбитуратов лишь по характеру химического замещения атомов углерода в барбитуровой кислоте. Оксибарбитураты (гексобарбитал, метогекситал, фенобарбитал, пентобарбитал, секобарбитал) сохраняют атом кислорода в позиции 2-го атома углерода. У тиобарбитуратов (тиопентал натрий, тиамилал) этот атом замещается атомом серы.
Эффект и активность барбитуратов в большой степени зависят от их структуры. Например, степень разветвления цепи в позициях 2-го и 5-го атомов углерода в барбитуровом кольце определяет силу и продолжительность гипнотического эффекта. Именно поэтому тиамилал и секобарбитал сильнее тиопентала натрия и действуют дольше. Замена 2-го атома углерода на атом серы (сульфуризация) увеличивает жирорастворимость, а значит, делает барбитураты сильным гипнотиком с быстрым началом и меньшей продолжительностью действия (тиопентал натрий). Метильная группа при атоме азота определяет короткую продолжительность действия ЛС (метогекситал), но обусловливает большую вероятность реакций возбуждения. Наличие фенильной группы в позиции 5-го атома придает повышенную противосудорожную активность (фенобарбитал).
Большинство барбитуратов имеют стереоизомеры вследствие вращения вокруг 5-го атома углерода. При одинаковой способности проникать в ЦНС и сходной фармакокинетики 1-изомеры тиопентала натрия, тиамилала, пентобарбитала и секобарбитала почти в 2 раза сильнее d-изомеров. Метогекситал имеет 4 стереоизомера. Изомер бета-1 в 4-5 раз сильнее изомера а-1. Но бета-изомер определяет чрезмерную двигательную активность. Поэтому все барбитураты выпускаются в виде рацемических смесей.
В настоящее время барбитураты применяются главным образом для индукции анестезии. Обычно гексобарбитал и метогекситал вводятся в виде 1% раствора, а тиопентал натрий - 1-2,5% раствора. Потеря сознания по клиническим и ЭЭГ-признакам не отражает глубины анестезии и может сопровождаться гиперрефлексией. Поэтому выполнение травматичных манипуляций, включая интубацию трахеи, следует производить при дополнительном использовании других ЛС (опиоидов). Преимуществом метогекситала является более быстрое восстановление сознания после его введения, что важно для амбулаторных условий. Но он чаще, чем тиопентал натрий, вызывает миоклонии, икоту и другие признаки возбуждения.
В качестве компонента для поддержания анестезии барбитураты теперь используются редко. Это определяется наличием побочных эффектов и неподходящей фармакокинетикой. Они могут применяться в качестве моноанестетика при кардиоверсии и электросудорожной терапии. С появлением БД резко ограничилось применение барбитуратов как средств премедикации.
В отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) барбитураты используются с целью профилактики и купирования судорог, для снижения ВЧД у нейрохирургических пациентов и реже как седативные препараты. Использование барбитуратов с целью достижения седации не оправдано в условиях боли. В ряде случаев барбитураты применяют для купирования психомоторного возбуждения.
В экспериментах на животных установлено, что высокие дозы барбитуратов приводят к снижению среднего АД, МК и ПМ02 Метогекситал оказывает меньшее влияние на метаболизм и вазоконстрикцию, чем тиопентал натрий, а также действует более кратковременно. При создании окклюзии мозговой артерии барбитураты уменьшают зону инфаркта, но не приносят пользы при инсульте или остановке сердца.
У людей тиопентал натрий в дозе 30- 40 мг/кг массы тела обеспечивал защиту при операциях на клапанах сердца в условиях нормотермического искусственного кровообращения (ИК). Тиопентал натрий защищает слабоперфузируемые участки мозга у пациентов с повышением ВЧД на фоне каротидной эндартерэктомии и аневризме грудной аорты. Но столь высокие дозы барбитуратов вызывают выраженную системную гипотензию, требуют большей инотропной поддержки и сопровождаются длительным периодом пробуждения.
Способность барбитуратов улучшать выживаемость мозга после общей ишемии и гипоксии вследствие черепной травмы или остановки кровообращения не подтверждается.
Механизм угнетения ЦНС ЛС для в/в анестезии полностью не ясен. По современным представлениям отсутствует универсальный механизм для всех общих анестетиков. На смену липидной, белковой теориям пришла теория ионных каналов и нейротрансмиттеров. Как известно, функционирование ЦНС происходит в условиях баланса систем, активирующих и тормозящих проведение нервных импульсов. Главным тормозящим нейротрансмиттером в ЦНС млекопитающих считается ГАМК. Основное место ее действия - ГАМК-рецептор, который представляет собой гетероолигомерный гликопротеиновый комплекс, состоящий, по меньшей мере, из 5 участков, объединенных вокруг так называемых хлоридных каналов. Активация ГАМК-рецептора приводит к усиленному поступлению ионов хлора внутрь клетки, гиперполяризации мембраны и снижению реакции постсинаптического нейрона на возбуждающие нейротрансмиттеры. Помимо ГАМК-рецептора комплекс содержит бензодиазепиновые, барбитуратные, стероидные, пикротоксиновые и другие участки связывания. В/в анестетики могут по-разному взаимодействовать с различными участками ГАМКА-рецепторного комплекса.
Барбитураты, во-первых, уменьшают скорость диссоциации ГАМК из активированного рецептора, тем самым продлевая раскрытие ионного канала. Во-вторых, в несколько больших концентрациях они, имитируя ГАМК даже в ее отсутствие, напрямую активируют хлоридные каналы. В отличие от БД, барбитураты не столь селективны в своем действии, могут подавлять активность возбуждающих нейротрансмиттеров, в т.ч. вне синапсов. Это может объяснять их способность вызывать хирургическую стадию анестезии. Они селективно угнетают проведение импульсов в ганглиях симпатической нервной системы, что, например, сопровождается снижением АД.
Барбитураты оказывают дозозависимое седативное, снотворное, а также противосудорожное действие.
В зависимости от дозировки барбитураты вызывают седацию, сон, а в случаях передозировки - хирургическую стадию анестезии и кому. У различных барбитуратов выраженность седативно-гипнотического и противосудорожного эффектов не одинакова. По относительной мощности воздействия на ЦНС и систему блуждающего нерва они располагаются в следующем порядке: метогекситал > тиамилал > тиопентал натрий > гексобарбитал. Причем в эквивалентных дозах метогекситал примерно в 2,5 раза сильнее тиопентала натрия и его действие в 2 раза короче. Действие остальных барбитуратов менее сильное.
В субанестетических дозах барбитураты могут вызывать повышение чувствительности к боли - гипералгезию, что сопровождается слезотечением, тахипноэ, тахикардией, гипертензией, возбуждением. На этом основании барбитураты даже считали антианальгетиками, что не получило подтверждения в последующем.
Противосудорожные свойства барбитуратов объясняются главным образом постсинаптической активацией ГАМК, изменением мембранной проводимости для ионов хлора и антагонизмом в отношении глутаминергических и холинергических возбуждений. Кроме того, возможно пресинаптическое блокирование вхождения ионов кальция в нервные окончания и уменьшение высвобождения трансмиттера. Барбитураты оказывают различное влияние на судорожную активность. Так, тиопентал натрий и фенобарбитал способны быстро купировать судороги при неэффективности других ЛС. Метогекситал может вызывать судороги при использовании в высоких дозах и продолжительной инфузии.
Электроэнцефалографические изменения, вызываемые барбитуратами, зависят от их дозы и отличаются фазностью: от низковольтажной быстрой активности после введения малых доз, смешанных, высокоамплитудных и низкочастотных 5- и 9-волн при углублении анестезии до вспышек супрессии и плоской ЭЭГ. Картина после утраты сознания подобна физиологическому сну. Но даже при такой картине ЭЭГ интенсивная болевая стимуляция может вызывать пробуждение.
Влияние барбитуратов на вызванные потенциалы имеет особенности. Наблюдается дозозависимое изменение соматосенсор-ных вызванных потенциалов (ССВП) и слуховых вызванных потенциалов (СВП) мозга. Но даже при достижении изоэлектрической ЭЭГ на фоне введения тиопентала натрия компоненты ССВП доступны для регистрации. Тиопентал натрий уменьшает амплитуду моторных вызванных потенциалов (МВП) в большей степени, чем метогекситал. Биспектральный индекс (BIS) является хорошим критерием гипнотического эффекта барбитуратов.
Барбитураты считаются ЛС, обеспечивающими защиту мозга. В частности, фенобарбитал и тиопентал натрий подавляют электрофизиологические, биохимические и морфологические изменения, возникшие в результате ишемии, улучшая восстановление пирамидальных клеток мозга. Такая защита, возможно, обусловлена рядом прямых нейропротекторных и опосредованных эффектов:
Однако следует помнить, что высокие дозы барбитуратов наряду с их отрицательным гемодинамическим эффектом усиливают иммуносупрессию, что может ограничивать их клиническую эффективность. Тиопентал натрий может быть полезен у нейрохирургических пациентов с повышенным ВЧД (уменьшает МК и потребление кислорода мозгом - ПМ02), с окклюзией внутричерепных сосудов, т.е. при очаговой ишемии.
Сердечно-сосудистые эффекты ЛС определяются способом введения и при в/в инъекции зависят от используемой дозы, а также от исходного объема циркулирующей крови (ОЦК), состояния сердечнососудистой и вегетативной нервной системы. У нормоволемических пациентов после введения индукционной дозы происходит преходящее снижение АД на 10-20% с компенсаторным увеличением ЧСС на 15-20/мин. Главной причиной является периферическая венодилатация, которая является результатом депрессии сосудодвигательного центра продолговатого мозга и уменьшения симпатической стимуляции из ЦНС. Дилатация емкостных сосудов, уменьшение венозного возврата обусловливают снижение сердечного выброса (СВ) и кровяного давления. Сократимость миокарда снижается в меньшей степени, чем при использовании ингаляционных анестетиков, но больше, чем при применении других в/в анестетиков. Возможными механизмами считаются влияние на чрезмембранный ток кальция и захват оксида азота. Барорефлекс изменяется незначительно, причем ЧСС увеличивается в результате гипотензии более значительно при применении метогекситала, нежели тиопентала натрия. Увеличение ЧСС приводит к повышенному потреблению миокардом кислорода. ОПСС обычно не изменяется. В отсутствие гипоксемии и гиперкарбии нарушений ритма не наблюдается. Более высокие дозы оказывают прямое действие на миокард. Снижается чувствительность миокарда к катехоламинам. В редких случаях может наблюдаться остановка сердечной деятельности.
Барбитураты суживают сосуды головного мозга, снижая МК и ВЧД. АД снижается в меньшей степени, чем внутричерепное давление, поэтому перфузия мозга существенно не изменяется (ЦПД обычно даже повышается). Это чрезвычайно важно для пациентов с повышенным ВЧД.
Степень ПМ02 также зависит от дозы и отражает снижение нейрональной, но не метаболической потребности в кислороде. Концентрации лактата, пирувата, фосфокреатина, аденозинтрифосфата (АТФ), глюкозы существенно не изменяются. Истинное снижение метаболических потребностей мозга в кислороде достигается только путем создания гипотермии.
После введения барбитуратов во время индукции внутриглазное давление снижается примерно на 40%. Это делает их использование безопасным при всех офтальмологических вмешательствах. Использование суксаметония возвращает внутриглазное давление к исходному уровню или даже превышает его.
Барбитураты уменьшают основной обмен, приводят к потере тепла вследствие вазодилатации. Снижение температуры тела и нарушение терморегуляции могут сопровождаться послеоперационной дрожью.
Эффекты ЛС зависят от дозы, скорости введения и качества премедикации. Как и другие анестетики, барбитураты вызывают снижение чувствительности дыхательного центра к естественным стимуляторам его деятельности - СО2 и О2. В результате этой центральной депрессии уменьшаются глубина и частота дыхания (ЧД) вплоть до апноэ. Нормализация параметров вентиляции происходит быстрее, чем восстановление реакции дыхательного центра на гиперкапнию и гипоксемию. Кашель, икота и миоклонии затрудняют легочную вентиляцию.
Выраженное ваготоническое действие барбитуратов в ряде случаев может быть причиной гиперсекреции слизи. Возможны ларингоспазм и бронхоспазм. Обычно эти осложнения возникают при установлении воздуховода (интубационной трубки, ларингеальной маски) на фоне поверхностной анестезии. Следует отметить, что при индукции барбитуратами гортанные рефлексы подавляются в меньшей степени, чем после введения эквивалентных доз пропофола. Барбитураты подавляют защитный механизм мукоцилиарного очищения трахеобронхиального дерева (ТБД).
Индукция анестезии барбитуратами не оказывает существенного влияния на функцию печени и ЖКТ здоровых пациентов. Барбитураты, повышая активность блуждающего нерва, усиливают секрецию слюны и слизи в ЖКТ. Гексобарбитал подавляет моторную активность кишечника. При использовании натощак тошнота и рвота возникают редко.
В результате снижения системного АД барбитураты могут снижать почечный кровоток, гломерулярную фильтрацию и канальцевую секрецию. Адекватная инфузионная терапия и коррекция гипотензии предупреждают клинически значимые влияния барбитуратов на почки.
Тиопентал натрий уменьшает концентрацию кортизола в плазме. Однако, в отличие от этомидата, это не предотвращает адренокортикальную стимуляцию в результате операционного стресса. Повышенную чувствительность к тиопенталу натрию обнаруживают пациенты с микседемой.
Барбитураты не оказывают влияния на нейромышечное соединение и не вызывают мышечной релаксации. В высоких дозах они снижают чувствительность пос-синаптической мембраны нейромышечного синапса к действию ацетилхолина и снижают тонус скелетной мускулатуры.
Барбитураты могут индуцировать микросомальные ферменты печени, участвующие в их собственном метаболизме. Такая самоиндукция является возможным механизмом развития к ним толерантности. Но острая толерантность к барбитуратам опережает по времени развития индукцию ферментов. Толерантность, выраженная в максимальной степени, приводит к шестикратному увеличению потребности в ЛС. Толерантность к седативному эффекту барбитуратов развивается быстрее и более выражена, чем к противосудорожному.
Не исключается перекрестная толерантность к седативно-снотворным ЛС. Это нужно учитывать в связи с известными урбанистическими злоупотреблениями этих средств и распространенностью полинаркоманий.
Как слабые кислоты, барбитураты очень быстро всасываются в желудке и тонкой кишке. При этом натриевые соли всасываются быстрее, чем свободные кислоты типа барбитала и фенобарбитала.
Барбамил, гексобарбитал, метогекситал и тиопентал натрий можно вводить внутримышечно. Барбитал вводят также ректально в виде клизм (предпочтительно у детей). Метогекситал, тиопентал натрий и гексобарбитал также можно вводить ректально в виде 5% раствора; действие при этом развивается медленнее.
Главный путь введения барбитуратов в/в. Скорость и полнота проникновения ЛС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) определяются их физико-химическими характеристиками. Большую проникающую способность имеют ЛС с меньшим размером молекулы, большей жирорастворимостью и меньшей степенью связи с белками плазмы.
Жирорастворимость барбитуратов определяется почти целиком жирорастворимостью неионизированной (недиссоциированной) части ЛС. Степень диссоциации зависит от их способности образовывать ионы в водной среде и от рН этой среды. Барбитураты являются слабыми кислотами с константой диссоциации (рКа) несколько выше 7. Это означает, что при физиологических значениях рН крови приблизительно половина ЛС находится в неионизированном состоянии. При ацидозе способность слабых кислот к диссоциации уменьшается, а значит, происходит увеличение неионизированной формы ЛС, т.е. той формы, в которой ЛС способно проникать через ГЭБ и оказывать анестезирующее действие. Однако не все количество неионизированного ЛС проникает в ЦНС. Определенная часть его связывается с белками плазмы, этот комплекс из-за своих больших размеров теряет способность проходить через тканевые барьеры. Таким образом, снижение диссоциации и одновременное повышение связывания с белками плазмы, являются противодействующими друг другу процессами.
Благодаря наличию атома серы тиобарбитураты сильнее связываются с белками, чем оксибарбитураты. Состояния, приводящие к снижению связывания ЛС с белками (при циррозе печени, уремии, у новорожденных), могут вызывать повышенную чувствительность к барбитуратам.
Распределение барбитуратов определяется их жирорастворимостью и кровотоком в тканях. Тиобарбитураты и метогекситал легко растворяются в жирах, поэтому их действие на ЦНС начинается очень быстро - примерно за один цикл циркуляции предплечье-мозг. За короткий отрезок времени уравновешивается концентрация ЛС в крови и мозге, после чего происходит их дальнейшее интенсивное перераспределение в другие ткани (Vdss - объем распределения в равновесном состоянии), что определяет снижение концентрации ЛС в ЦНС и быстрое прекращение эффекта после одиночного болюса. В силу того что при гиповолемии кровоснабжение мозга снижается не так сильно, как мышц и жировой ткани, концентрация барбитуратов в центральной камере (плазме крови, мозге) повышается, что определяет большую степень мозговой и сердечно-сосудистой депрессии.
Тиопентал натрий и другие барбитураты хорошо накапливаются в жировой ткани, однако этот процесс развивается медленно вследствие плохой перфузии жировой ткани. При повторных введениях или продленной инфузии мышечная и жировая ткани в значительной степени насыщаются ЛС, а обратное поступление их в кровь отсрочено. Окончание действия ЛС становится зависимым от медленного процесса поглощения ЛС жировой тканью и от его клиренса. Это приводит к значительному увеличению времени полувыведения, т.е. времени, необходимого для снижения плазменной концентрации ЛС вдвое. Наличие больших жировых отложений способствует пролонгированию эффекта барбитуратов.
В связи с тем, что барбитураты являются слабыми кислотами, ацидоз будет увеличивать их неионизированную фракцию, которая более жирорастворима, чем ионизированная, и поэтому быстрее проникает в НДС. Таким образом, ацидоз усиливает, а алкалоз уменьшает выраженность эффекта барбитуратов. Но респираторные изменения рН крови, в отличие от метаболических, не сопровождаются столь значимыми изменениями в степени ионизации и способности ЛС проникать через ГЭБ.
Метаболизм оксибарбитуратов происходит только в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а тиобарбитураты метаболизируются в некоторой степени и вне печени (вероятно, в почках, ЦНС). Барбитураты подвергаются окислению боковых цепей в позиции 5-го атома углерода. Образующиеся при этом спирты, кислоты и кетоны, как правило, неактивны. Окисление протекает намного медленнее, чем перераспределение в ткани.
Путем окисления боковой цепи при С5, десульфирации позиции С2 и гидролизного раскрытия барбитурового кольца тиопентал натрий метаболизируется до гидрокситиопентала и неустойчивых производных карбоксиловой кислоты. При использовании больших доз десульфирация может проходить до образования пентобарбитала. Скорость метаболизма тиопентала натрия после однократного введения составляет 12-16% в час.
Метогекситал метаболизируется путем деметилирования и окисления. Он разлагается быстрее тиопентала натрия вследствие своей меньшей жирорастворимости и большей доступности для метаболизма. При окислении боковой цепи образуется неактивный гидрометогекситал. Связывание с белками обоих ЛС довольно значительное, но клиренс тиопентала натрия меньше из-за меньшей степени печеночной экстракции. В связи с тем что Т1/2р прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу, различие по Т1/2(3 между тиопенталом натрием и метогекситалом связано со скоростью их элиминации. Несмотря на трехкратное различие в клиренсе, главным фактором окончания эффекта индукционной дозы каждого из ЛС является процесс перераспределения. Спустя 30 мин после введения в мозге остается менее 10% этих барбитуратов. Примерно через 15 мин происходит уравновешивание их концентраций в мышцах, спустя 30 мин их содержание в жировой ткани продолжает увеличиваться, достигая максимума через 2,5 ч. Полное восстановление психомоторных функций определяется скоростью метаболизма и наступает быстрее после введения метогекситала, чем тиопентала натрия. Кроме того, печеночный клиренс метогекситала, в сравнении с тиопенталом натрием, больше зависит от системного и печеночного кровотока. Фармакокинетика гексобарбитала близка к таковой тиопентала натрия.
На печеночный клиренс барбитуратов могут влиять нарушения функции печени вследствие заболеваний или возраста, угнетение активности микросомальных ферментов, но не печеночный кровоток. Индукция микросомальных ферментов под влиянием внешних факторов, например у курильщиков, у жителей больших городов, может привести к повышенным потребностям в барбитуратах.
Барбитураты (кроме фенобарбитала) выделяются в неизмененном виде в незначительных количествах (не более 1%). Водорастворимые глюкурониды метаболитов выводятся в основном почками путем клубочковой фильтрации. Таким образом, нарушения функции почек существенно не влияют на элиминацию барбитуратов. Несмотря на то что объем распределения не изменяется с возрастом, у пожилых и стариков скорость перехода тиопентала натрия из центрального сектора в периферический замедлена (примерно на 30%) по сравнению с более молодыми взрослыми. Это замедление межсекторного клиренса создает большую концентрацию ЛС в плазме и мозге, обеспечивая более выраженный анестетический эффект у людей пожилого возраста.
Концентрация барбитурата в плазме, необходимая для выключения сознания, с возрастом не меняется. У детей связывание с белком и объем распределения тиопентала натрия не отличаются от таковых у взрослых, но Т1/2 короче вследствие более быстрого печеночного клиренса. Поэтому восстановление сознания у младенцев и детей происходит быстрее. Во время беременности Т1/2 увеличивается из-за лучшего связывания с белками. Т1/2 удлинен у пациентов с ожирением вследствие большего распределения в избыточные жировые накопления.
Барбитураты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, при органических заболеваниях печени и почек, сопровождающихся выраженной их недостаточностью, при семейной порфирии (в т.ч. латентной). Их нельзя применять при шоках, коллапсе, выраженной недостаточности кровообращения.
Длительный прием любых седативно-снотворных ЛС может вызвать физическую зависимость. Выраженность синдрома будет зависеть от используемой дозы и скорости элиминации конкретного ЛС.
Физическая зависимость от барбитуратов тесно связана с толерантностью к ним.
Синдром отмены барбитуратов напоминает алкогольный (тревога, тремор, мышечные подергивания, тошнота, рвота и др.). При этом судороги являются довольно поздним проявлением. Ослабить симптомы отмены можно назначением короткодействующего барбитурата, клонидина, пропранолола. Выраженность синдрома отмены зависит от скорости элиминации. Так, барбитураты с медленной элиминацией будут иметь отсроченную и более мягкую клиническую картину синдрома отмены. Однако резкое прекращение приема даже небольших доз фенобарбитала при лечении эпилепсии может привести к большим припадкам.
Барбитураты в целом хорошо переносятся. Возникновение побочных эффектов и токсичности барбитуратов связано в основном с их передозировкой и введением концентрированных растворов. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами барбитуратов являются дозозависимые депрессия кровообращения и дыхания, а также первоначальное возбуждение ЦНС во время индукции - парадоксальный эффект. Реже наблюдаются боль при введении и анафилактические реакции.
Парадоксальный эффект барбитуратов развивается при подавлении тормозящих влияний ЦНС и проявляется легким возбуждением в виде мышечного гипертонуса, тремора или подергиваний, а также кашля и икоты. Выраженность этих симптомов выше у метогекситала, чем у тиопентала натрия, особенно если доза первого превышает 1,5 мг/кг. Возбуждение устраняется углублением анестезии. Кроме того, возбуждающие эффекты минимизируются предварительным введением атропина или опиоидов и усиливаются после премедикации скополамином или фенотиазинами.
Передозировка барбитуратами проявляется нарастающими симптомами депрессии сознания вплоть до комы и сопровождается угнетением кровообращения и дыхания. Барбитураты не имеют специфических фармакологических антагонистов для лечения передозировки. Налоксон и его аналоги не устраняют их эффектов. В качестве антидота барбитуратов использовались аналептические ЛС (бемегрид, этимизол), но впоследствии было установлено, что вероятность вызываемых ими нежелательных эффектов превышает их полезность. В частности, помимо «пробуждающего» эффекта и стимуляции дыхательного центра бемегрид стимулирует сосудодвигательный центр и обладает судорожной активностью. Этимизол в меньшей степени стимулирует гемодинамику, не обладает судорожной активностью, но лишен «пробуждающей» активности и даже усиливает действие анестетиков.
Аллергические реакции при использовании оксибарбитуратов редки и могут выражаться в виде зуда и быстро проходящей уртикарной сыпи на верхней части грудной клетки, шее и лице. После индукции тиобарбитуратами аллергические реакции наблюдаются чаще и проявляются в виде крапивницы, отека лица, бронхоспазма и шока. Помимо анафилактических, встречаются, хотя и реже, анафилактоидные реакции. В отличие от оксибарбитуратов, тиопентал натрий и особенно тиамилал обусловливают дозозависимое высвобождение гистамина (в пределах 20%), но это редко имеет клиническое значение. В большинстве случаев у пациентов имеется аллергический анамнез.
Тяжелые аллергические реакции на барбитураты редки (1 на 30 000 пациентов), но сопровождаются высокой летальностью. Поэтому лечение должно быть энергичным и включать введение эпинефрина (по 1 мл в разведении 1: 10 000), инфузию жидкостей, а также теофиллина для купирования бронхоспазма.
Интересно, что около трети взрослых пациентов обоего пола (особенно молодые) сообщают о появлении луковичного или чесночного запаха и привкуса при введении тиопентала натрия. Введение барбитуратов в крупные вены предплечья, как правило, не сопровождается болью. Но при введении в небольшие вены тыльной стороны кисти или запястья частота ощущения боли при введении метогекситала примерно вдвое больше, чем при инъекции тиопентала натрия. Вероятность венозного тромбоза выше при использовании концентрированных растворов.
Чрезвычайно важным является вопрос о непреднамеренном введении барбитуратов в артерию или под кожу. Если в артерию или под кожу вводится 1% раствор оксибарбитуратов, то может наблюдаться умеренный локальный дискомфорт без нежелательных последствий. Но если экстравазально вводятся более концентрированные растворы или тиобарбитураты, то могут возникнуть боль, отек и покраснение тканей в месте введения и распространенный некроз. Выраженность этих симптомов зависит от концентрации и общего введенного количества ЛС. Ошибочное внутриартериальное введение концентрированных растворов тиобарбитуратов вызывает интенсивный артериальный спазм. Это немедленно сопровождается интенсивной жгучей болью от места инъекции до пальцев, которая может сохраняться часами, а также побледнением. В условиях анестезии может наблюдаться пятнистый цианоз и потемнение конечности. В последующем могут отмечаться гиперестезия, отек, ограничение подвижности. Указанные проявления характеризуют химический эндартериит с глубиной повреждения от эндотелия до мышечного слоя.
В наиболее тяжелых случаях развивается тромбоз, гангрена конечности, повреждение нерва. С целью купирования сосудистого спазма и разведения барбитурата в артерию вводится папаверин (40-80 мг в 10-20 мл физиологического раствора) или 5-10 мл 1% раствора лидокаина. Уменьшить спазм могут также симпатическая блокада (звездчатого ганглия или плечевого сплетения). Наличие периферического пульса не исключает развития тромбоза. Профилактике тромбоза может способствовать внутриартериальное введение гепарина, ГКС с последующим системным их назначением.
При длительном введении барбитураты стимулируют повышение уровня микросомальных ферментов печени. Это отчетливо проявляется при назначении поддерживающих доз и наиболее выражено при применении фенобарбитала. Происходит также стимуляция и митохондриальных ферментов. В результате активации 5-аминолевулинат-синтетазы ускоряется образование порфирина и гема, что может обострить течение перемежающейся или семейной порфирии.
Напротив, при продолжительном использовании барбитураты вызывают индукцию микросомальных ферментов печени и влияют на кинетику ЛС, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450. Так, они ускоряют метаболизм галотана, оральных антикоагулянтов, фенитоина, дигоксина, ЛС, содержащих пропиленгликоль, кортикостероидов, витамина К, желчных кислот, но замедляют биотрансформацию трициклических антидепрессантов.
Как правило, барбитураты применяются для индукции анестезии. Для поддержания анестезии могут использоваться любые другие в/в и/или ингаляционные анестетики. Барбитураты при использовании с БД или опиоидами обеспечивают обоюдное снижение потребностей каждого ЛС в отдельности. Они также хорошо сочетаются с миорелаксантами.
Сочетанное с барбитуратами использование для индукции других анестетиков и опиоидов увеличивает степень депрессии кровообращения и вероятность апноэ. Это следует учитывать у ослабленных, истощенных больных, пациентов пожилого возраста, с гиповолемией и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Гемодинамические эффекты барбитуратов значительно усиливаются на фоне действия пропранолола. Рентгеноконтрастные ЛС и сульфаниламиды, вытесняя барбитураты из связи с белками плазмы, увеличивают долю свободной фракции ЛС, усиливая их эффекты.
Совместное использование барбитуратов с ЛС, имеющими сходное влияние на гемодинамику (например, с пропофолом), нецелесообразно. Тиопентал натрий не следует смешивать с кислыми растворами других ЛС, так как при этом может выпадать осадок (например, с суксаметонием, атропином, кетамином, йодидами).
Как и все другие анестетики, барбитураты нельзя применять не обученным специально лицам и без наличия возможностей для проведения вентиляционной поддержки и купирования сердечно-сосудистых сдвигов. При работе с барбитуратами необходимо учитывать следующие факторы:
Барбитураты – это препараты, которые действуют как депрессанты центральной нервной системы, и, следовательно, могут производить широкий спектр эффектов, от мягкого седативного до полной анестезии. Они также эффективны в качестве анксиолитиков, снотворных и противосудорожных средств. Барбитураты также имеют обезболивающее действие; однако, эти эффекты несколько слабы, поэтому барбитураты не используют в хирургии при отсутствии других анальгетиков (опиоидов и летучих анестетиков, таких как галотан). Они имеют потенциал к развитию зависимости, как физической, так и психологической. В обычной медицинской практике барбитураты уже в значительной степени заменены бензодиазепинами – например, в лечении тревоги и бессонницы – главным образом потому, что бензодиазепины значительно менее опасны и при передозировке барбитуратами не существует никакого конкретного противоядия. Тем не менее, барбитураты до сих пор используются для общей анестезии, при лечении эпилепсии, острых мигреней и головных болей (в таких препаратах, как Fioricet и Fiorinal) (под строгим учетом и под контролем врача для предотвращения развития зависимости и злоупотребления), и (в тех странах, где это легально) для ассистированного самоубийства и эвтаназии. Барбитураты являются производными барбитуровой кислоты.
Барбитураты, такие как фенобарбитал, ранее использовались в качестве транквилизаторов и снотворных средств, однако сегодня они в значительной степени заменены бензодиазепинами из-за меньшего риска смертельной передозировки. Однако, барбитураты до сих пор используются в качестве противосудорожных средств, пара-оперативных седативных препаратов (например, тиопентал натрия) и анальгетиков для лечения головных болей / мигрени (напр., Fioricet).
Высокие дозы барбитуратов используются при самоубийстве, ассистируемом врачом, а в сочетании с мышечным релаксантом применяются для эвтаназии и для смертной казни путем смертельной инъекции. Барбитураты часто используются в ветеринарной медицине в качестве агентов эвтаназии для мелких животных. Тиопентал натрия – это барбитурат ультра-короткого действия, который продается под названием пентотал натрия. Его часто ошибочно принимают за «сыворотку правды» или амитал натрия, барбитурат промежуточного действия, который используется для седации и для лечения бессонницы, но также применяется в ходе так называемых «интервью», где человек, которому задают вопросы, будет более склонен говорить правду под действием этого препарата. При растворении в воде, амитал натрия может быть проглочен, или же он может быть введен путем внутривенной инъекции. Препарат сам по себе не заставляет людей говорить правду, но, предположительно, уменьшает тормозные процессы и замедляет творческое мышление, благодаря чему повышается вероятность того, что люди при допросе будут «застигнуты врасплох» и выдадут информацию под влиянием эмоций. Эффекты препарата, связанные с ухудшением памяти и когнитивными нарушениями, как полагают, могут уменьшить способность человека изобретать и запоминать ложь. Эта практика уже не считается юридически допустимой для использования в суде в связи с тем, что у человека, подвергающегося такому допросу, могут формироваться ложные воспоминания, из-за чего уменьшается надежность всей информации, полученной с помощью подобных методов. Тем не менее, амитал натрия по-прежнему используется в некоторых обстоятельствах органами обороны и правоохранительными органами в качестве «гуманной» альтернативы допросу с применением пыток, если имеется предположение, что человек обладает информацией, представляющей важность для безопасности государства или агентства, использующего данную тактику.
Прием барбитуратов связан с риском для пожилых людей, беременных женщин и детей. Когда человек стареет, его организм становится менее способным избавиться от барбитуратов. В результате, люди в возрасте старше шестидесяти пяти лет имеют повышенный риск испытать вредное воздействие барбитуратов, включая наркотическую зависимость и случайную передозировку. При приеме барбитуратов во время беременности, препарат проходит через кровоток матери к плоду. После рождения, ребенок может испытывать симптомы абстиненции и затруднение дыхания. Кроме того, кормящие матери, принимающие барбитураты, могут передавать препарат детям через грудное молоко. Редким побочным эффектом барбитуратов является синдром Стивенса-Джонсона, который, в первую очередь, поражает слизистые оболочки.
При регулярном использовании барбитуратов развивается толерантность к их воздействию. Как и со всеми ГАМКергическими препаратами, отмена барбитуратов производит потенциально фатальные эффекты, такие как судороги, как при алкогольном делирии и отмене бензодиазепинов, однако, более прямой механизм агонизма ГАМК делает отмену барбитуратов более серьезной, чем отмену алкоголя или бензодиазепинов (что делает барбитураты одним из наиболее опасных веществ в плане привыкания). Подобно бензодиазепинам, долго действующие барбитураты производят менее сильный синдром отмены, чем барбитураты короткого и ультра-короткого действия. Симптомы отмены зависят от дозы. Пользователи, применяющие барбитураты в крупных дозах, страдают сильнее, чем при использовании низких доз. Фармакологическое лечение отмены барбитуратов – это длительный процесс, включающий перевод пациента на бензодиазепин длительного действия (например, ) с последующим медленным снижением дозы. Психическая зависимость к барбитуратам может в некоторых случаях длиться в течение нескольких месяцев или лет, и специалисты настоятельно рекомендуют зависимым людям прохождение психологических консультаций и участие в групповой поддерживающей терапии. Пациентам не следует в одиночку пытаться прекратить приём барбитуратов, не посоветовавшись с врачом, из-за высокой летальности и относительно внезапного начала абстиненции. Внезапное прекращение приёма может привести к серьезным неврологическим расстройствам, физическим травмам, полученным в ходе судорог, и даже к смерти из-за глутаматергической эксайтотоксичности.
Симптомы передозировки обычно включают вялость, нарушение координации, затруднение мыслительного процесса, замедленность речи, ошибочность суждений, сонливость, поверхностное дыхание, пошатывание, и, в тяжелых случаях, кому или смерть. Летальная доза барбитуратов сильно варьируется с развитием толерантности и у разных людей может быть разной. Смертельная доза сильно варьирует у разных членов класса супермощных барбитуратов, таких как фенобарбитал, являясь потенциально фатальной в значительно меньших дозах, чем у менее сильных барбитуратов, таких как Butalbital. Даже в условиях стационара, развитие толерантности по-прежнему является проблемой, так как при прекращении приема после начала развития зависимости, могут развиться опасные и неприятные симптомы абстиненции. Толерантность к анксиолитическим и седативным эффектам барбитуратов обычно развивается быстрее, чем толерантность к их воздействию на гладкие мышцы, дыхание и сердечный ритм, что делает их непригодными для длительного психиатрического использования. Толерантность к противосудорожным эффектам, как правило, больше коррелирует с толерантностью к физиологическим эффектам, однако, это означает, что барбитураты по-прежнему являются жизнеспособным вариантом для долгосрочного лечения эпилепсии. Передозировка барбитуратов наряду с приёмом других депрессантов ЦНС (центральной нервной системы) (например, алкоголя, опиатов, бензодиазепинов), является еще более опасной из-за развития сильной зависимости ЦНС и угнетения дыхания. В случае одновременного приема с бензодиазепинами, барбитураты не только связаны с развитием зависимости, но также увеличивают аффинность участка связывания бензодиазепина, что усиливает эффекты бензодиазепинов. (например, если бензодиазепины увеличивают частоту открытия канала на 300%, а барбитураты увеличивают продолжительность их открытия на 300%, то объединенное действие лекарств увеличивают общую функциональность каналов на 900%, а не на 600%). Период полураспада барбитуратов более длительного действия составляет 1 день или более. Такие препараты впоследствии биоаккумулируются в организме. Терапевтические и рекреационные эффекты барбитуратов длительного действия прекращаются значительно быстрее, чем препарат может быть выведен из организма, что позволяет препарату достигать токсичной концентрации в крови после неоднократного применения (даже при применении в терапевтических дозах), несмотря на то, что пользователь чувствует небольшой эффект или даже его отсутствие от препарата, находящегося в плазме крови. Люди, употребляющие алкоголь или другие седативные средства после прекращения действия препарата, но до того, когда он будет выведен из организма, могут испытывать усиленные эффекты других седативных средств, которые могут привести к потере трудоспособности или даже смертельному исходу. Барбитураты вызывают увеличение ряда печеночных ферментов CYP (особенно CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), что приводит к усилению эффектов многих пролекарств и снижению эффектов препаратов, которые метаболизируются этими ферментами до неактивных метаболитов. Это может привести к фатальным передозировкам от таких препаратов, как кодеин, трамадол и каризопродол, которые становятся значительно более мощными после того, как метаболизируются с помощью CYP ферментов. Несмотря на то, что все известные препараты этого класса обладают соответствующими возможностями индукции ферментов, степень ингибирования в целом, а также влияние на каждый конкретный фермент, охватывают довольно широкий спектр. Фенобарбитал и секобарбитал являются наиболее мощными индукторами ферментов, а butalbital и talbutal – наиболее слабыми ферментными индукторами в этом классе лекарств. В результате передозировки барбитуратами умерли: Джуди Гарленд, Мэрилин Монро, Дороти Дандридж, Шарль Буайе, Эллен Уилкинсон, Далида, Кэрол Лэндис, Дороти Килгаллен, Джин Сиберг, Джими Хендрикс, Эди Седжвик, Филлис Хайман, Ингер Стивенс, Кеннет Уильямс и Ч.П. Рамануджам. Ингеборг Бахман, возможно, умер от последствий барбитуратной абстиненции.
Рекреационные пользователи сообщают, что барбитураты дают им чувство спокойной удовлетворенности и эйфории. При частом использовании может развиться физическая и психологическая зависимость. Другие эффекты интоксикации барбитуратами включают сонливость, горизонтальный и вертикальный нистагм, невнятную речь и атаксию, уменьшение тревожности, снижение внутренних запретов. Барбитураты также используются для облегчения негативных последствий или синдрома отмены после употребления наркотиков, подобно бензодиазепинам длительного действия, таким как диазепам и клоназепам. Наркоманы предпочитают барбитураты короткого и промежуточного действия. Наиболее популярны амобарбитал (амитал), фенобарбитал (Нембутал) и секобарбитал (секонал). Также широко применяется комбинированный препарат Tuinal (сочетание амобарбитала и секобарбитала). Барбитураты короткого действия и средней продолжительности действия обычно назначают в качестве седативных и снотворных средств. Эти таблетки начинают действовать через пятнадцать-сорок минут после проглатывания и эффекты длятся от пяти до шести часов.
Барбитураты действуют как положительные аллостерическиt модуляторы, а при более высоких дозах – в качестве агонистов ГАМКA-рецепторов . ГАМК является основным тормозящим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Барбитураты связываются с рецептором ГАМК на нескольких гомологичных трансмембранных участках, расположенных на интерфейсах субъединиц, которые являются участками связывания, отличными от самой ГАМК, а также отличными от участка связывания бензодиазепина. Как и бензодиазепины, барбитураты потенциируют действие ГАМК на этот рецептор. В дополнение к этому ГАМКергическому эффекту, барбитураты также блокируют АМФК и каинатные рецепторы, подтипы ионотропного глутаматного рецептора. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС у млекопитающих. Одновременное потенцирование ингибирующих рецепторов ГАМКА и ингибирование возбуждающих рецепторов АМФК объясняет мощное расслабляющее действие этих веществ по сравнению с альтернативными препаратами, потенциирующими ГАМК, такими как бензодиазепины и квиназолиноны. При более высокой концентрации, они ингибируют Ca2+-зависимое высвобождение нейротрансмиттеров, таких как глутамат, путем воздействия на потенциал-зависимые кальциевые каналы P/Q-типа. Барбитураты производят свои фармакологические эффекты за счет увеличения продолжительности открытия хлоридного ионного канала на ГАМКА рецепторе (что увеличивает эффективность ГАМК), тогда как бензодиазепины увеличивают частоту открытия хлорид-ионного канала в ГАМКА рецепторе (что повышает потенциал ГАМК). Прямое открытие хлоридного ионного канала является причиной повышенной токсичности барбитуратов по сравнению с бензодиазепинами при передозировке. Кроме того, барбитураты являются относительно неселективными соединениями, которые связываются с целым суперсемейством лиганд-управляемых ионных каналов, из которых канал рецептора ГАМК является лишь одним из нескольких представителей. Это суперсемейство ионных каналов включает в себя нейронный канал nACh-рецептора, канал 5-НТ3-рецептора, а также канал рецептора глицина. Тем не менее, в то время как барбитураты (и другие общие анестетики) увеличивают токи ГАМК-рецепторов, эти соединения блокируют лиганд-ионные каналы, которые преимущественно проницаемы для катионных ионов. Например, нейронные nAChR каналы блокируются клинически значимыми анестетическими концентрациями тиопентала и фенобарбитала. Такие выводы говорят о том, что (не ГАМК-ергические) лиганд-ионные каналы, например, нейронный канал nAChR, участвуют в некоторых (побочных) эффектах барбитуратов. Этот механизм отвечает за (от легкой до умеренной степени) обезболивающий эффект высоких доз барбитуратов, при использовании в анестетических концентрациях.
В 1940-х годах, военнослужащим во время Второй мировой войны в южной части Тихого океана давали так называемые «Goofballs» (снотворные), чтобы солдаты могли спокойно переносить жаркие и влажные климатические условия. Goofballs способствовали снижению потребностей организма в кислороде, а также поддерживали кровяное давление, что было важно в экстремальных условиях. Многие солдаты вернулись домой с зависимостью, для избавления от которой требовалось несколько месяцев реабилитации до выписки. Это привело к проблемам, связанным с наркоманией, в 1950-х и 1960-х годах. В 1950-х и 1960-х годах увеличилось количество опубликованной информации о передозировке барбитуратами и зависимости от них. В конечном итоге, это привело к тому, что барбитураты стали контролируемыми веществами. В Соединенных Штатах, Закон о контролируемых веществах 1970 года классифицирует несколько барбитуратов в качестве регулируемых веществ – и классифицируются они таким образом по состоянию на сентябрь 2015 года. Барбитал, метилфенобарбитал, также известный как мефобарбитал (бренд Mebaral) и фенобарбитал входят в Список IV, а «любые вещества, содержащие любое количество любого производного барбитуровой кислоты, или какой-либо соли производного барбитуровой кислоты» (все остальные барбитураты) входят в список III. Согласно первоначальной версии Закона, ни один из барбитуратов не были помещен в Список I, II или V, однако, амобарбитал, пентобарбитал и секобарбитал входят в список II регулируемых веществ, если они не находятся в суппозиторной лекарственной форме. В 1971 году Конвенция о психотропных веществах была подписана в Вене. 34-я версия договора от 25 января 2014 года предназначена для регулирования амфетаминов, барбитуратов и других синтетических веществ и относит секобарбитал в список II, амобарбитал, бутальбитал, циклобарбитал и пентобарбитал в список III, а аллобарбитал, барбитал, бутобарбитал, мефобаобитал, фенобарбитал, бутабаобитал и винилбитал в список IV контролируемых веществ («Зеленый список»). Многосоставное лекарственное средство Fioricet (бутальбитал, ), однако, специально освобождено от статуса регулируемого вещества, в то время как похожее на него соединение Фиоринал (в котором парацетамол заменен ) остается в списке III.
В 1988 году был опубликован синтез и исследования по связыванию барбитуратов с 6 дополнительными водородными связями с искусственным рецептором. С момента этой первой статьи, были разработаны рецепторы различного рода, а также различные барбитураты и цианураты, не относительно их эффективности в качестве лекарственных средств, а относительно их применения в супрамолекулярной химии, в концепции материалов и молекулярных устройств. Барбитал натрия и барбитал являются буферными компонентами традиционного буфера веронала, который широко используется для электрофореза сыворотки в агарозном геле.
Барбитуровая кислота была впервые синтезирована 27 ноября 1864 года немецким химиком Адольфом фон Байером. Это было сделано путем конденсации мочевины (продукта отхода животных) с диэтилмалонатом (эфиром, полученным из яблочной кислоты). Существует несколько версий того, как вещество получило свое название. Наиболее вероятной версией является то, что Байер с коллегами отправились праздновать свое открытие в таверну, где артиллерийский гарнизон города также праздновал праздник святой Варвары - покровительницы артиллеристов. Артиллерийский офицер посоветовал окрестить новое вещество путем объединения имени «Варвара» (Barbara) со словом «мочевина» (urea). Другая версия связана с тем, что Байер синтезировал вещество из мочи официантки из Мюнхена по имени Барбара. Вещество, имеющее медицинское значение, было обнаружено, однако, лишь в 1903 году, когда два немецких ученых, работающих в Bayer, Эмиль Фишер и Джозеф фон Меринг, обнаружили, что барбитал очень эффективен для успокоения собак. Барбитал был выведен на рынок компанией Bayer под торговым названием Веронал. Считается, что Меринг предложил это название, потому что итальянский город Верона был самым спокойным местом, которое он знал. Лишь в 1950-х годах был признан потенциал барбитуратов вызывать поведенческие расстройства и физическую зависимость. Сама барбитуровая кислота не оказывает прямого влияния на центральную нервную систему и химики вывели более 2500 соединений, являющихся его производными, которые являются фармакологически активными. Широкий класс барбитуратов делится на группы, которые классифицируются в зависимости от скорости наступления эффектов и продолжительности действия. Барбитураты ультракороткого действия обычно используются для анестезии, потому что их очень короткая продолжительность действия позволяет лучше контролировать эффекты. Эти свойства позволяют врачам использовать барбитураты в случаях экстренной хирургии. Врачи также могут быстро вывести пациента из наркоза, в случае возникновения осложнений во время операции. Два средних класса барбитуратов часто объединяются в класс под названием «барбитураты короткого/ промежуточного действия». Эти барбитураты также используются для анестезии, и также их иногда назначают при беспокойстве или бессоннице. Это не часто практикуется на сегодняшний день, вследствие опасности длительного использования барбитуратов они были заменены бензодиазепинами. Последний класс барбитуратов известен как «длительно действующие барбитураты» (наиболее заметным из которых является фенобарбитал, который имеет период полураспада приблизительно 92 часа). Этот класс барбитуратов используется почти исключительно в качестве противосудорожных препаратов, хотя в редких случаях их назначают для дневного расслабления. Барбитураты из этого класса не используются при бессоннице, потому что, благодаря их чрезвычайно длительному периоду полувыведения, пациент проснется с остаточным эффектом «похмелья» и будет чувствовать себя вяло. Барбитураты в большинстве случаев могут быть использованы либо в виде свободной кислоты, либо в виде соли натрия, кальция, калия, магния, лития и т.д. Были разработаны соли барбитуровой кислоты на основе кодеина и этилморфина. В 1912 году компания Bayer представила еще одно производное барбитуровой кислоты, фенобарбитал, под торговой маркой Luminal, в качестве седативного снотворного.
Ранее барбитураты широко назначались в качестве успокаивающих и снотворных средств . В настоящее время сфера их применения существенно ограничена, так как, во-первых, они имеют узкую терапевтическую широту, что может привести к передозировке и возникновению токсических эффектов, а во-вторых, при длительном приёме барбитуратов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости .
Многие успокоительные препараты, включая хлороформ , хлоралгидрат и паральдегид , были введены в медицину в девятнадцатом столетии. Первый барбитурат был открыт в лабораториях немецкого химика Адольфа Байера в Мюнхене в 1862 году.
Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они все же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультракороткого и непродолжительного действия, средней продолжительности и длительного действия. Например, пентобарбитал и секобарбитал являются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительностью от двух до четырёх часов), амобарбитал - препарат средней продолжительности действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал - длительного действия (восемь - десять часов).
Барбитураты оказывают дозозависимое угнетающее влияние на центральную нервную систему: от состояния лёгкой седации до комы . В настоящее время их применение ограничено: назначаются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза.
В умеренных дозах барбитураты вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему . Противотревожный эффект и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургический наркоз . Барбитураты нарушают концентрацию внимания , память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию . Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва , приводящего к бронхоспазму , являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. Нередко это возникает при внутривенном введении тиопентала натрия , использующегося для вводного наркоза. Для профилактики бронхоспазма в качестве премедикации в этом случае применяют М-холиноблокаторы. В больших дозах барбитураты, также благодаря повышению тонуса блуждающего нерва, оказывают кардиодепрессивный эффект: замедляют частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость , понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта .
Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году , когда барбитал получил рыночное название Veronal. Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием - это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость, что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу несколько более безопасных бензодиазепинов .
Ветеринары используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии .
Существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов: прежде всего, это возникновение наркотической зависимости . Наркоманы, употребляющие барбитурат, предпочитают наркотик непродолжительного или же среднего воздействия, а именно пентобарбитал (нембутал) и секобарбитал (амитал).
Wikimedia Foundation . 2010 .
БАРБИТУРАТЫ, вещества, используемые как седативное или снотворное средство. Относятся к разряду наркотических; в больших дозах, а также в сочетании с другими наркотиками, например, алкоголем или транквилизаторами, вызывают быстрое привыкание и… … Научно-технический энциклопедический словарь
Барбитураты - производные барбитуровой кислоты, снотворные препараты, обладающие противосудорожным эффектом. Сама барбитуровая кислота снотворным свойством не обладает. Действуют барбитураты в широком диапазоне: от слабого седативного эффекта до комы и смерти … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике
БАРБИТУРАТЫ - Очень большая группа лекарственных средств, которая относится к гипноседативным средствам. Из более чем 2500 барбитуратов, которые были синтезированы, в настоящее время используется приблизительно 15. Они применяются в разных случаях, включая… … Толковый словарь по психологии
Группа органических соединений, производные барбитуровой кислоты; широко примен. как снотворные и наркотические средства. Новый словарь иностранных слов. by EdwART, 2009. барбитураты ов, ед. барбитурат, а, м. (нем. Barbituraten). хим., мед.… … Словарь иностранных слов русского языка
- (barbiturata) производные барбитуровой кислоты; в зависимости от химического строения, дозы и способа введения оказывают седативное, снотворное, наркотическое или противосудорожное действие … Большой медицинский словарь
Группа лекарственных веществ, производных барбитуровой кислоты (См. Барбитуровая кислота), обладающих снотворным, противосудорожным и наркотическим действием, обусловленным угнетающим влиянием на центральную нервную систему.… … Большая советская энциклопедия - (barbiturate) группа седативно снотворных лекарств, вызывающих привыкание, которые используются для ослабления беспокойства или для того, чтобы человек заснул … Общая психология: глоссарий
