Термин «бензодиазепины» отражает химическую принадлежность к лекарствам с 5-арил-1,4-бензодиазепиновой структурой, которая появилась в результате объединения бензольного кольца в семичленное диазепиновое. В медицине нашли широкое применение различные бензодиазепины. Хорошо изучены и наиболее широко применяются для нужд анестезиологии во всех странах три лекарства: мидазолам, диазепам и лоразепам.
В клинической анестезиологии и интенсивной терапии бензодиазепинами используются для премедикации, индукции анестезии, ее поддержания, с целью седации при выполнении вмешательств в условиях регионарной и местной анестезии, при проведении различных диагностических манипуляций (например, эндоскопии, эндоваскулярной хирурги), седации в ОРИТ.
Как компонент премедикации бензодиазепинами практически вытеснили из употребления барбитураты и нейролептики благодаря меньшему количеству нежелательных явлений. Для этой цели лекарства назначается внутрь или в/м. Мидазолам отличает возможность его назначения ректально (преимущество у детей); кроме того, внутрь может назначаться не только его таблетированная форма, но и инъекционный раствор. Анксиолитический и седативный эффекты наиболее выражены и наступают быстрее при использовании мидазолама. У лоразепама развитие эффектов наступает медленнее. Следует учитывать, что 10 мг диазепама эквивалентны 1- 2 мг лоразепама или 3-5 мг мидазолама.
Широкое применение бензодиазепинов нашли для обеспечения седации с сохранением сознания во время регионарной и местной анестезии. При этом особенно желательными их свойствами являются анксиолизис, амнезия и повышение судорожного порога для местных анестетиков. Бензодиазепины должны вводиться путем титрования до достижения адекватной седации или дизартрии. Это достигается введением нагрузочной дозы с последующими повторными болюсными введениями либо продолжительной инфузией. Далеко не всегда имеется соответствие между уровнем седации и амнезией (видимость бодрствования и отсутствие воспоминаний об этом), вызываемой всеми бензодиазепинами. Но особенно непредсказуема продолжительность амнезии при использовании лоразепама.
В целом среди других седативно-гипнотических лекарств бензодиазепины обеспечивают наилучшую степень седации и амнезии.
В ОРИТ бензодиазепины используются с целью получения седации с сохраненным сознанием, а также для глубокой седации для синхронизации дыхания пациента с работой респиратора в условиях ОРИТ. Кроме того, бензодиазепины применяются для предотвращения и купирования судорожных и делириозных состояний.
Быстрое развитие эффекта, отсутствие венозных осложнений делают мидазолам предпочтительнее других бензодиазепинов для индукции общей анестезии. Однако по быстроте наступления сна мидазолам уступает гипнотикам из других групп, например тиопенталу натрию и пропофолу. На скорость действия бензодиазепинов влияют используемая доза, скорость введения, качество премедикации, возраст и общий физический статус, а также сочетание с другими лекарствами. Обычно индукционную дозу снижают на 20% и более у пациентов старше 55 лет и больных с высоким риском осложнений (III класс ASA (Американская ассоциация анестезиологов) и выше). Рациональным сочетанием двух или более анестетиков (коиндукцией) достигают уменьшения количества вводимого каждого лекарства. При кратковременных вмешательствах введение индукционных доз бензодиазепинов не вполне оправдано, т.к. это удлиняет время пробуждения.
Бензодиазепины способны в ряде случаев защищать мозг от гипоксии и используются при критических состояниях. Наибольшую эффективность при этом демонстрирует мидазолам, хотя она уступает таковой барбитуратов.
Антагонист бензодиазениновых рецепторов флумазенил используется в практике анестезиологии с терапевтической целью - для устранения эффектов агонистов бензодиазепиновых рецепторов после хирургических вмешательств и диагностических процедур. При этом он активнее устраняет сон, седацию и дыхательную депрессию, нежели амнезию. Вводить лекарства следует в/в методом титрования до получения желаемого эффекта. Важно учитывать, что для более сильных бензодиазепинов потребуются большие дозы. Кроме того, из-за вероятности реседации для продолжительно действующих бензодиазепинов могут потребоваться повторные дозы или инфузионное введение флумазенила. Использование флумазенила для нейтрализации эффектов БД не дает оснований для разрешения пациентам управлять транспортным средством.
Другое применение флумазенила - диагностическое. Он вводится для дифференциальной диагностики возможного отравления бензодиазепинами. При этом, если уменьшения степени седации не происходит, наиболее вероятны другие причины угнетения ЦНС.
При проведении длительной седации с помощью бензодиазепинов флумазенил может применяться для создания «диагностического окна».
Бензодиазепины имеют многие свойства, которые желательны для анестезиологов. На уровне ЦНС они оказывают различные фармакологические эффекты, из которых принципиально важными являются седативный, анксиолитический (уменьшение тревожности), гипнотический, противосудорожный, миорелаксирующий и амнестический (антероградная амнезия).
Все свои фармакологические эффекты бензодиазепинов проявляют путем облегчения действия ГАМК - главного ингибирующего нейротрансмиттера в ЦНС, уравновешивающего влияние активирующих нейротрансмиттеров. Открытие в 1970-х годах бензодиазепинового рецептора во многом объяснило механизм действия бензодиазепинов на ЦНС. Один из двух ГАМК-рецепторов - ГАМКА-рецепторный пентаметрический комплекс представляет собой большую макромолекулу и содержит протеиновые подразделения (альфа, бета и гамма), которые включают различные участки связывания лигандов для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов, алкоголя. Обнаружены несколько разных субъединиц одного типа (шесть разных а, четыре бета и три гамма) с разной способностью формировать хлоридный канал. Строение рецепторов в различных участках ЦНС может быть различным (например, альфа1, бета и гамма2 или альфа3, бета1 и гамма2), что определяет и разные фармакологические свойства. Для аффинности к БД в рецепторе должна быть у2-субъединица. Имеется определенное структурное соответствие между ГАМКА-рецептором и никотиновым ацетилхолиновым рецептором.
Связываясь со специфическими участками ГАМКА-рецепторного комплекса, расположенными на субсинаптической мембране эффекторного нейрона, бензодиазепины укрепляют связь рецептора с ГАМК, что усиливает открытие каналов для ионов хлора. Усиленное проникновение ионов хлора внутрь клетки приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны и устойчивости нейронов к возбуждению. В отличие от барбитуратов, которые увеличивают продолжительность раскрытия ионных каналов, бензодиазепины повышают частоту их открытия.
Эффект бензодиазепинов во многом зависит от используемой дозы лекарства. Порядок появления центральных эффектов следующий: противосудорожный эффект, анксиолитический, легкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон. Предполагается, что связывание бензодиазепинового рецептора на 20% обеспечивает анксиолизис, захват 30-50% рецептора сопровождается седацией, а для выключения сознания требуется стимуляция > 60% рецептора. Возможно, различие эффектов бензодиазепинов на ЦНС связано с воздействием на различные подтипы рецепторов и/или на различные количества занятых рецепторов.
Не исключается также, что анксиолитический, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты реализуются через ГАМКА-рецептор, а гипнотическое действие опосредуется путем изменения потока ионов кальция через потенциал-зависимые каналы. Сон близок к физиологическому с характерными для него ЭЭГ-фазами.
Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов представлена в коре мозга, гипоталамусе, мозжечке, гиппокампе, обонятельной луковице, черной субстанции и нижнем бугорке; меньшая плотность обнаружена в полосатом теле, нижней части ствола мозга и спинном мозге. Степень модуляции ГАМК-рецептора ограниченна (так называемый «предельный эффект» бензодиазепинов в отношении угнетения ЦНС), что определяет довольно высокую безопасность применения БД. Преимущественная локализация ГАМКА-рецепторов в ЦНС определяет минимальные эффекты лекарств за ее пределами (минимальные циркуляторные влияния).
Выделяют 3 типа лигандов, воздействующих на бензодиазепиновый рецептор: агонисты, антагонисты и инверсированные агонисты. Действие агонистов (например, диазепама) описано выше. Агонисты и антагонисты связывают одни и те же (или перекрывающиеся) участки рецептора, формируя различные обратимые связи с ним. Антагонисты (например, флумазенил) занимают рецептор, но не обладают собственной активностью и поэтому блокируют действие и агонистов, и инверсированных агонистов. Инверсированные агонисты (например, бета-карболины) снижают тормозящее влияние ГАМК, что приводит к возникновению тревоги и судорог. Существуют также эндогенные агонисты с бензодиазепиноподобными свойствами.
Бензодиазепины различаются по эффективности в отношении каждого фармакологического действия, зависящей от сродства, стереоспецифичности и интенсивности связывания с рецептором. Сила лиганда определяется его сродством с бензодиазепиновый рецептором, а продолжительность эффекта - скоростью удаления лекарства с рецептора По силе своего гипнотического действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке, лоразепам > мидазолам > флунитразепам > диазепам.
Большинство бензодиазепинов в отличие от всех других седативно-гипнотических средств имеют специфический рецепторный антагонист - флумазенил. Он относится к группе имидобензодиазепинов. При структурном сходстве с основными бензодиазепинами фенильная группа у флумазенила замещена карбонильной.
Как конкурентный антагонист, флумазенил не вытесняет агонист из рецептора, а занимает рецептор в момент отделения от него агониста. В связи с тем что период связи лиганда с рецептором длится до нескольких секунд, происходит динамическое обновление связи рецептора с агонистом или антагонистом. Рецептор занимает тот лиганд, который имеет большее сродство с рецептором и чья концентрация выше. Аффинность флумазенила к бензодиазепиновому рецептору чрезвычайно высока и превышает таковую для агонистов, особенно диазепама. Концентрация лекарства в зоне рецептора определяется используемой дозой и скоростью его элиминации.
Степень уменьшения МК, метаболического ПМОа и снижение внутричерепного давления зависят от дозы бензодиазепина и уступают таковой для барбитуратов. Несмотря на легкое повышение РаСО2, бензодиазепины в индукционных дозах вызывают уменьшение МК, но соотношение МК и ПМО2 не изменяется.
Электроэнцефалографическая картина при бензодиазепиновой анестезии характеризуется появлением ритмической бета-активности. Не отмечается толерантность к эффектам бензодиазепинов на ЭЭГ. В отличие от барбитуратов и пропофола, мидазолам не вызывает изоэлектрической ЭЭГ.
При введении БД уменьшается амплитуда корковых ССВП, происходит укорочение латентности раннего потенциала и удлинение пиковой латентности. Мидазолам также уменьшает амплитуду пиков среднелатентных СВП мозга. Другими критериями глубины бензодиазепиновой анестезии могут служить регистрация BIS и индекса AAI™ ARX (усовершенствованный вариант обработки СВП).
Бензодиазепины в редких случаях провоцируют тошноту и рвоту. Приписываемое им некоторыми авторами антиэметическое действие невелико и скорее обусловлено эффектом седации.
При изолированном использовании бензодиазепинов оказывают умеренное влияние на сердечно-сосудистую систему. И у здоровых субъектов, и у пациентов с заболеваниями сердца преобладающими изменениями гемодинамики является некоторое уменьшение АД вследствие снижения ОПСС. ЧСС, СВ и давление наполнения желудочков изменяются в меньшей степени.
Кроме того, по достижении равновесной концентрации лекарства в плазме дальнейшего снижения АД не происходит. Предполагается, что такое относительно мягкое действие на гемодинамику связано с сохранением защитных рефлекторных механизмов, хотя барорефлекс изменяется. Влияние на кровяное давление зависит от дозы лекарства и наиболее выражено у мидазолама. Но при этом даже в высоких дозах и у кардиохирургических пациентов гипотензия не бывает чрезмерной. Снижая пред- и постнагрузку у пациентов с застойной сердечной недостаточностью бензодиазепина могут даже увеличить СВ.
Ситуация меняется при комбинации бензодиазепинов с опиоидами. В этом случае снижение АД более значительное, чем для каждого лекарства, благодаря выраженному аддитивному эффекту. Не исключается, что подобный синергизм обусловлен снижением тонуса симпатической нервной системы. Более значимое угнетение гемодинамики наблюдается у пациентов с гиповолемией.
Бензодиазепины обладают незначительными анальгетическими свойствами и не предотвращают реакцию на травматичные манипуляции, в частности на интубацию трахеи. Наиболее оправдано в подобных этапах дополнительное использование опиоидов.
Бензодиазепины оказывают на дыхание центральное действие и так же, как и большинство в/в анестетиков, повышают пороговый уровень углекислоты для стимуляции дыхательного центра. Результатом является уменьшение дыхательного объема (ДО) и минутного объема дыхания (МОД). Скорость развития депрессии дыхания и степень ее выраженности выше у мидазолама. Кроме того, более быстрое введение лекарства приводит к более быстрому развитию угнетения дыхания. Депрессия дыхания более выражена и длится дольше у пациентов с ХОБЛ. Лоразепам в меньшей степени, чем мидазолам и диазепам, угнетает дыхание, но в комбинации с опиоидами все бензодиазепины оказывают синергичное подавляющее действие на дыхательную систему. Бензодиазепины подавляют глотательный рефлекс и рефлекторную активность верхних дыхательных путей. Как и другие гипнотики, бензодиазепины могут вызывать остановку дыхания. Вероятность апноэ зависит от используемой дозы бензодиазепина и комбинации с другими лекарствами (опиоидами). Кроме того, частота и выраженность дыхательной депрессии увеличиваются при истощающих заболеваниях и у пациентов старческого возраста. Имеются данные о легком синергичном влиянии на дыхание мидазолама и местных анестетиков, введенных субарахноидально.
Бензодиазепины не оказывают неблагоприятного влияния на ЖКТ, в т.ч. при приеме внутрь и при ректальном введении (мидазолам). Они не вызывают индукцию ферментов печени.
Есть данные о снижении ночной секреции желудочного сока и замедлении моторики кишечника на фоне приема диазепама и мидазолама, но эти проявления вероятны при длительном приеме лекарства. В редких случаях при приеме бензодиазепина внутрь могут наблюдаться тошнота, рвота, икота, сухость во рту.
Есть данные о том, что бензодиазепины уменьшают уровень катехоламинов (кортизола). Это свойство не одинаково у всех бензодиазепинов. Считают, что повышенная способность алпразолама подавлять секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола способствует его выраженной эффективности в лечении депрессивных синдромов.
Бензодиазепины не обладают прямым влиянием на нейромышечную передачу. Их миорелаксирующее действие осуществляется на уровне вставочных нейронов спинного мозга, а не на периферии. Однако выраженность вызываемой бензодиазепинами миорелаксации недостаточна для выполнения хирургических вмешательств. Бензодиазепины не определяют режим введения релаксантов, хотя могут в некоторой степени потенцировать их действие. В экспериментах на животных высокие дозы бензодиазепина подавляли проведение импульсов по нервно-мышечному соединению.
Бензодиазепины повышают первичный судорожный порог (важно при использовании местных анестетиков) и способны в некоторой степени защищать мозг от гипоксии.
Продолжительное назначение бензодиазепинов вызывает снижение их эффективности. Механизм развития толерантности понятен не полностью, но предполагается, что продолжительная экспозиция бензодиазепинов является причиной снижения связывания с ГАМКА-рецептором. Это объясняет потребность в использовании повышенных доз бензодиазепинов для анестезии пациентов, которые принимали их длительно.
Выраженная толерантность к бензодиазепинам типична для наркоманов. Можно ожидать ее появления у больных с ожогами, которым проводятся частые перевязки в условиях анестезии. В целом толерантность к бензодиазепинам менее вероятна, чем к барбитуратам.
В соответствии с длительностью элиминации из организма бензодиазепины подразделяются на 3 группы. К лекарствам с длительным Т1/2 (> 24 ч) относятся хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Среднюю продолжительность элиминации (Т1/2(3 от 5 до 24 ч) имеют оксазепам, лоразепам, флунитразепам. Наиболее короткий Т1/2 (
Бензодиазепины могут вводиться внутрь, ректально, в/м или в/в.
Все бензодиазепины являются жирорастворимыми соединениями. При приеме внутрь таблетированных форм они хорошо и полностью всасываются, преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Их биодоступность составляет 70-90%. Мидазолам в виде инъекционного раствора хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь, что имеет значение в детской практике. Мидазолам быстро всасывается и при ректальном введении и в течение 30 мин достигает максимальной плазменной концентрации. Его биодоступность при этом пути введения приближается к 50%.
За исключением лоразепама и мидазолама, всасываемость бензодиазепинов из мышечной ткани неполная и неравномерная и из-за необходимости использовать растворитель связана с развитием местных реакций при в/м введении.
В практике анестезиологии и интенсивной терапии предпочтителен в/в путь введения бензодиазепина. Диазепам и лоразепам в воде нерастворимы. В качестве растворителя используется пропиленгликоль, который ответственен за местные реакции при введении лекарства. Имидазольное кольцо мидазолама придает ему стабильность в растворе, быстрый метаболизм, наибольшую жирорастворимость, а также растворимость в воде при низком рН. Мидазолам специально приготовляется в кислотном буфере с рН 3,5, т.к. раскрытие имидазольного кольца зависит от рН: при рН 4 (физиологические значения) кольцо закрывается и ЛС становится жирорастворимым. Водорастворимость мидазолама не требует использования органического растворителя, вызывающего боль при в/в введении и препятствующего всасыванию при в/м инъекции. В системном кровотоке бензодиазепины, за исключением флумазенила, выраженно связываются с белками плазмы (80-99%). Молекулы бензодиазепина относительно малы и обладают высокой жирорастворимостью при физиологическом рН. Это объясняет достаточно высокий объем распределения и их быстрый эффект на ЦНС. Максимальные концентрации лекарства (Стах) в системном кровотоке достигаются через 1-2 ч. Благодаря большей растворимости в жирах при в/в введении мидазолам и диазепам имеют более быстрое начало действия, чем лоразепам. Но скорость установления равновесной концентрации мидазолама в эффекторной зоне головного мозга значительно уступает таковому у тиопентала натрия и пропофола. Начало и продолжительность действия одиночной болюсной дозы бензодиазепина зависят от их растворимости в жирах.
Подобно началу действия, продолжительность эффекта также связана с жирорастворимостью и концентрацией лекарства в плазме. Связывание бензодиазепина с белками плазмы параллельно их растворимости в жирах, т.е. высокая жирорастворимость увеличивает связывание с белками. Высокая степень связывания с белками ограничивает эффективность гемодиализа при передозировке диазепама.
Длительный Т1/2 в фазе элиминации диазепама объясняется его большим объемом распределения и медленной экстракцией в печени. Более короткий по сравнению с диазепамом Т1/2 бета лоразепама объясняется его меньшей жирорастворимостью и меньшим объемом распределения. Несмотря на высокую жирорастворимость и большой объем распределения, мидазолам имеет самый короткий Т1/2 бета т.к. он с большей, чем у других бензодиазепинов, скоростью экстрагируется печенью.
Т1/2 бензодиазепина у детей (кроме младенцев) несколько короче. У пожилых и пациентов с нарушением функции печени (в т.ч. застойного характера) Т1/2 может значительно увеличиваться. Особенно существенно увеличение Т1/2 (до 6 раз даже для мидазолама) при высоких равновесных концентрациях бензодиазепина, создаваемых при постоянной инфузии с целью седации. Объем распределения повышен у пациентов с ожирением.
В начале ИК концентрация бензодиазепина в плазме снижается, а после окончания - увеличивается. Подобные изменения связаны е перераспределением состава жидкости из аппарата в ткани, изменением доли не связанной с белком фракции лекарства. В результате Т1/2 бензодиазепина после процедуры ИК удлиняется.
Элиминация бензодиазепинов во многом зависит от скорости биотрансформации, которая происходит в печени. Бензодиазепины метаболируются двумя главными путями: микросомальным окислением (N-деалкилирование, или алифатическое гидроксилирование) или связыванием (конъюгацией) с образованием более водорастворимых глюкуронидов. Преобладание одного из путей биотрансформации клинически важно, поскольку окислительные процессы могут изменяться под влиянием внешних факторов (например, возраста, заболеваний печени, действием других лекарств), а конъюгация от этих факторов менее зависима.
Благодаря наличию имидазольного кольца мидазолам окисляется быстрее других и имеет более значительный печеночный клиренс по сравнению с диазепамом. Возраст уменьшает, а курение увеличивает печеночный клиренс диазепама. Для мидазолама эти факторы не существенны, зато его клиренс увеличивается при злоупотреблении алкоголем. Угнетение функции окислительных ферментов (например, циметидином) уменьшает клиренс диазепама, но не влияет на превращение лоразепама. Печеночный клиренс мидазолама в 5 раз выше, чем лоразепама, и в 10 раз выше, чем диазепама. Печеночный клиренс мидазолама угнетается фентанилом, т.к. его метаболизм также связан с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Следует учитывать, что на активность ферментов влияют многие факторы, в т.ч. гипоксия, медиаторы воспаления, поэтому элиминация мидазолама у пациентов в ОРИТ становится слабо прогнозируемой. Имеются также данные о генетических расовых особенностях метаболизма бензодиазепина, в частности снижении печеночного клиренса диазепама у азиатов.
Метаболиты бензодиазепинов имеют различную фармакологическую активность и могут обусловливать продолжительный эффект при длительном применении. Лоразепам образует пять метаболитов, из которых только основной связывается с глюкуронидом, метаболически не активен и быстро выводится с мочой. Диазепам имеет три активных метаболита: десметилдиазепам, оксазепам и темазепам. Десметилдиазепам метаболизируется значительно дольше оксазепама и темазепама и лишь незначительно уступает силе диазепама. Его Т1/2 равен 80-100 часам, благодаря чему он определяет общую продолжительность действия диазепама. При приеме внутрь до 90% диазепама выводится почками в виде глюкуронидов, до 10% - с калом и только около 2% экскретируется с мочой в неизмененном виде. Флунитразепам окисляется до трех активных метаболитов, основным из которых является деметилфлунитразепам. Основной метаболит мидазолама альфа-гидроксиметилмидазолам (альфа-гидроксимидазолам) обладает 20-30% активностью предшественника. Он быстро конъюгируется и на 60-80% выводится с мочой в пределах суток. Два других метаболита обнаруживаются в незначительных количествах. У пациентов с нормальной функцией почек и печени значение метаболитов мидазолама невелико.
В связи с тем что изменение концентрации бензодиазепина в крови не соответствует кинетике первого порядка, при инфузионном способе их введения необходимо руководствоваться контекст-чувствительным Т1/2. Из рисунка понятно, что кумуляция диазепама такова, что после непродолжительной инфузии Т1/2 кратно увеличивается. Время прекращения эффекта может быть приблизительно предсказано только при инфузии мидазолама.
В последнее время изучаются возможности клинического применения двух агонистов бензодиазепиновых рецепторов - RO 48-6791 и RO 48-8684, которые имеют большие объем распределения и клиренс по сравнению с мидазоламом. Поэтому восстановление после анестезии происходит быстрее (примерно в 2 раза). Появление подобных лекарств приблизит бензодиазепины к пропофолу по скорости развития и окончания действия. В более отдаленной перспективе - создание бензодиазепинов, быстро метаболизируемых эстеразами крови.
Специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил способен растворяться и в жирах, и в воде, что позволяет выпускать его в виде водного раствора. Возможно, относительно низкая связь с белками плазмы способствует быстрому началу действия флумазенила. Флумазенил имеет наиболее короткий Т1/2 и самый высокий клиренс. Эта особенность фармакокинетики объясняет возможность реседации при относительно высокой дозе введенного агониста с большим T1/2- T1/2 более вариабелен у детей старше 1 года (от 20 до 75 мин), но в целом короче, чем у взрослых.
Флумазенил почти целиком метаболизируется в печени. Детали метаболизма еще недостаточно изучены. Считается, что метаболиты флумазенила (N-десметилфлумазенил, N-десметифлумазениловая кислота и флумазениловая кислота) образуют соответствующие глюкурониды, которые выводятся с мочой. Есть также данные о конечном метаболизме флумазенила до фармакологически нейтральной угольной кислоты. Суммарный клиренс флумазенила приближается к скорости печеночного кровотока. Его метаболизм и элиминация замедляются у пациентов с нарушением функции печени. Агонисты и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов не влияют на фармакокинетику друг друга.
Противопоказаниями к использованию бензодиазепинов являются индивидуальная непереносимость или повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы, в частности к пропиленгликолю. В анестезиологии большинство противопоказаний относительны. Ими являются миастения, тяжелая печеночно-почечная недостаточность, I триместр беременности, кормление грудью, закрытоугольная глаукома.
Противопоказанием к назначению антагониста бензадиазениновых рецепторов служит повышенная чувствительность к флумазенилу. Хотя нет убедительных подтверждений возникновения реакций отмены при его введении, флумазенил не рекомендуется применять в ситуациях, когда бензодиазепины используются при потенциально угрожающих жизни состояниях (например, эпилепсии, внутричерепной гипертензии, черепно-мозговой травме). Осторожно его следует применять в случаях смешанной передозировки препарата, когда бензодиазепины «прикрывают» токсическое действие других средств (например, циклических антидепрессантов).
Фактором, заметно ограничивающим использование флумазенила, является его дороговизна. Доступность лекарства может увеличить частоту использования бензодиазепинов, хотя не повлияет на их безопасность.
В целом бензодиазепины являются относительно безопасными лекарствами, например, по сравнению с барбитуратами. Наилучшей переносимостью отличается мидазолам.
Спектр и выраженность побочных эффектов бензодиазепинов зависит от цели, длительности использования и способов введения. При постоянном приеме типичны сонливость и утомляемость. При использовании бензодиазепинов с целью седации, индукции или поддержания анестезии они могут вызывать депрессию дыхания, выраженную и продолжительную послеоперационную амнезию, седацию. Эти остаточные эффекты могут быть устранены флумазенилом. Депрессия дыхания устраняется респираторной поддержкой и/или введением флумазенила. Депрессия кровообращения редко требует специфических мероприятий.
Значимыми побочными эффектами диазепама и лоразепама являются раздражение вен и отсроченный тромбофлебит, что связано с плохой водорастворимостью лекарства и использованием растворителей. По той же причине нельзя вводить нерастворимые в воде бензодиазепинов в артерию. По выраженности местнораздражающего действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке:
диазепам > лоразепам > флунитразепам > мидазолам. Уменьшить выраженность этого побочного эффекта можно путем достаточного разведения лекарства, введением препарата в крупные вены или снижением скорости введения лекарственного средства. Введение в состав лекарственной формы диазепама в качестве растворителя жировой эмульсии также снижает его раздражающее действие. Случайное внутриартериальное введение (в частности, флунитразепама) может привести к некрозу.
Важным преимуществом использования бензодиазепинов (особенно мидазолама) является малая вероятность аллергических реакций.
В редких случаях при применении бензодиазепинов возможны парадоксальные реакции (возбуждение, чрезмерная активность, агрессивность, судорожная готовность, галлюцинации, бессонница).
Бензодиазепины не оказывают эмбриотоксического, тератогенного или мутагенного воздействия. Все остальные токсические эффекты связаны с передозировкой.
Безопасность флумазенила превышает таковую ЛС-агонистов. Он хорошо переносится всеми возрастными группами пациентов, не обладает местнораздражающим действием. В дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемые для клинического использования, он не вызывает агонистического эффекта. Флумазенил не вызывает токсических реакций у животных, хотя воздействие на плод человека не установлено.
Бензодиазепины даже в терапевтических дозах могут вызывать зависимость, что подтверждается появлением физических и психологических симптомов после снижения дозы или отмены лекарства. Симптомы зависимости могут формироваться через 6 месяцев и более употребления обычно назначаемых слабых бензодиазепинов. Выраженность проявлений зависимости и синдрома отмены значительно уступают таковым у других психотропных лекарств (например, у опиоидов и барбитуратов).
Симптомы отмены обычно проявляются раздражительностью, бессонницей, тремором, потерей аппетита, потливостью, спутанностью сознания. Сроки развития синдрома отмены соответствуют длительности Т1/2 лекарства. Обычно симптомы отмены появляются в течение 1-2 дней для короткодействующих и в течение 2-5 дней (иногда до нескольких недель) для длительно действующих лекарств. У пациентов с эпилепсией резкая отмена бензодиазепина может привести к приступам судорог.
Флумазенил обладает слабыми фармакологическими эффектами на ЦНС. Он не влияет на ЭЭГ и метаболизм в мозге. Порядок устранения эффектов бензодиазепина обратный порядку их наступления. Снотворное и седативное действие бензодиазепина после в/в введения устраняется быстро (в течение 1-2 мин).
Флумазенил не вызывает депрессии дыхания, не влияет на кровообращение даже в высоких дозах и у пациентов с ИБС. Чрезвычайно важно, что он не вызывает гипердинамии (как, например, налоксон) и не увеличивает уровень катехоламинов. Его воздействие на рецепторы бензодиазепинов селективно, поэтому он не устраняет аналгезию и депрессию дыхания, вызванные опиоидами, не изменяет МАК летучих анестетиков, не влияет на эффекты барбитуратов и этанола.
Бензодиазепины взаимодействуют с различными группами лекарств, которые используются как для обеспечения операции, так и с целью терапии основного и сопутствующих заболеваний.
Совместное применение бензодиазепинов и других лекарств для анестезии во многом благоприятно, т.к. их синергизм позволяет уменьшать количество каждого лекарства в отдельности, а значит, уменьшить и их побочные эффекты. Кроме того, возможна существенная экономия дорогостоящих препаратов без ухудшения качества анестезии.
Зачастую использование диазепама для премедикации не обеспечивает желаемого эффекта. Поэтому его целесообразно комбинировать с другими лекарствами. Качество же премедикации во многом определяет количество вводимых индукционных агентов, а значит, и вероятность развития побочных эффектов.
Бензодиазепины сокращают потребность в опиоидах, барбитуратах, пропофоле. Они нивелируют неблагоприятные эффекты кетамина (психомиметические), гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) и этомидата (миоклонии). Все это служит основанием для использования рациональных сочетаний указанных лекарств для проведения конндукции. На этапе поддержания анестезии подобные комбинации обеспечивают большую стабильность анестезии и также позволяют сократить время пробуждения. Мидазолам снижает МАК летучих анестетиков (в частности, галотана на 30%).
Седативно-гипнотическое действие бензодиазепинов усиливается на фоне совместного применения лекарств, вызывающих угнетение ЦНС (других снотворных, седативных, противосудорожных лекарств, нейролептиков, антидепрессантов). Наркотические анальгетики и алкоголь, кроме того, усиливают депрессию дыхания и кровообращения (более выраженное снижение ОПСС и АД).
Элиминацию большинства бензодиазепинов и их активных метаболитов удлиняют некоторые ингибиторы ферментов печени (эритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). При этом циметидин не изменяет метаболизм мидазолама, а другие препараты из указанных групп (например, ранитидин, нитрендипин) или циклоспорин не угнетают активности изоферментов цитохрома Р450. Вальпроат натрия вытесняет мидазолам из связи с белками плазмы и тем самым может усилить его эффекты. Аналептики, психостимуляторы и рифампицин могут уменьшать активность диазепама, ускоряя его метаболизм. Скополамин усиливает седацию и провоцирует галлюцинации при сочетании с лоразепамом.
Диазепам нельзя смешивать в шприце с другими лекарствами (образует осадок). По той же причине мидазолам несовместим с щелочными растворами.
Несмотря на широкие границы безопасности бензодиазепинов, необходимо соблюдать определенные меры предосторожности, связанные со следующими факторами:
При использовании бензодиазепинов для анестезии в условиях поликлиники следует внимательно оценивать критерии безопасной выписки и рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортным средством.
Бензодиазепины относятся к тем лекарственным средствам, которые особенно широко применяют повсюду в мире. Главным образом их используют для лечения тревожных расстройств и инсомнии. Несмотря на широкое применение, целенаправленное злоупотребление бензодиазепинами встречается сравнительно редко. На сегодняшний день существуют противоречивые данные о развитии толерантности
Бензодиазепины (бензодиазепиновые транквилизаторы) - это группа лекарственных препаратов, обладающих снотворным, противосудорожным и седативным действием. Назначают пациентам, страдающим бессонницей, . Большинство медикаментов этой группы относятся к .
Правильно дозированный прием не вызывает побочных эффектов. В неврологии транквилизаторы бензодиазепинового ряда также применяются для лечения . Препараты незначительно взаимодействуют с другими лекарствами.
Бензодиазепины были открыты Лео Штернбахом, работающим в Hoffman La Roche в Нью-Джерси. В 1957 году он обнаружил, что исходное соединение имеет снотворный, анксиолитический и мышечно-релаксантный эффект. Первый препарат этой группы, Хлордиазепоксид 
(Librium), был выпущен в Великобритании в 1960 году, а за ним — в 1963 году.
К концу 1970-х годов бензодиазепины стали широко применяться в неврологической практике. Подсчитано, что каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина в Европе принимали их ежегодно, в течение некоторого времени. Лекарства принимались долгосрочно, часто в течение многих лет, особенно часто для лечения , депрессии, бессонницы и .
Но уже в начале 1980-х годов, в Англии, после долгосрочного применения, некоторые пациенты стали отмечать, что бензодиазепин теряет свою эффективность и наблюдаются побочные эффекты. Пациентам было трудно прекратить прием бензодиазепинов из-за синдрома отмены, многие жаловались на появление зависимости. Врачи и власти усилили контроль над отпуском препаратов группы из аптек.
В настоящее время в Европе и США выпускают 29 транквилизаторов бензодиазепинового ряда.
В медицинской практике производные бензодиазепина используются при лечении следующих неврологических заболеваний:
Транквилизаторы бензодиазепинового ряда действуют как положительные аллостерические модуляторы на рецепторы гамма-
Механизм действия бензодиазепинов (кликабельно)
аминомасляной кислоты (ГАМК). Он представляет собой лиганд-закрытый хлорид-селективный ионный канал. ГАМК является наиболее распространенным нейротрансмиттером в центральной нервной системе, который в высоких концентрациях обнаруживается в коре и лимбической системе.
Он ингибирующий по своей природе и, таким образом, снижает возбудимость нейронов. ГАМК оказывает успокаивающее действие на мозг.
Фармакокинетические свойства лекарственного препарата определяются началом и продолжительностью его действия.
Бензодиазепины можно вводить внутримышечно, внутривенно, орально, интраназально или ректально.
С фармакологической точки зрения, препарат хорошо всасывается ЖКТ после перорального приема. После внутривенного введения его действие быстро распространяется на мозг и центральную нервную систему.
Западные ученые занимаются исследованием проблематики необходимости и безопасности применения бензодиазепинов. Американская психиатрическая ассоциация не относит данные препараты к первой линии средств, применяемых для лечения и нарушений сна.
Российский врач-психиатр А.Б. Смулевич посвятил свои исследования теме зависимости. Он отмечает, что использование производных бензодиазепина короткими курсами от 3 до 6 недель не вызывает физическую зависимость.
По его данным, около 60% пациентов, которые использовали лекарства более длительный период, при резкой отмене испытывали сильный синдром отмены.
Главным преимуществом транквилизаторов данной группы является их способность быстро подавлять симптомы неврологических расстройств. При соблюдении дозировки и коротком периоде приема, побочные эффекты практически отсутствуют. Невысокая стоимость препаратов - еще один их плюс.
В случае же нарушения правил приема может возникнуть ряд побочных эффектов, а при длительном употреблении развивается зависимость. В случае резкого отказа от приема медикаментов возникает синдром отмены.
Современные бензодиазепины широко применяются в неврологии и других сферах медицины, предлагаем список ТОП-20 самых востребованных препаратов на данный момент:
Разберем более подробно цели применения, особенности курса лечения и рекомендуемые дозировки каждого бензодиазепина из списка:
внутримышечно. Для экстренного лечения припадков у детей Мидазолам применяется интраназально или интрабуккально.
Прием бензодиазепинов не рекомендуется в период беременности и лактации. Во время вынашивания ребенка увеличивается риск 
развития врожденной волчьей пасти.;
Отравление бензодиазепинами происходит, если человек не придерживается рекомендуемой дозировки или комбинирует седативный препарат с другими веществами.
Признаки передозировки:
Фатальные исходы передозировки редки, если используется один препарат. Но параллельное употребление алкоголя или прием других лекарственных препаратов может усугубить ситуацию.
Препараты короткого действия дают кратковременную и более интенсивную реакцию отмены, которая начинается в течение 24 часов после прекращения приема.
Продолжительность времени, необходимого для поступательной и безопасной отмены бензодиазепинов, зависит от индивидуальных характеристик пациента, типа лекарственного средства, способности организма справляться со стрессом, связанным с отменой, а также изначальной причины употребления препарата. Периоды отмены обычно варьируются от 4 недель до 6 месяцев, но в некоторых случаях могут превышать год.
Быстрый вывод лекарства из организма может привести к появлению тяжелых симптомов отмены. Процесс отмены должен проходить под строгим наблюдением специалиста. Вывод препарата возможен путем постепенного снижения дозы.
Таким образом, транквилизаторы бензодиазепинового ряда относятся к группе лекарственных препаратов, которые оказывают противосудорожное и успокоительное действие. Их прием должен назначать специалист.
Медикаменты относительно безопасны (при рекомендуемых дозировках и курсах приема) и обладают высокой клинической эффективностью. Их токсичность и побочное действие незначительные. Современная медицина еще не разработала достойной замены этой группе лекарственных средств.
Бензодиазепины оказывают анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие.
Механизм анксиолитического действия транквилизаторов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС.
Комплекс ГАМКа-рецептор – CI канал содержит модулирующий бензодиазепиновый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМКа-рецептора, способствующие повышению его чувствительности к ГАМК, и через это – усилению влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (чаще открываются хлорные каналы). При этом больше ионов хлора поступает в клетку, в результате чего возникает гиперполяризация мембраныи тормозится нейрональная активность.
Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпилептогенной активности, что также объясняют усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств.
Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен, однако считают, что в развитии этого эффекта играет важную роль угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).
Бензодиазепины в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз – снотворное действие. В больших дозах могут вызывать антероградную амнезию.
Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состояниях, как седативные и снотворные средства, при абстинентном синдроме и делириозных расстройствах у больных хроническим алкоголизмом и наркоманией. Бензодиазапины широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств.
Бензодиазепины вызывают эйфорию. При систематическом применении бензодиазепинов формируется лекарственная зависимость. Кроме того, применение бензодиазепинов вызывает привыкание. После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены (тревога, депрессия, бессонница, тошнота, расстройство восприятия). Для предупреждения синдрома отмены дозы препаратов следует снижать постепенно.
Бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ (являются липофильными соединениями), основное всасывание происходит ид двенадцатиперстной кишки. Наиболее быстро всасывается диазепам. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени кишечником в основном в виде метаболитов и конъюгатов.
Бензодиазепины различают по продолжительности действия:
Препараты длительного действия – Т1/2 24-48 часов – диазепам, феназепам, хлордиазепоксид.
Средней продолжительности действия – Т1/2 6-24 часа – алпразолам, оксазепам.
Короткого действия – Т1/2 менее 6 часов – мидазолам.
ХЛОЗЕПИД (Chlozepidum). 7-Хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗН-1, 4- бензодиазепина-4-окись.
Синонимы: Напотон, Хлордиазепоксид, Элениум, Ansiacal, Benzodiapin, Chlordiazepoxidum, Chlordiazepoxide, Decadil, Droxol, Elenium, Equinbral, Labiton, Librium, Lixin, Napoton, Novosed, Radepur, Sonimen, Timosin, Viansin и др.
Белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте.
Хлордиазепоксид (либриум, хлозепид) был первым представителем транквилизаторов в группе бензодиазепинов. В настоящее время в эту группу входит ряд более эффективных препаратов, однако хлордиазепоксид своего значения полностью не потерял.
Хлозепид оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную релаксацию, обладает противосудорожной активностью, потенцирует действие снотворных и аналгетиков, оказывает умеренный снотворный эффект (обычно проявляющийся при непрерывном применении только в первые 3 - 5 дней).
Характерной особенностью хлозепида является способность подавлять чувство страха, тревоги, напряжения при невротических состояниях. Антипсихотического действия не оказывает. В больших дозах может уменьшать психомоторное возбуждение.
Фармакокинетически хлозепид (как и другие транквилизаторы этого ряда) характеризуется относительно быстрой всасываемостью после приема внутрь. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 2 - 4 ч; период полусуществования 8 - 10 ч. Выделяется главным образом почками. Проникает через плацентарный барьер.
Применяют хлозепид при невротических состояниях, сопровождающихся тревогой, возбуждением, напряженностью, повышенной раздражительностью, бессонницей. Может применяться при органных неврозах (функциональные неврозы сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта), мигрени, климактерических расстройствах и др.
В анестезиологической практике может использоваться для предоперационной подготовки больных и в послеоперационном периоде.
В связи со способностью понижать мышечный тонус применяют также при спастических состояниях, связанных с поражениями головного и спинного мозга (в том числе при нарушениях движений у детей), а также при миозитах, артритах, бурситах и других заболеваниях, сопровождающихся напряжением мышц.
Назначают также при экземе и других кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом, раздражительностью.
В психиатрической практике хлозепид иногда применяют при пограничных состояниях с явлениями навязчивости, тревоги, страха, аффективной напряженности, при неглубоких депрессивных и ипохондрических состояниях, в том числе связанных с диэнцефальной патологией, а также в комплексном лечении больных эпилепсией и для лечения синдрома абстиненции при алкоголизме и наркомании.
Дозы хлозепида подбирают индивидуально: обычно назначают взрослым (внутрь), начиная с 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг) в день; при необходимости дозу постепенно увеличивают на 5 - 10 мг в день до суточной дозы 30 - 50 мг (в 3 - 4 приема). Ослабленным и пожилым больным препарат назначают в меньших дозах, детям в зависимости от возраста - по 0, 0025 - 0, 005 г (2, 5 - 5 мг) на прием. Отменяют препарат, постепенно уменьшая дозу.
Хлозепид обычно хорошо переносится. Иногда возможны сонливость, легкое головокружение, неуверенность походки, кожный зуд, тошнота, запор, нарушения менструального цикла, понижение либидо. В отдельных случаях в начале лечения может наблюдаться возбуждение.
Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени и почек, при миастении. Не следует одновременно назначать ингибиторы моноаминоксидазы (см.) и производные фенотиазина. Не назначают хлозепид (так же как и другие препараты этой группы) во время беременности. Препарат не следует принимать во время и накануне работы водителям транспорта и другим лицам, работа которых требует быстрой умственной и физической реакции. В период лечения хлозепидом и другими препаратами этой группы необходимо строго воздерживаться от употребления спиртных напитков.
Форма выпуска: таблетки, содержащие по 0, 005 г хлозепида, покрытые оболочкой желтого цвета, в упаковке по 50 штук.
СИБАЗОН (Sibazonum). 7-Хлор-2, 3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.
Синонимы: Апаурин, Бенседин, Диазепам, Реланиум, Седуксен, Ansiolin, Apaurin, Apozepam, Atilen, Bensedin, Diapam, Diazepam, Eridan, Lembrol, Pacitrian, Quetinil, Relanium, Saromet, Seduxen, Serenamin, Serensin, Sonacon, Stesolin, Ushamir, Valitran, Valium, Vatran, Vival и др.
Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте.
Сибазон (диазепам) является одним из основных бензодиазепиновых транквилизаторов, нашедшим широкое применение в медицинской практике.
Препарат действует успокаивающе, снимает эмоциональное напряжение, уменьшает чувство тревоги, страха, беспокойство. Оказывает миорелаксантный и противосудорожный эффект. Усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических, аналгетических препаратов, алкоголя.
Препарат и его основные метаболиты выводятся главным образом с мочой.
Сибазон назначают при различных нервно-психических заболеваниях: неврозах, психопатиях, а также при неврозоподобных и психопатоподобных состояниях при шизофрении, органических поражениях головного мозга, в том числе при цереброваскулярных заболеваниях, при соматических болезнях, сопровождающихся признаками эмоционального напряжения, тревоги, страха, повышенной раздражительностью, сенестоипохондрическими, навязчивыми и фобическими расстройствами, при нарушениях сна. Применяется также для купирования психомоторного возбуждения и тревожной ажитации при указанных заболеваниях.
В детской психоневрологической практике сибазон назначают при невротических и неврозоподобных состояниях, сопровождающихся перечисленными выше явлениями, а также головными болями, энурезом, расстройствами настроения и поведения.
Сибазон применяется при эпилепсии для лечения судорожных пароксизмов, психических эквивалентов, для купирования эпилептического статуса. В связи с миорелаксирующим действием препарат применяют также при разных спастических состояниях.
В комплексе с другими препаратами назначают сибазон для лечения синдрома абстиненции при алкоголизме.
В анестезиологической практике используется для предоперационной подготовки больных.
В дерматологической практике применяется при зудящих дерматозах.
Препарат уменьшает ночную секрецию желудочного сока, что может играть важную роль при назначении его в качестве успокаивающего и снотворного средства больным с язвенной болезнью желудка; оказывает также антиаритмическое действие.
Применяют сибазон внутрь, внутривенно или внутримышечно.
При приеме внутрь рекомендуется назначать препарат взрослым, начиная с дозы 0, 0025 - 0, 005 г (2, 5 - 5 мг) 1 - 2 раза в день, а затем постепенно ее увеличивать. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг). В отдельных случаях (при повышенном возбуждении, страхе, тревоге) разовую дозу можно увеличить до 0, 02 г (20 мг). При лечении в стационаре и при тщательном врачебном наблюдении суточная доза может достигать 0, 045 г (45 мг). При амбулаторном лечении не рекомендуется назначать более 0, 025 г (25 мг) в сутки.
Максимальная суточная доза 0, 06 г (6О мг). Суточную лечебную дозу дают в 2 - 3 приема.
При нарушениях сна взрослым назначают по 1 - 2 таблетки перед сном.
Детям сибазон назначают внутрь в следующих разовых дозах: в возрасте от 1 года до 3 лет - 0, 001 г (1 мг), от 3 до 7 лет - 0, 002 г (2 мг), от 7 лет и старше - 0, 003 - 0, 005 г (3 - 5 мг). Суточные дозы составляют соответственно 0, 002 г (2 мг), 0, 006 г (6 мг) и 0, 008 - 0, 01 г (8 - 10 мг).
Детям старшего возраста можно при необходимости увеличить суточную дозу до 0, 014-0, 016 г (14 - 16 мг).
Отмену сибазона следует проводить путем постепенного снижения дозы. Вследствие возможного развития психологической зависимости длительность непрерывного курса лечения не должна превышать 2 мес. Перед повторным курсом лечения перерыв не менее 3 нед.
Внутривенно (капельно или струйно) и внутримышечно препарат вводят взрослым главным образом при заболеваниях, сопровождающихся психомоторным возбуждением, судорогами, при купировании эпилептического статуса, лечении острых тревожно-фобических, тревожно-депрессивных состояний, в том числе при алкогольных психозах и абстиненции. Средняя разовая доза составляет 10 мг (2 мл 0, 5 % раствора), средняя суточная - 30 мг. Максимальная доза: разовая 30 мг, суточная 70 мг.
Седативный эффект наблюдается уже через несколько минут после внутривенного и через 30 - 40 мин после внутримышечного введения сибазона, терапевтическое действие - через 3 - 10 дней. После снятия острых проявлений болезни сибазон назначают внутрь.
При эпилептическом статусе сибазон вводят внутривенно медленно в дозе от 10 до 40 мг. Можно, если это необходимо, повторять внутривенное или внутримышечное введение каждые 3 - 4 ч (3 - 4 раза). Наивысший эффект наблюдается при раннем назначении сибазона в первые 3 ч после наступления статуса в виде генерализованных припадков.
Сибазон (диазепам) используется для премедикации и атаралгезии в сочетании с аналгетиками и другими нейротропными препаратами.
Возможные осложнения, противопоказания и меры предосторожности в основном такие же, как для хлозепида. При внутривенном введении раствора сибазона, могут наблюдаться местные воспалительные процессы, в связи с чем рекомендуется менять место введения препарата.
Раствор сибазона не следует вводить в одном шприце с другими препаратами во избежание выпадения осадка.
Формы выпуска: таблетки по 0, 005 г (5 мг) белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета в упаковке по 20 штук, а также таблетки для детей по 0, 001 и 0, 002 г (Тabulettae Sibazoni obductae 0, 001 aut 0, 002 pro infantibus) оранжевого или желтого цвета в упаковке по 20 штук в банках оранжевого стекла: 0, 5 % раствор в ампулах (Solutio Sibazoni 0, 5 % pro injectionibus) по 2 мл в упаковке по 10 ампул.
Хранение: список Б. В защищенном от света месте (ампулы хранят при температуре не выше + 5 С).
Некоторые зарубежные фирмы выпускают диазепам (под разными названиями) не только в виде таблеток и растворов для инъекций, но и в виде суппозиториев (по 5 мг препарата) и растворов для приема внутрь (по 2 мг в 1 мл во флаконах по 100 мл).
Диазепам является составной частью снотворного препарата реладорм (Циклобарбитал).
ФЕНАЗЕПАМ (Phenazepamum). 7-Бром-5-(орто-хлорфенил)-2, 3-дигидро-1Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.
Синоним: Fenazepam .
Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте.
Феназепам является отечественным высокоактивным транквилизатором. По силе транквилизирующего и анксиолитического действия превосходит другие транквилизаторы; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное и снотворное действие. При применении вместе со снотворными и наркотическими средствами происходит взаимное усиление влияния на ЦНС.
Феназепам назначают при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Препарат эффективен при навязчивости, фобии, ипохондрических синдромах (в том числе резистентных к действию других транквилизаторов), показан также при психогенных психозах, панических реакциях и др., так как снимает состояние тревоги и страха. Феназепам по силе седативного и главным образом противотревожного действия не уступает некоторым нейролептикам.
Феназепам применяют также для купирования алкогольной абстиненции. Кроме того, назначают как противосудорожное и снотворное средство. По силе снотворного действия приближается к нитразепаму.
Может также применяться для премедикации при подготовке к хирургическим операциям.
Назначают феназепам внутрь в виде таблеток. В амбулаторных условиях назначают взрослым по 0, 00025 - 0, 0005 г (0, 25 - 0, 5 мг) 2 - 3 раза в день. В условиях стационара суточная доза может быть увеличена до 0, 003 - 0, 005 г (3 - 5 мг); при лечении эпилепсии суточная доза составляет от 0, 002 до 0, 01 г (2 - 10 мг).
Для купирования алкогольной абстиненции назначают по 0, 0025 - 0, 005 г (2, 5 - 5 мг) в день. При расстройствах сна принимают по 0, 00025 - 0, 001 г (0, 25 - 1 мг) за 20 - 30 мин до сна. Иногда дозу увеличивают до 0, 0025 г (2, 5 мг). Максимальная суточная доза не должна превышать 0, 01 г.
Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для хлозепида и сибазона. Следует учитывать, что в связи с высокой активностью феназепама чаще могут наблюдаться атаксия, сонливость, мышечная слабость, головокружение [в качестве корректора, уменьшающего или снижающего побочное действие феназепама (и других производных бензодиазепина) может быть использован сиднокарб (см. Сиднокарб)].
Форма выпуска: таблетки белого цвета по 0, 0005 и 0, 001 г (0, 5 и 1 мг) в упаковке по 50 штук и по 0, 0025 г (2, 5 мг) в упаковке по 20 штук.
Хранение: список Б. В сухом, прохладном, защищенном от света месте.
НОЗЕПАМ (Nozepamum). 7-Хлор-2, 3-дигидро-3-окси-5-фенил-1Н-1, 4-6ензодиазепин-2-он.
Синонимы: Тазепам, Adumbran, Oxazepam, Oxazepamum, Praxiten, Psicopax, Rondar, Serax, Serenal, Tazepam и др.
По строению и фармакологическим свойствам сходен с хлордиазепоксидом и диазепамом, однако оказывает менее резкое действие, чем диазепам. Нозепам несколько менее токсичен, его миорелаксантный эффект менее выражен, противосудорожные свойства слабые. В некоторых случаях переносится лучше, чем диазепам и хлордиазепоксид.
Применяют при неврозах, психопатиях, неврозоподобных и психопатоподобных состояниях, а также при нарушениях сна и судорожных состояниях.
Назначают внутрь (независимо от приема пищи) в виде таблеток. Начальная доза для взрослых 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг); средняя разовая доза для взрослых 0, 02 - 0, 03 г (20 - 30 мг). Суточная доза составляет 0, 03 - 0, 09 г (30 - 90 мг).
Применение препарата в больших дозах может сопровождаться сонливостью, мышечной слабостью, вялостью, пошатыванием при ходьбе. Кроме того, возможны аллергические реакции и диспепсические явления. В таких случаях уменьшают дозу или отменяют препарат.
Противопоказания и меры предосторожности такие же, как при лечении хлордиазепоксидом.
Форма выпуска: таблетки по 0, 01 г в упаковке по 50 штук.
Хранение: список Б. В защищенном от света месте.
ЛОРАЗЕПАМ (Lorazepam) 7- Хлор-5-(орто-хлорфенил)-2, 3-дигидро-3-окси-1Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.
Синонимы: Ативан, Тавор, Ansilor, Ativan, Kalmalin, Lorax, Lorenin, Lorsedal, Lorsilan, Merlit, Sidenar, Tavor, Temesta, Trapax и др.
По структуре близок к нозепаму, содержит дополнительный атом хлора в фенильном заместителе бензодиазепина. Обладает выраженной транквилизирующей активностью.
Показания к применению такие же, как для сибазона и других бензодиазепиновых транквилизаторов.
Назначают внутрь в виде таблеток. При невротических состояниях принимают до 1, 25 - 2, 5 мг; при психических расстройствах - по 5 мг и более (до 15 мг) в день.
Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как при лечении другими препаратами бензодиазепинового ряда.
Форма выпуска: специальные (овальные) таблетки по 2, 5 мг.
ME3AПAM (Mezapamum). 7-Хлор-2, 3-дигидро-1 метил-5-фенил-1H -1, 4-бензодиазепин.
Синонимы: Нобриум, Рудотель, Ansilan, Anxitol, Benson, Emopan, Enobrin, Imazepam, Medaurin, Medazepam, Medazepol, Megasedan, Merlit, Nivelton, Nobrium, Pazital, Rudotel, Stratium и др.
Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.
Как и другие транквилизаторы бензодиазепинового ряда, оказывает успокаивающее, анксиолитическое, миорелаксантное, противосудорожное действие, однако миорелаксантное и общеугнетающее влияние относительно менее выражено. Успокаивающее действие мезапама сочетается с некоторым активирующим эффектом. В связи с этим он рассматривается как <дневной> транквилизатор, меньше нарушающий работоспособность, в течение дня.
Препарат потенцирует действие снотворных, наркотических, аналгетических препаратов.
Мезапам назначают больным неврозами, психопатиями и другими нервно-психическими расстройствами с неврозоподобными и психоподобными нарушениями, сопровождающимися повышенной возбудимостью, раздражительностью, напряжением, тревогой, страхом, эмоциональной лабильностью, а также при абстинентном синдроме.
Отсутствие выраженных миорелаксантных и гипноседативных свойств позволяет назначать мезапам ослабленным больным, лицам пожилого возраста и детям.
Мезапам принимают внутрь (независимо от приема пищи). Суточную дозу распределяют на 2 - 3 приема. Повышение суточной дозы рекомендуется проводить за счет увеличения вечерней дозы.
Для взрослых средняя разовая доза составляет 0, 01 - 0, 02 г (10 - 20 мг), средняя суточная доза 0, 03 - 0, 04 г (30 - 40 мг).
Высшая суточная доза мезапама для взрослых 0, 06 - 0, 07 г (60 - 70 мг).
Людям пожилого возраста и подросткам назначают 0, 01 - 0, 02 г (10 - 20 мг) препарата в день.
При лечении детей рекомендуется использовать специальную лекарственную форму мезапама - гранулы (для приготовления суспензии). Во флакон, содержащий 20 г гранул, наливают свежепрокипяченную охлажденную воду до метки, соответствующей 100 мл, и взбалтывают. Полученная суспензия сладкого вкуса, в 1 мл содержится 0, 0004 г (0, 4 мг) мезапама. Необходимое количество препарата отмеривают дозировочной ложкой. Дозы подбирают индивидуально в соответствии с возрастом ребенка и тяжестью заболевания.
При необходимости дозы могут быть увеличены: вы с ш а я р а з о в а я д о з а для детей до 6 лет может составлять 5 мг, для детей 7 - 10 лет 20 мг; высшие суточные дозы - соответственно 15 и 60 мг.
При лечении алкоголизма мезапам назначают в средних суточных дозах в течение 1-2 нед.
Несмотря на меньшее угнетающее влияние на ЦНС, мезапам должны с осторожностью применять лица, работа которых требует быстрой психической и физической реакции.
При лечении могут наблюдаться сонливость, головокружение, запор, нарушение аккомодации, тахикардия.
Протипопоказания такие же, как для хлозепида.
Формы выпуска: таблетки по 0, 01 г (10 мг) и гранулы для приготовления суспензии. Гранулы мезапама для детей (Cranulae Mezapami pro infantibus) белого цвета с желтоватым оттенком; выпускают в банках оранжевого стекла вместимостыо 150 мл с меткой, обозначающей 100 мл. В каждой банке 20 г гранул, в которых содержится 0, 04 г (40 мг) мезапама.
Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте; суспензию, приготовленную из гранул, хранят при температуре + 5 - 10 С не более 14 сут, при комнатной температуре - не более 2 сут.
ГИДАЗЕПАМ (Gidazepamum). 7-Бром-1-(гидразинокарбонил) метил- 5-фенил-1, 2-дигидро-ЗН-1, 4-бензодиазепин-2-он.
Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим и воде, малорастворим в спирте.
Транквилизатор, оказывающий анксиолитическое и противосудорожное действие. Отличается от других бензодиазепиновых (и небензодиазепиновых) транквилизаторов наличием активирующего эффекта, слабовыраженным миорелаксантным действием.
Гидазепам назначают взрослым в качестве <дневного> транквилизатора при невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных астениях, мигрени, при состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, напряженностью, навязчивостями, нарушениями сна, а также при эмоциональной лабильности, для купирования синдрома абстиненции при алкоголизме и поддерживающей терапии в период ремиссии больным хроническим алкоголизмом.
Назначают внутрь по 0, 02 - 0, 05 г 3 раза в день, постепенно повышая дозу. Средняя суточная доза при лечении больных с невротическими, неврозоподобными, психопатическими, психоподобными состояниями составляет 0, 06 - 0, 2 г, при мигрени и логоневрозах - 0, 04 - 0, 6 г.
При купировании алкогольных абстинентных состояний начальная доза равна 0, 05 г, средняя суточная - 0, 15 г. Высшая суточная доза при этих состояниях 0, 5 г. В период ремиссии гидазепам применяют в качестве средства поддерживающей терапии при развитии невротических состояний в средней суточной дозе 0, 05 - 0, 15 г.
Длительность курса лечения гидазепамом определяется состоянием больного и переносимостью препарата и составляет от нескольких дней до 3 - 4 мес.
Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для других бензодиазепиновых транквилизаторов.
Форма выпуска: таблетки по 0, 02 и 0, 05 г (20 и 50 мг).
Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте.
КЛОБАЗАМ (Сlоbazam) 7-Хлор-1-метил-5-фенил- 1Н - 1, 5-бензодиазепин-2, 4(3Н, 5Н) -дион.
Синонимы: Фризиум, Castilium, Clarmyl, Frisin, Frizium, Maginol, Sentil, Urbanil и др.
Транквилизатор, оказывающий анксиолитическое, а также противосудорожное действие. Рекомендован для применения главным образом при состояниях, сопровождающихся острым и хроническим чувством страха, и как дополнительное средство при лечении эпилепсии (см. Клоназепам). Назначают внутрь при невротических состояниях в дозе 10 - 20 мг, при чувстве страха в дозе 20 30 мг. Детям в возрасте до 3 лет препарат не назначают, старше 3 лет и больным пожилого возраста рекомендуются уменьшенные дозы.
При эпилепсии начальная доза клобазама равна 5 - 15 мг в день, затем дозу постепенно повышают до 80 мг в день (максимальная суточная доза).
Снижать дозу следует также постепенно.
Меры предосторожности и противопоказания такие же, как для других бензодиазепиновых транквилизаторов.
Форма выпуска: таблетки по 5 и 10 мг.
Хранение: список Б.
АЛЬПРАЗОЛАМ (Alprazolam). 8-Хлор- 1 -метил-6-фенил-4Н--триазоло бензодиазепин.
Синонимы: Альпракс, Ксанакс, Нейрол, Alprax, Cassadan, Frontal, Neurol, Prinax, Restil, Solanax, Tafil, Trankimazin, Tricca, Xanax, Xanor, Zotran.
По химическому строению близок к триазоламу (см.), отличается отсутствием атома Сl при фениле в положении 6. У альпразолама менее выражен снотворный эффект. Применяется преимущественно для кратковременного снятия чувства беспокойства, страха, тревоги, лечения сопутствующей депрессии.
Препарат быстро всасывается. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1 - 2 ч после приема внутрь. Период полувыведения 12 - 15 ч. Частое повторное применение может, однако, привести к кумуляции, особенно при нарушениях функций почек и печени у пожилых людей.
Назначают внутрь взрослым в дозе 0, 25 - 0, 5 мг (0, 00025 - 0, 0005 г) 3 раза в сутки. Высшая суточная доза 3 мг. Ослабленным и престарелым больным назначают по 0, 25 мг 2 - 3 раза в день; в случае необходимости и при хорошей переносимости препарата дозу постепенно увеличивают.
Возможные осложнения, меры предосторожности и противопоказания см. Хлозепид, Сибазон.
Форма выпуска: таблетки по 0, 25 мг белого цвета (яйцевидные) и по 0, 5 мг желтовато-розового цвета.
После первого приступа панической атаки, который окутал тебя всего страхом, доктор назначил тебе феназепам, алпразолам (ксанакс), диазепам (валиум, сибазон) или другие транквилизаторы бензодиазепинового ряда (БДТ), производные бензодиазепина. Но ты, начитавшись страшилок о зависимости и привыкании к этим препаратам в Интернете, стоишь перед выбором: - Принимать эти лекарства или нет? Давай вместе попробуем ответить на этот вопрос.
Лечение некоторых заболеваний предполагает длительное, а иногда и пожизненное применение лекарств. Длительный приём препаратов, вызывает у пациентов тревожность и страх из-за того, что может возникнуть лекарственная зависимость или привыкание к применяемым препаратам. Такое поведение наблюдается у пациентов с различными видами заболеваний (сердечнососудистые, психологические расстройства, эндокринные) и к разным группам лекарств (снижающие давление, психотропные, гормональные).
Страх возникновения зависимости к лекарствам, заставляет пациента нарушать схему назначенного лечения и самостоятельно уменьшать дозу или отказываться от приёма лекарства вообще. Эти действия пациент мотивирует разными симптомами побочного действия, которые возникают или могут возникнуть у него. Перечень этих симптомов он, как правило, вычитывает из инструкции к препарату. Отмена или уменьшение дозы лекарства приводит к обострению симптомов хронического заболевания, что воспринимается пациентом как признак возникновения зависимости и привыкания к препарату. В действительности, это ухудшение состояния является следствием обострения хронического тревожного расстройства.
Причины такого поведения у пациента следующие:
1. Устоявшееся мнение о том, что курс лечения препаратами должен быть ограничен во времени определённым периодом. Но, при некоторых заболеваниях (гипертония, сахарный диабет, ВСД), когда полное выздоровление невозможно вообще, а лечение должно проводиться неопределённо долго или пожизненно, назначается постоянная поддерживающая, заместительная или симптоматическая терапия.
2. Стремление взять в свои руки управление своей жизнью, которой временно начали управлять лекарства, особенно, если контроль над телом отдан психотропным препаратам.
3.Устрашающая информация о побочных действиях лекарств и возможности развития привыкания, изложенная на огромных инструкциях "простынях" к препаратам и в других источниках.
Наиболее часто проблема лекарственной зависимости и привыкания поднимается в связи с психотропными препаратами (транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты), которые применяются для лечения функциональных нарушений в работе нервной системы - ВСД (вегетососудистая дистония), паническое и тревожное расстройство, депрессия, бессонница. Особенно часто вспоминают бензодиазепиновые транквилизаторы, а из них феназепам.
Все эти лекарства отпускаются под строгим контролем и только по специальным рецептам докторов. Что же именно определяет такое строгое отношение к этим лекарствам? Употребление с немедицинской целью, развитие зависимости, незаконный оборот? Всё вместе или что-то другое? Точного ответа на сегодня нет, но эта ситуация неопределённости, тоже навевает страх перед такими лекарствами. В самом начале лечения ты с опаской, по небольшому кусочку таблетки, начинаешь принимать назначенное лекарство. Затем с округлёнными глазами и особой подозрительностью ждёшь первых негативов от его приёма. И не дай Бог, в это время ты что-то почувствуешь новое и неприятное - препарат будет мгновенно забыт, и вычеркнут со списка возможных претендентов на лечение.
В то же время, ты принимаешь спокойно успокаивающие лекарства, которые не пугают, отпускаются без рецепта и считаются в обществе безопасными. Это "Корвалол", "Барбовал", "Валокордин", "Валосердин", "Андипал" и другие. В их состав входит транквилизатор из группы барбитуратов фенобарбитал. Он запрещён во многих странах мира и признан сильным наркотиком. Лекарственная зависимость от барбитуратов возникает в пять раз чаще, чем от бензодиазепинов, и формируется даже при постоянном приёме сравнительно небольших доз этих лекарств. Кроме того, синдром отмены барбитуратов проявляется более тяжёлыми симптомами, чем у бензодиазепинов. Поэтому такие бесконтрольные лекарства, создают намного больше проблем врачам и пациентам, чем строго контролируемые бензодиазепины. Принимать барбитураты постоянно категорически запрещено. Их можно использовать только для скорой помощи при панической атаке.
Лекарственная зависимость от медицинских препаратов характеризуются следующими признаками:
1. Постоянное и непреодолимое влечение к лекарству.
2. Невозможность контролировать приём препарата.
3. Снижение чувствительности организма к лекарству (толерантность), необходимость приёма его во всё возрастающих дозах для достижения прежнего эффекта.
4. Возникновение болезненного состояния при отмене лекарства.
5. Пренебрежение к негативным последствиям приёма препарата.
Все эти признаки наиболее красочно проявляются при употреблении наркотиков и алкоголя. В то же время, многие пациенты и врачи понимают под термином зависимость - болезненное состояние в результате отмены лекарства. Это очень важный, но далеко не единственный признак лекарственной зависимости, который не является специфическим признаком только для психотропных лекарств. Такое состояние может возникать, например, в результате отмены бета-адреноблокаторов при лечении гипертонии (резкое повышение артериального давления), усиление приступов бронхиальной астмы при отмене гормонов. Но никто и не подумает назвать этих пациентов наркоманами!
В обществе существует отрицательное отношение к пациентам, которые принимают бензодиазепиновые транквилизаторы потому, что эти лекарства влияют на психическое состояние организма, и их употребляют наркоманы.
Доказано, что на развитие зависимости от бензодиазепинов, больше влияет не длительность приёма лекарства, а существенное превышение рекомендованной суточной дозы лекарства. То есть, если очень долго принимать феназепам, диазепам или алпразолам в небольшой дозе, тогда риск развития зависимости и синдрома отмены очень низкий. Но, не смотря на это, человека, который принимает бензодиазепиновые транквилизаторы больше 3-х месяцев, принято считать наркоманом.
Главный фактор в формировании лекарственной зависимости это особенности личности пациента, который применяет эти лекарства, а не свойства препарата. Наркоманы принимают сильные бензодиазепины, для ощущения неземного удовольствия - «кайфа», в бесконтрольно больших количествах, постоянно наращивая дозировку. Такое поведение очень быстро приводит к формированию лекарственной зависимости, а также формирует синдром отмены. Это характерно, в основном, для молодых людей, которые бездумно нарушают инструкции по применению препаратов. Они, для усиления эффекта, одновременно принимают транквилизаторы и алкоголь, который категорически противопоказан при лечении бензодиазепинами.
Пациент с ВСД принимает постоянные небольшие дозы лекарства, и старается скорее снизить дозировку и прекратить лечение, чем повысить её и удлинить курс лечения. Любое уменьшение дозы или отмена лекарства, приводят к возврату основного заболевания, что воспринимается как лекарственная зависимость от психотропных препаратов. Поэтому, некоторые неприятности, которые возникают при лечении бензодиазепинами и их отмене, не должны называться зависимостью, а побочное действие транквилизаторов при лечебном их применении практически отсутствует.
Возникновение такого состояния полностью объяснимо и является естественным. Оно связано с восстановлением чувствительности рецепторов мозга, которая была заторможена употребляемым лекарством. Характеризуется это состояние противоположными, действию бензодиазепинов симптомами: тревога, нарушение сна, усиление восприятия звука и света, потливость, слабость, боль в мышцах и костях. После быстрого развития на 3-5 день, эти симптомы быстро и проходят - через 2-3 недели. Такое состояние не требует специального лечения и не вредит здоровью пациента, если препарат принимался по назначению врача. Оно появляется не из-за ошибок бестолкового доктора в результате назначения плохого препарата, а является нормальной реакцией организма на то, что у него на время отобрали костыли. Ему нужно некоторое время, чтобы привыкнуть обходиться без них.
Отмена транквилизаторов у наркоманов, особенно отмена феназепама, обязательно должна сопровождаться заместительным и симптоматическим лечением.
Синдром отмены бензодиазепинов чаще развивается у тех пациентов, которые себя убеждают, что любое снижение дозы лекарства, обязательно приведёт к ухудшению общего состояния и настоящей катастрофе. Такая тревожность вызывает усугубление заболевания и усиление его симптомов. Вероятность развития этого синдрома уменьшается при лечении препаратами с длительным периодом полувыведения (алпразолам).
При условии приёма бензодиазепинов в терапевтической дозе длительностью менее 3-х месяцев, синдром отмены и лекарственная зависимость практически не возникает. Для предупреждения развития синдрома отмены, препараты отменяют не резко, а постепенно, снижая дозу на четвёртую часть каждую неделю.
Бензодиазепиновые транквилизаторы - наиболее изученная группа из психотропных средств, в отличие от новейших антидепрессантов. Они обладают высокой клинической эффективностью и безопасностью, при этом их токсичность и побочное действие незначительные. Поэтому бензодиазепины это самые популярные лекарства из успокаивающих, и занимают в мире заслуженное место в первой пятерке самых назначаемых препаратов.
Общее самочувствие пациентов с хроническим тревожным расстройством - (ВСД, стойкая агорафобия, ОКР), поддерживается на нормальном уровне и хорошо контролируется, с помощью длительного, иногда в течение нескольких лет, и в небольших дозах, приёма бензодиазепинов. От наличия такого лечения полностью зависит качество жизни пациента. Ты сможешь воспринимать нормально действительность без различных нарушений, все болезненные ощущения пройдут и исчезнут, как собачка на фотографии выше.
Социальная дезадаптация (нарушение взаимоотношений с окружающей средой и обществом), депрессия, инвалидность - такая расплата за отказ от лечения транквилизаторами в большинстве случаев. Отмена транквилизаторов, в этом случае, не приведёт к спасению человека от лекарственной зависимости, а лишь усугубит основное заболевание.
Ничем не подтверждённый страх перед лечебным применением бензодиазепинов отступает, когда читаешь данные о распространённости ВСД и панического расстройства среди населения. Около трети населения страдают этим, а половина имеет проблемы со сном. Длительное пребывание человека в состоянии тревоги, увеличивает риск развития органических заболеваний и осложнений хронических патологий в несколько раз. Последние исследования говорят о хроническом течении ВСД и панического расстройства, что требует длительное применение бензодиазепинов.
Достойных заменителей препаратам из этой группы не существует. Некоторые из них - алкоголь, барбитураты, наркотические препараты, намного превосходят в своей вредности бензодиазепины по отношению к организму человека. А применение новейших и малоизученных антидепрессантов, часто приводит к различным побочным эффектам со стороны органов и систем пациента.
Бензодиазепиновые транквилизаторы в небольших поддерживающих дозах на длительный срок, для лечения ВСД и панического расстройства должны использоваться. Страх перед таким их применением необоснованный. При особо тяжёлых случаях, необходимо их совместное применение с антидепрессантами и нейролептиками.
Преимущества бензодиазепиновых транквилизаторов:
Практическое отсутствие побочного действия при соблюдении дозы;
Быстрое и надёжное снятие тревоги и симптомов ВСД;
Относительная дешевизна;
Очень малое количество действующего вещества в препарате.
Надеюсь, что ты тоже перестанешь бояться принимать .
Бензодиазепины представляют собой класс психотропных препаратов, основной химической структуры которых является слияние бензольного и диазепинового колец. Первый такой препарат, хлордиазепоксид (Либриум) был открыт Лео Стернбахом случайно в 1955 году, и был выведен на рынок компанией Hoffmann–La Roche в 1960 году. Начиная с 1963 года, компания также выпускает на рынок бензодиазепин . В 1977 году бензодиазепины были наиболее часто предписываемыми лекарственными средствами в глобальном масштабе. Бензодиазепины усиливают действие нейротрансмиттера на рецепторе ГАМКА, вызывая седативное, снотворное, анксиолитическое (успокаивающее), противосудорожное и миорелаксирующее действие. Высокие дозы многих кратковременно действующих бензодиазепинов могут также вызывать антероградную амнезию и диссоциацию. Эти свойства делают бензодиазепины полезными в лечении тревоги, бессонницы, возбуждения, судорог, мышечных спазмов и синдрома отмены алкоголя. Бензодиазепины также применяются в качестве премедикации при медицинских или стоматологических процедурах. Бензодиазепины бывают короткого, среднего и длительного действия. Бензодиазепины краткосрочного и среднесрочного действия являются предпочтительными для лечения бессонницы; бензодиазепины более длительного действия рекомендуются для лечения тревоги. Бензодиазепины, как правило, считаются безопасными и эффективными средствами при краткосрочном использовании, хотя иногда при их применении могут развиваться когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты, такие как агрессия или поведенческая расторможенность. У меньшинства людей могут наблюдаться парадоксальные реакции, такие как усиление тревожности и паника. Долгосрочное использование бензодиазепинов – спорный момент, поскольку существует риск негативных психологических и физических эффектов, снижения эффективности, развития физической зависимости и синдрома отмены. Из-за побочных эффектов, связанных с долгосрочным использованием бензодиазепинов, отмена бензодиазепинов, в целом, приводит к улучшению физического и психического здоровья. Пожилые люди подвергаются повышенному риску краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов бензодиазепинов, и в результате все бензодиазепины входят в Список Beers в качестве лекарств, не подходящих к применению в пожилом возрасте. Безопасность применения бензодиазепинов во время беременности также является спорным вопросом. Хотя бензодиазепины не являются сильными тератогенами, в этом вопросе остается некоторая неопределенность, поскольку неизвестно, могут ли они вызывать расщепление нёба у небольшого числа младенцев и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате внутриутробного воздействия бензодиазепинов; известно, что бензодиазепины вызывают симптомы абстиненции у новорожденного. Возможна передозировка бензодиазепинов вплоть до комы. Тем не менее, эти препараты гораздо менее токсичны, чем их предшественники, и прием бензодиазепинов редко приводит к смерти, если их не смешивают с другими веществами; однако, в сочетании с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС), такими как и опиоиды, потенциал для токсичности и смертельной передозировки возрастает. Бензодиазепины часто неправильно и принимают в сочетании с другими препаратами, вызывающими зависимость.
Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим действием, а также являются мышечными релаксантами. Бензодиазепины применяют по различным показаниям, таким как алкогольная зависимость, судороги, беспокойство, паника, возбуждение, бессонница. Чаще всего их вводят перорально; однако, они также могут вводиться внутривенно, внутримышечно или ректально . В общем, бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными лекарственными средствами, применяемыми в краткосрочной перспективе при широком диапазоне медицинских показаний. У человека может развиться толерантность к эффектам бензодиазепинов, кроме того, существует риск развития зависимости и абстинентного синдрома после прекращения приёма. Эти факторы, в сочетании с другими возможными побочными эффектами после длительного использования, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или ухудшение памяти, ограничивают их долгосрочное применение. Последствия долгосрочного использования или неправильного использования бензодиазепинов включают развитие или ухудшение когнитивного дефицита, депрессию и тревогу.
Из-за их эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитического действия, бензодиазепины часто используются для лечения , связанной с . Однако, существуют разногласия среди экспертных органов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Взгляды на этот счет варьируются. Некоторые считают, что бензодиазепины не являются эффективными в долгосрочной перспективе средствами , и что их следует применять только для лечения резистентных к лечению случаев, а другие – что они эффективны в долгосрочной перспективе. Руководящие принципы Американской психиатрической ассоциации (АПА) отмечают, что, в целом, бензодиазепины хорошо переносятся и их использование в ходе начального этапа лечения панического расстройства поддерживается многочисленными контролируемыми испытаниями. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств для рекомендации какого-либо одного среди установленных средства для лечения панического расстройства. Выбор при лечении между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен быть основан на истории болезни пациента, его предпочтениях и других индивидуальных особенностях. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапевтического лечения для многих пациентов с паническим расстройством, но бензодиазепины также часто используются по такому показанию. Некоторые исследования показывают, что эти препараты все еще используются с большей частотой, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они облегчают симптомы тревоги гораздо быстрее, чем , и, следовательно, могут быть предпочтительны для пациентов, у которых важнейшим моментом является быстрое подавление симптомов. Тем не менее, это преимущество сводится на нет возможностью развития зависимости от бензодиазепинов. АПА не рекомендует бензодиазепины лицам с симптомами депрессии или недавней историей злоупотребления психоактивными веществами. В руководящих принципах АПА утверждается, что фармакотерапия панического расстройства должна продолжаться в течение, по меньшей мере, одного года, и что клинический опыт поддерживает длительное лечение бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Несмотря на проблемы, связанные с толерантностью к бензодиазепинам и симптомами абстиненции после прекращения приёма, нет никаких доказательств, поддерживающих значительное увеличение дозы у пациентов, использующих бензодиазепины в долгосрочной перспективе. У многих таких больных, постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет. Руководства, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клинического мастерства (NICE) Великобритании, приводят к иному выводу. В них ставится под сомнение достоверность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. Основываясь на результатах только плацебо-контролируемых исследований, в руководстве не рекомендуется применение бензодиазепинов сроком, превышающим две-четыре недели, поскольку к ним стремительно развивается толерантность и физическая зависимость, а симптомы абстинентного синдрома, включая тревогу, развиваются по прошествии шести недель или более после использования. Тем не менее, бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств. Несмотря на то, что в качестве первой линии лечения используют конкретные антидепрессанты и психологические методы лечения, противосудорожный препарат указывается в качестве второй или третьей линии лечения и подходит для длительного применения. NICE заявил, что долгосрочное использование бензодиазепинов для лечения панического расстройства с агорафобией или без неё является нелицензированным указанием, не имеет долгосрочной эффективности, и, следовательно, не рекомендуется клиническими методическими рекомендациями. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуется в качестве первой линии лечения панического расстройства; было установлено, что использование бензодиазепинов снижает терапевтическую целесообразность таких методов. Бензодиазепины, как правило, применяются перорально; однако, очень редко лоразепам или могут вводиться внутривенно при лечении панических атак.
Бензодиазепины являются эффективными для краткосрочного управления симптомами (ГТР), но не являются эффективными в плане долгосрочного улучшения в целом. По данным Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE), при необходимости бензодиазепины могут применяться для непосредственного контроля ГТР. Тем не менее, их следует, как правило, принимать не дольше 2-4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для долгосрочного управления ГТР – это антидепрессанты. Точно так же, Канадская психиатрическая ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, лоразепам бромазепам, и диазепам только в качестве выбора второй линии, в том случае, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалась неудачным. Несмотря на то, что бензодиазепины являются агентами второй линии, они могут быть использованы в течение ограниченного времени для облегчения сильной тревоги и возбуждения. КПА отмечает, что после 4-6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении пассивного беспокойства, основного симптома ГТР. Тем не менее, в некоторых случаях, длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам может быть оправдано. Обзор 2015 год показал, что фармакотерапия является более эффективной, чем терапевтические беседы. Лекарства, обладающие полезным действием при ГТР, включают ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Бензодиазепины могут быть полезны для краткосрочного лечения бессонницы. Их использование сроком более 2-4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно принимать бензодиазепины с перерывами и в минимальной эффективной дозе. Они снижают количество проблем, связанных со сном, сокращая время, проводимое в постели перед наступлением сна, продлевая время сна, и, в целом, уменьшая бессонницу. Тем не менее, они ухудшают качество сна, увеличивая продолжительность лёгкого сна и уменьшая время глубокого сна. Другими недостатками снотворных средств, включая бензодиазепины, являются возможное развитие толерантности к их эффектам, бессонница после окончания приема, а также уменьшение фазы медленного сна и период абстиненции, типичными симптомами которого является бессонница и длительный период беспокойства и возбуждения. Списки бензодиазепинов, утвержденных для лечения бессонницы, довольно схожи в большинстве стран мира, однако бензодиазепины, официально признанные в качестве снотворных средств первой линии, выписываемых для лечения бессонницы, сильно отличаются в разных странах. Бензодиазепины более длительного действия, такие как нитразепам и диазепам, имеют остаточные эффекты, которые могут накапливаться на следующий день, благодаря чему такие средства не рекомендуются. Не ясно, будут ли новые лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эти две группы препаратов имеют аналогичную эффективность. По данным американского Агентства по здравоохранению и качеству исследований, косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут встречаться примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. Некоторые специалисты предлагают использовать небензодиазепины преимущественно в качестве первой линии долгосрочного лечения бессонницы. Тем не менее, Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (NICE) не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неверно сравнивали в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было проведено ни одного исследования по сравнению Z-препаратов короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворные средства на основе стоимости и предпочтений пациента. Пожилым людям стоит использовать бензодиазепины для лечения бессонницы только в том случае, если другие методы лечения оказались неэффективными. При использовании бензодиазепинов, пациенты, их опекуны и врач должны обсудить повышенный риск для здоровья, связанный с приемом бензодиазепинов, в том числе данные о двукратном увеличении риска дорожных аварий среди пациентов, которые водят автомобиль, а также риск падений и перелома шейки бедра среди всех пожилых пациентов.
Длительные судорожные эпилептические припадки – это неотложное состояние, требующее медицинской помощи, с которым, как правило, можно эффективно бороться путем введения быстродействующих бензодиазепинов, которые являются сильными противосудорожными средствами. В условиях стационара, внутривенное введение клоназепама, лоразепама и диазепама является выбором первой линии, клоназепама – из-за его сильного и более мощного противосудорожного действия, диазепама – из-за более быстрого начала действия и лоразепама – из-за более длительного срока действия. Во внебольничных условиях, внутривенное введение непрактично, поэтому диазепам применяют ректально или мидазолам (в последнее время) буккально, при этом предпочтение оказывается мидазоламу, так как его проще принимать и такое применение более социально приемлемо. Когда бензодиазепины впервые были введены в медицинскую практику, их широко использовали для лечения всех форм эпилепсии. Однако, при продолжительном использовании этих препаратов у пациентов развивалась сонливость и толерантность. В настоящее время ни один препарат из этого класса не считается выбором первой линии для долгосрочного лечения эпилепсии. Клобазам широко используется по всему миру в клиниках для лечения эпилепсии, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. В 2011 году он был одобрен для использования в Соединенных Штатах. В Великобритании, и клобазам, и клоназепам являются выбором второй линии для лечения многих форм эпилепсии. Клобазам также полезен для краткосрочной профилактики судорог и менструальной эпилепсии. Прекращение приема бензодиазепинов после длительного использования при эпилепсии требует принятия дополнительных мер осторожности из-за риска судорог, связанных с абстиненцией. Таким образом, дозу следует постепенно снижать в течение шести месяцев или дольше.
Хлордиазепоксид является наиболее часто используемым бензодиазепином при алкогольной детоксикации, но в качестве альтернативы может быть использован диазепам. Эти препараты используются для детоксикации лиц, имеющих мотивацию бросить пить, и их прописывают на короткий промежуток времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности и зависимости к бензодиазепину. Бензодиазепины с более длинным периодом полувыведения облегчают процесс детоксикации, и опасный (потенциально летальный) синдром отмены алкоголя менее вероятен. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия сами могут спровоцировать эпилептические припадки, и, следовательно, не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто используются у пациентов, имеющих риск накопления препарата в организме, в частности, у пожилых людей и лиц с циррозом печени, потому что они метаболизируются не так, как другие бензодиазепины, через глюкуронизацию. Бензодиазепины являются предпочтительным выбором в лечении синдрома отмены алкоголя, в частности, для профилактики и лечения опасных осложнений в виде приступов и для подавления тяжелого бреда. Лоразепам является единственным бензодиазепином с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и самым эффективным бензодиазепином для профилактики и борьбы с острыми припадками.
Бензодиазепины иногда используются при лечении острого беспокойства, так как они вызывают быстрое и заметное или умеренное облегчение симптомов тревоги у большинства людей; однако, их не рекомендуется принимать сроком, превышающим 2-4 недели, из-за риска развития толерантности и зависимости и отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, они также могут быть использованы на нерегулярной основе (приниматься «по мере необходимости»), например, в случаях чрезмерной тревожности. По сравнению с другими методами фармакологического лечения, бензодиазепины в два раза увеличивают риск рецидива основного заболевания после прекращения их использования. Для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуются психологические методы лечения и другие фармакологические методы лечения. Антидепрессанты имеют более высокие показатели ремиссии и, в целом, являются безопасными и эффективными в краткосрочной и долгосрочной перспективе.
Бензодиазепины часто принимаются по широкому диапазону показаний:
Они могут быть очень полезны в реанимации для успокоения пациентов с искусственной вентиляцией лёгких или находящихся в состоянии крайнего стресса. В этой ситуации следует внимательно следить за пациентом из-за риска случайного угнетения дыхания, и иметь наготове средства, применяемые при передозировке бензодиазепинов.
Бензодиазепины являются эффективными лекарствами при приеме для снижения беспокойства за пару часов до операции. Они также производят амнезию, которая может быть полезной, так как пациенты не будут в состоянии запомнить неприятные моменты, связанные с медицинскими процедурами. Они также используются пациентами, страдающими «зубной фобией» (страхом посещения стоматолога), а также при некоторых глазных процедурах, таких как рефракционная хирургия, однако такое использование является спорным и рекомендуется только в крайних случаях. Мидазолам наиболее часто назначают для такого использования из-за его сильного седативного действия и быстрого времени восстановления, а также из-за его водорастворимости, благодаря чему снижается боль при инъекции. Иногда используются диазепам и лоразепам. Лоразепам обладает выраженными амнестическими свойствами и применяется, если требуется амнезия.
Бензодиазепины хорошо известны тем, что являются сильными мышечными релаксантами и могут быть полезны при лечении мышечных спазмов, однако по отношению к этим эффектам часто развивается толерантность. Баклофен или тизанидин иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Тизанидин обладает превосходной переносимостью по сравнению с диазепамом и баклофеном.
Бензодиазепины также используются для лечения острой паники, вызванной галлюциногенной интоксикацией. Бензодиазепины также используются для успокоения в случае сильного волнения и, при необходимости, могут быть даны путем внутримышечной инъекции. Они могут быть эффективными при кратковременном лечении неотложных психиатрических ситуаций, таких как острый психоз при или мании, вызывая быстрое расслабление и седацию до того момента, пока не подействует или нейролептики. Лоразепам используется наиболее часто, но иногда при остром психозе или мании назначают клоназепам; их долгосрочное использование не рекомендуется из-за риска развития зависимости.
Клоназепам – это бензодиазепин, используемый для лечения многих форм парасомнии. Пациенты с поведенческим расстройством в фазе сна с быстрым движением глаз хорошо реагируют на низкие дозы клоназепама. Синдром беспокойных ног можно лечить с помощью клоназепама в качестве третьей линии лечения линия, поскольку использование клоназепама по этому показанию все еще исследуется.
Бензодиазепины иногда используются для лечения , хотя они, как правило, считаются неэффективными по этому показанию; в одном небольшом исследовании, однако, была показана их эффективность . Бензодиазепины можно рассматривать как вариант лечения в резистентных к лечению случаях.
Нейролептики, как правило, являются первой линией лечения бреда; однако, в том случае, если бред вызван отменой алкоголя или седативных снотворных средств, бензодиазепины являются препаратами первой линии.
Существует ряд доказательств, что низкие дозы бензодиазепинов снижают негативные последствия электросудорожной терапии.
Наиболее распространенные побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и мышечно-релаксирующим действием. Они включают сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Снижение координации может привести к падениям и травмам, в частности, у пожилых людей. Другим результатом их применения является снижение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий. Снижение либидо и проблемы с эрекцией являются распространенным побочным эффектом бензодиазепинов. Может наблюдаться депрессия и расторможенность. При внутривенном применении могут возникнуть гипотония и угнетение дыхания (гиповентиляция). Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и ночные кошмары. Были описаны случаи гепатотоксичности, однако это происходит очень редко.
Иногда прием бензодиазепинов связан с парадоксальными реакциями, такими как усиление судорог при эпилепсии, агрессия, жестокость, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняются в качестве следствия расторможенности и последующего потеря контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции в целом наблюдаются редко, их частота возникновения ниже 1% и близка к плацебо. Тем не менее, с большей частотой они происходят у наркоманов, лиц с пограничным расстройством личности, детей и пациентов, принимающих высокие дозы препаратов. У этих групп пользователей, проблемы импульсного контроля являются, пожалуй, наиболее важным фактором риска, связанного с расторможенностью. Значительные риски также связаны с проблемами обучаемости и неврологическими расстройствами. Большинство случаев расторможенности связаны с применением высоких доз мощных бензодиазепинов. Парадоксальные эффекты могут также наблюдаться в результате хронического применения бензодиазепинов.
Краткосрочное использование бензодиазепинов отрицательно сказывается на процессах познания, особенно – на процессах, связанных с образованием и консолидацией воспоминаний о новой информации и может вызвать полную антероградную амнезию. Тем не менее, исследователи придерживаются противоположного мнения относительно эффектов длительного применения бензодиазепинов. Одна из точек зрения состоит в том, что многие краткосрочные эффекты продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже усилиться, и не прекращаются после прекращения использования бензодиазепинов. Еще одна точка зрения состоит в том, что когнитивные нарушения у хронических пользователей бензодиазепинов наблюдаются только в течение короткого периода после введения дозы, или что причиной этого когнитивного дефицита является тревожное расстройство. При отсутствии фундаментальных исследований, предыдущая точка зрения поддерживается мета-анализом 13 небольших исследований от 2004 года. Этот мета-анализ показал, что длительное применение бензодиазепинов связано с от умеренных до крупных побочных эффектов на все области познания, при этом наиболее часто обнаруживается нарушение зрительно-пространственной памяти. Некоторые из других зарегистрированных нарушений включают снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, нарушение вербального обучения и концентрации. Авторы этого мета-анализа и рецензент отмечают, что этот мета-анализ имеет ограниченную применимость, поскольку испытуемые были взяты в основном из клиник по лечению наркозависимости; не были приняты во внимание препараты, применяемые наряду с бензодиазепинами, употребление алкоголя, и психические расстройства; некоторые из включенных в мета-анализ исследований включают в себя измерения познавательных способностей во время периода отмены.
Долгосрочные последствия использования бензодиазепинов могут включать в себя когнитивные нарушения, а также аффективные и поведенческие проблемы. Человек может также испытывать чувство потрясения, затруднения при попытках конструктивного мышления, потерю сексуального желания, агорафобию и социофобию, повышение тревожности и депрессии, потерю интереса в досуге и хобби, и неспособность испытывать или выражать чувства. Не у всех пациентов, однако, возникают проблемы при долгосрочном использовании бензодиазепинов. Кроме того, может наблюдаться измененное восприятие себя, окружающей среды и отношений.
Основная проблема длительного использования бензодиазепинов связана с развитием толерантности и зависимости. Толерантность проявляется в снижении фармакологического эффекта, которое сравнительно быстро развивается в отношении успокоительного, снотворного, противосудорожного и миорелаксирующего действия бензодиазепинов. Толерантность к противотревожному действию развивается более медленно. Некоторые данные свидетельствуют о постоянной эффективности по истечении от четырех до шести месяцев использования. В общем, толерантность к амнезийным эффектам не развивается. Однако, существуют споры относительно толерантности к анксиолитическим эффектам, поскольку имеются доказательства того, что бензодиазепины сохраняют свою эффективность при длительном приеме и противоположные доказательства, полученные из систематического обзора литературы, о том, что толерантность к бензодиазепинам возникает достаточно часто, а также некоторые доказательства того, что долгосрочное использование может быть связано с усилением тревоги. Вопрос о толерантности к амнезийному действию бензодиазепинов также остается неразрешенным. Некоторые данные свидетельствуют о том, что у пользователей развивается частичная толерантность и что «нарушения памяти ограничиваются коротким промежутком времени в течение 90 минут после каждой дозы». Прекращение использования бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трех до четырех недель), может привести к двум группам симптомов – синдрому отмены и абстиненции. Симптомы синдрома отмены связаны с возвращением симптомов, от которых назначалось лечение пациенту, но которые проявляются на этот раз в больших масштабах, чем раньше. Симптомы абстинентного синдрома – это новые симптомы, наблюдаемые при прекращении приема бензодиазепинов. Они являются основным признаком физической зависимости.
Наиболее частые симптомы абстинентного синдрома после окончания употребления бензодиазепинов – бессонница, проблемы с желудком, тремор, возбуждение, боязливость и мышечные спазмы. Менее частые последствия включают раздражительность, потливость, деперсонализацию, дереализацию, повышенную чувствительность к раздражителям, депрессию, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжелые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма. Резкая абстиненция может быть опасна, поэтому рекомендуется постепенное снижение дозы. Симптомы могут также возникать и при постепенном уменьшении дозировки, но, как правило, являются менее серьезными и могут сохраняться как часть длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов. Около 10% пациентов будут испытывать заметный и длительный абстинентный синдром, сохраняющийся в течение многих месяцев или, в некоторых случаях, года или дольше. Затянувшиеся симптомы, как правило, напоминают симптомы, наблюдаемые во время первых двух месяцев абстиненции, но со временем они обычно проявляются уже не так остро. Такие симптомы постепенно снижаются и, в конце концов, исчезают совсем. Считается, что бензодиазепины связаны с серьезной и травматической абстиненцией; однако, это в значительной степени связано с тем, что процесс абстиненции плохо контролируется. Слишком быстрое прекращение приема бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены и снижает эффективность лечения. Наиболее эффективным способом управления абстинентным синдромом является медленное и постепенное прекращение их использования и, если это указано врачом, психологическая поддержка. Считается, что для завершения абстинентного синдрома требуется от четырех недель до нескольких лет. Предполагалось, что абстиненция длится менее шести месяцев, однако на это влияют такие факторы, как дозировка и тип бензодиазепинов, причины приема, образ жизни, личность больного, действие окружающей среды и поддержка со стороны близких. Абстинентный синдром может продолжаться в течение года или более. Абстиненция лучше всего контролируется путем перевода физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, потому что этот препарат имеет самый длинный период полураспада среди всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступен в таблетках низкой потенции, которые могут быть поделены на четыре дозы. Еще одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет еще больше уменьшить дозу. Хлордиазепоксид, который также имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия, может быть использован в качестве альтернативы. Одновременное использование небензодиазепинов и бензодиазепинов противопоказано, поскольку эти типы препаратов могут вызвать перекрестную толерантность и зависимость. Алкоголь также является веществом, имеющим перекрестную толерантность с бензодиазепинами и является более токсичным для организма, и, таким образом, пациентам необходимо проявлять осторожность, дабы избежать замены одной зависимости на другую. Во время абстиненции стоит по возможности избегать применения фторхинолоновых антибиотиков; они вытесняют бензодиазепины с их участка связывания и снижают функцию ГАМК и, таким образом, могут усугубить симптомы абстиненции. Прием нейролептиков также не рекомендуются в ходе бензодиазепиновой абстиненции (или при абстиненции от других депрессантов ЦНС), особенно клозапина, оланзапина или низкоактивных фенотиазинов, например, аминазина, так как они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при их использовании следует применять крайнюю осторожность. Абстиненция после долгосрочного приема бензодиазепинов имеет благоприятные последствия для большинства пациентов. Прекращение приема бензодиазепинов у долгосрочных пользователей приводит к улучшению физического и психического здоровья, особенно у пожилых людей, однако некоторые долгосрочные пользователи сообщают о положительных эффектах при продолжении приема бензодиазепинов, что может связано с подавлением эффектов абстиненции.
Несмотря на то, что бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке, чем их предшественники барбитураты, из использование тоже может быть связано с риском передозировки. Сами по себе, они редко вызывают тяжелые осложнения при передозировке. Статистика по Англии показала, что бензодиазепины были ответственны за 3,8% смертей в результате отравления одним препаратом. Тем не менее, сочетание этих препаратов с алкоголем, опиатами или трициклическими антидепрессантами заметно повышает их токсичность. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов и могут получить отравление даже просто в результате их долгосрочного использования. Различные бензодиазепины имеют разную токсичность; темазепам представляется наиболее токсичным при передозировке и при использовании с другими препаратами. Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать в себя сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотонию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца. Существует «противоядие» при передозировке бензодиазепинов – препарат (Anexate). Его использование в качестве антидота не рекомендуется на регулярной основе из-за высокого риска повторной седации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 пациентов, 4 пациента пострадали от серьезных неблагоприятных эффектов и у 61% наблюдалась повторная седация после использования флумазенила. Имеются многочисленные противопоказания к его применению. Он противопоказан пациентам с историей долгосрочного использования бензодиазепинов, а также пациентам, принявшим вещество, снижающее судорожный порог или способное вызвать аритмию, а также лицам с отклонениями в показателях жизнедеятельности организма. Одно исследование показало, что только 10% пациентов с бензодиазепиновой передозировкой, являются подходящими кандидатами для лечения флумазенилом.
Из-за своего миорелаксирующего действия, бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания у восприимчивых лиц. По этой причине, они противопоказан людям, страдающим миастенией, апноэ сна, бронхитом и ХОБЛ. Требуется соблюдать осторожность при использовании бензодиазепинов у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за риска парадоксальных реакций. В случае клинической депрессии, бензодиазепины могут спровоцировать суицидальные тенденции и иногда используются для суицида. Лица с историей злоупотребления алкоголем, опиоидами и барбитуратами должны избегать использования бензодиазепинов, поскольку взаимодействие этих препаратов опасно для жизни.
В Соединенных Штатах, Управление по безопасности пищевых продуктов и медикаментов классифицировало бензодиазепины в категорию D или Х, что означает, что они имеют потенциал для вреда плоду в утробе матери. Воздействие бензодиазепинов во время беременности связано с немного повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском расщепления нёба у новорожденных. Этот вывод считается спорным, поскольку некоторые исследования не находят связи между использованием бензодиазепинов и расщеплением нёба. Их использование будущими матерями незадолго до родов может привести к синдрому Оппенгейма у младенцев, при этом новорожденные будут страдать от гипотонии, гипотермии, летаргии, затруднений дыхания и кормления. Случаи неонатального синдрома отмены были описаны у детей, подвергаемых хроническому воздействию бензодиазепинов в период внутриутробного развития. Этот синдром может быть трудно диагностировать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, через 21 день в случае хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, гипертонию, гиперрефлексию, гиперактивность и рвоту и могут длиться до трех до шести месяцев. Снижение дозы во время беременности может уменьшить тяжесть синдрома. Во время беременности рекомендуется принимать более безопасные бензодиазепины, такие как диазепам или хлордиазепоксид. Потенциально более вредными бензодиазепинами считаются темазепам или триазолам. Использование наиболее низкой эффективной дозы в течение как можно меньшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка.
Для пожилых людей, бензодиазепины приносят больше вреда, чем пользы. Пожилые люди входят в группу повышенного риска развития зависимости и более чувствительны к неблагоприятным эффектам бензодиазепинов, таким как проблемы с памятью, седация в дневное время, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений, а также повышенный риск переломов бедра. Эффекты бензодиазепинов и последствия бензодиазепиновой зависимости у пожилых людей в долгосрочной перспективе могут напоминать слабоумие, депрессию или тревогу. Негативные эффекты препаратов имеют тенденцию постепенно ухудшаться со временем. Побочные эффекты, связанные с ухудшением когнитивной функции, могут быть ошибочно приняты за последствия старости. Преимущества абстиненции включают улучшение когнитивных навыков, реакции, мобильности, снижение рисков, связанных с несдержанностью, а также снижение риска падений и переломов. Постепенное снижение дозы бензодиазепинов осуществляется одинаково успешно как у пожилых людей, так и у молодых. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в низких дозах в течение короткого периода времени. Бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам, являются более предпочтительными для пациентов пожилого возраста. Высокоактивные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуются для пожилых людей в связи с увеличением риска побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как и , и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений, но их связь с развитием деменции остается неясной. Связь истории использования бензодиазепинов в прошлом и снижением когнитивных способностей остается неисследованной. Некоторые исследования говорят о снижении риска когнитивного дефицита у бывших пользователей, в то время как другие не находят никакой связи, а третьи указывают на повышенный риск когнитивных нарушений. Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и в случае с антидепрессантами, имеется мало доказательств эффективности бензодиазепинов, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу. Эффекты бензодиазепинов, связанные с ухудшением когнитивных функций, которые часто наблюдаются у пожилых людей, также могут ухудшать слабоумие.
Бензодиазепины могут по-разному взаимодействовать с некоторыми лекарственными препаратами. В зависимости от пути метаболизма, бензодиазепины могут быть разделены на две большие группы. Самая большая группа состоит из бензодиазепинов, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими препаратами. Другая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируется через глюкуронидацию, такие как лоразепам, оксазепам и темазепам и взаимодействуют только с ограниченным числом веществ. Многие лекарства, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые средства, ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они уменьшают скорость элиминации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к возможности чрезмерного накопления препарата в организме и усилению побочных эффектов. И наоборот, вещества, усиливающие ферменты цитохрома P450, такие как , антибиотик рифампицин, противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряют выведение многих бензодиазепинов из организма и уменьшают их действие. Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидами и другими депрессантами центральной нервной системы усиливает их действие. Это часто приводит к увеличению седации, нарушению координации движений, угнетению дыхания и другим побочным эффектам, которые могут быть смертельными. Антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов. Однако, этот эффект является незначительным.
Все бензодиазепины имеют похожую химическую структуру, и их воздействие на человека, в основном, производится путем аллостерической модификации конкретного вида нейротрансмиттерного рецептора, рецептора ГАМКА, что увеличивает общую проводимость этих ингибирующих каналов; это приводит к различным терапевтическим и побочным эффектам бензодиазепинов.
2-кето соединения: хлордиазепоксид, диазепам клоразепата, флуразепам, галазепам, празепам и др.
3-гидрокси соединения: лоразепам, лорметазепам, оксазепам, темазепам
7-нитро-соединения: клоназепам, флунитразепам, ниметазепам, нитразепам
соединения триазола: адиназолам, алпразолам, эстазолам, триазолам
имидазо соединения: климазолам, лопразолам, мидазолам
Термин «бензодиазепин» обозначает химическое название гетероциклической кольцевой системы, которая представляет собой объединение бензольной и диазепиновой кольцевых систем. В соответствии с номенклатурой Ганча - Видмана, диазепин представляет собой гетероцикл с двумя атомами азота пятью атомами углерода и максимально возможным количеством совокупных двойных связей. Префикс «бензо» указывает на бензольное кольцо, слитое с диазепиновым кольцом. Бензодиазепиновые препараты являются замещенными 1,4-бензодиазепинами, хотя химический термин может относиться ко многим другим соединениям, которые не обладают ценными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепиновые препараты имеют различные боковые группы, присоединенные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором ГАМК и модулируют её фармакологические свойства. Многие из фармакологически активных «классических» бензодиазепиновых лекарственных препаратов содержат подструктуру 5-фенил-1Н-бензо [е] диазепин-2 (3Н)-он. Бензодиазепины структурно имитируют обратные повороты белков, что во многих случаях дает им биологическую активность. Небензодиазепины также связываются с участком связывания бензодиазепинов на ГАМК-рецепторе и обладают сходными фармакологическими свойствами. В то время как небензодиазепины по определению структурно связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их связывание с одним участком рецептора.
Бензодиазепины действуют за счет увеличения эффективности естественного химического вещества в мозгу, ГАМК, уменьшая возбудимость нейронов. Это уменьшает взаимодействие между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга. ГАМК регулирует возбудимость нейронов путем связывания с рецептором ГАМКА. Рецептор ГАМКА представляет собой белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов. Все рецепторы ГАМКА содержит ионный канал, который проводит ионы хлора через клеточные мембраны нейронов и два участка связывания с нейротрансмиттером гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), в то время как подмножество рецепторных комплексов ГАМК также содержат один участок связывания для бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывания ГАМК. В отличие от других положительных аллостерических модуляторов, увеличивающих связывание лиганда, связывание бензодиазепина действует в качестве положительного аллостерического модулятора за счет увеличения общей проводимости ионов хлора через нейронную мембрану клеток, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. Увеличение притока ионов хлора гиперполяризует мембранный потенциал нейрона. В результате этого увеличивается разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом и «выстреливание» нейрона менее вероятно. Различные подтипы ГАМКА рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга, и, следовательно, контролируют различные нейронные цепи. Следовательно, активация различных подтипов рецепторов ГАМКА бензодиазепинами может привести к различным фармакологическим действиям. С точки зрения механизма действия бензодиазепинов, они слишком похожи, чтобы делить их на отдельные категории, такие как анксиолитики или снотворные средства. Например, низкие дозы снотворных средств будут производить эффекты, связанные со снижением тревоги, а бензодиазепин, позиционируемый на рынке в качестве успокаивающего средства, будет при более высоких дозах вызывать сон. Подмножество ГАМКА рецепторов, которые также связываются с бензодиазепинами, называют бензодиазепиновыми рецепторами (BZR). Рецептор ГАМК представляет собой гетеромер, состоящий из пяти подразделений, наиболее распространенными из которых являются два альфа, два бета и одно гамма (α2β2γ). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α1-6, β1-3 и γ1-3). ГАМКА рецепторы, которые состоят из различных комбинаций подтипов субъединиц, имеют различные свойства, различно распределены в мозге и имеют различные фармакологические и клинические эффекты. Бензодиазепины связываются на поверхности альфа и гамма субъединиц на рецепторе ГАМК. Связывание также требует, чтобы альфа-субъединицы содержали остаток аминокислоты гистидина (то есть, α1, α2, α3 и α5, содержащие рецепторы ГАМКА). По этой причине, бензодиазепины не проявляют сродства к ГАМКА рецепторам, содержащим субъединицы а4 и а6 с остатком аргинина вместо гистидина. После связывания с бензодиазепиновым рецептором, бензодиазепиновый лиганд блокирует рецептор бензодиазепина в конформации, в которой он имеет больше сродства к нейромедиатору ГАМК. Это увеличивает частоту открытия соответствующего хлоридного ионного канала и гиперполяризует мембрану связанного нейрона. Усиливается ингибирующий эффект доступного ГАМК, что приводит к седативному и анксиолитическому действию. Например, лиганды с высокой активностью на а1 связаны с сильными снотворными эффектами, в то время как лиганды с более высоким сродством к рецепторам ГАМК, содержащим А2 и/или а3 субъединицы, имеют успокаивающую активность. Препараты бензодиазепинового класса также взаимодействуют с периферийными бензодиазепиновыми рецепторами. Периферийные бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в периферических тканях нервной системы, глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. Эти периферийные рецепторы структурно не связаны и не зависят от ГАМК-рецепторов. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакции организма на травму. Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Было высказано предположение, что некоторые из противосудорожных, анксиолитических и миорелаксирующих эффектов бензодиазепинов могут быть частично опосредованы этим действием.
Бензодиазепины могут быть разделены на три группы в зависимости от из периода полувыведения, то есть, времени, которое требуется организму для устранения половина дозы. Некоторые бензодиазепины имеют активные метаболиты длительного действия, такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в дезметилдиазепам. Дезметилдиазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, а флуразепам, основной активный метаболит дезалкилфлуразепама, имеет период полувыведения 40-250 часов. Эти долго действующие метаболиты являются частичными агонистами.
соединения короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов. Если принимать их перед сном, эти препараты на утро проявляют некоторые остаточные эффекты. После прекращения их использования может развиться бессонница, а также дневные симптомы абстиненции, такие как тревога на следующий день при длительном использовании. Примерами являются бротизолам, мидазолам и триазолам.
соединения средней продолжительности действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов. Они могут проявлять некоторые остаточные эффекты в первой половине дня, если используются в качестве снотворных средств. Бессонница, однако, является более распространенным побочным эффектом после прекращения использования бензодиазепинов средней продолжительности действия. Примерами являются алпразолам, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лоразепам лорметазепам, нитразепам и темазепам.
соединения длительного действия имеют период полувыведения 40-250 часов. Существует риск накопления этих соединений в организме у пациентов пожилого возраста и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они имеют пониженную тяжесть эффектов абстиненции и отмены. Примерами являются диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.
Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид (Либриум), был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время его работы в Hoffmann-La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства соединений, полученных изначально, были разочаровывающими, и Стернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, сотрудник Эрл Ридер заметил «красивое» кристаллическое соединение, оставшееся после прекращения проекта, во время генеральной уборки в лаборатории. Это соединение, позже названное «хлордиазепоксид», не было испытано в 1955 году, потому что Стернбах фокусировался тогда на других вещах. Ожидая, что фармакологические результаты окажутся отрицательным и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией соединения, исследователи представили вещество в стандартных тестах на животных. Тем не менее, соединение показало очень сильные седативные, противосудорожные и миорелаксирующие эффекты. Эти впечатляющие клинические результаты привели к скорому выведению вещества на рынки по всему миру в 1960 году под торговой маркой Либриум. В 1963 году Hoffmann-La Roche вывела на рынок диазепам под торговой маркой валиум, и на некоторое время два этих препарата имели наибольший коммерческий успех. Введение бензодиазепинов привело к снижению количества рецептов на барбитураты, и в 1970-х они были в значительной степени заменили седативные и снотворные препараты старого поколения. Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникли проблемы; в частности, в 1980-х годах стало очевидно, что прием этих препаратов связан с риском развития зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю, потому что связаны с крупнейшим в истории групповым иском против производителей лекарственных средств в Великобритании с участием 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, заявлявших, что производители знали о потенциале развития зависимости, но намеренно скрыли эту информацию от врачей. В то же время, пациентами было подано 117 исков на врачей общей практики и 50 – на органы здравоохранения с целью возмещения убытков от негативных эффектов, связанных с зависимостью и синдромом отмены. Это привело к тому, что некоторые врачи стали требовать письменного согласия от своих пациентов в методах лечения, и рекомендовали предупреждать пациентов о рисках зависимости и синдрома отмены до начала лечения бензодиазепинами. Судебное дело против производителей лекарств не пришло к вынесению вердикта. Субсидируемая юридическая помощь была отозвана и стали поступать заявления, что консультирующие психиатры, экспертные свидетели, имели конфликт интересов. Этот судебный процесс привел к изменениям в британском законодательстве, что затруднило подачу групповых исков. Несмотря на появление антидепрессантов с анксиолитическим свойствами и на повышение осведомленности о негативных эффектах бензодиазепинов, не наблюдалось значительного уменьшения количества рецептов на бензодиазепины для краткосрочного облегчения беспокойства. В настоящее время, бензодиазепины менее популярны в лечении бессонницы, чем небензодиазепины, в том числе золпидем, залеплон и эсзопиклон. Небензодиазепины молекулярно отличаются от бензодиазепинов, но, тем не менее, они действуют на тех же бензодиазепиновых рецепторах и производят подобный бензодиазепинам седативный эффект.
Бензодиазепины считаются основными препаратами, вызывающими лекарственную зависимость. Злоупотребляют бензодиазепинами, в основном, лица, злоупотребляющие другими веществами, т.е., полинаркоманы. На международном уровне, Международный комитет по контролю над наркотиками классифицирует бензодиазепины в качестве контролируемых веществ из Списка IV в МККН, за исключением флунитразепама, который является препаратом из Списка III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах. Существует разница в классификации веществ в разных странах. Например, в Соединенном Королевстве, мидазолам и темазепам являются контролируемыми препаратами из Списка III. По Британскому законодательству требуется, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в недоступном месте. Требования безопасности включают хранение запасов темазепама (у фармацевтов и врачей) в надежно закрепленных защитных стальных шкафах с двойным замком с письменным регистром, содержащим отдельные записи для темазепама, написанными чернилами без использования корректирующей жидкости, который должен быть связан со шкафом (однако в Великобритании не требуется наличия регистра для темазепама). Утилизация лекарств с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо полицейским из местных органов по борьбе с наркотиками, либо чиновником из органов здравоохранения). Злоупотребление бензодиазепинами может проявляться как во временных «запоях» (употреблении больших доз препарата), так и в хронической и компульсивной наркомании при приеме высоких доз вещества. Бензодиазепины используются в рекреационных целях проблемными наркоманами. Среди полинаркоманов, злоупотребляющих также бензодиазепинами, смертность выше. Интенсивное использование алкоголя также увеличивает смертность среди полинаркоманов. Зависимость и толерантность, часто в сочетании с увеличением дозы бензодиазепинов, может быстро развиваться среди наркоманов. Абстинентный синдром может появиться уже через три недели непрерывного использования. Длительное применение может вызвать физическую и психологическую зависимость и тяжелые симптомы абстиненции, такие как депрессия, тревожность (часто до панических атак) и агорафобия. Бензодиазепины и, в частности, темазепам, иногда используются внутривенно, что, при неправильном или нестерильном применении, может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы, флегмоны, тромбофлебит, артериальную пункцию, тромбоз глубоких вен и гангрены. Обмен шприцев и игл для этой цели также подразумевает возможность передачи гепатита, ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также неправильно используются интраназально, что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления бензодиазепиновой зависимости, врач, как правило, переключает пациента на эквивалентную дозу диазепама, после чего осуществляется постепенное сокращение дозы. Опрос, проведенный полицией Австралии в 1999-2005 годах на задержанных, предварительно показал, что пользователи бензодиазепинов, сами сообщившие об употреблении, с меньшей вероятностью, чем не-пользователи, работали полный рабочий день и с большей вероятностью являлись получателями государственных пособий, использовали метамфетамин или , и могли быть арестованы или заключены в тюрьму/ Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для обезвреживания жертвы при изнасилованиях или ограблениях. В целом, по неофициальным данным, темазепам может вызывать наиболее сильную психологическую зависимость (привыкание) среди всех бензодиазепинов. Злоупотребление темазепамом достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности, в Европе и Австралии, и темазепам является основным веществом, связанным со злоупотреблением, во многих странах Юго-Восточной Азии. Это привело к тому, что власти разных стран поместили темазепам под более ограничительный юридический статус. Некоторые страны, такие как Швеция, запретили вещество напрямую. Темазепам также имеет определенные фармакокинетические свойства абсорбции, распределения и выведения из организма, благодаря которым он является более опасным в плане злоупотребления веществом по сравнению со многими другими бензодиазепинами.
