Наследственный сфероцитоз (НС) – это мембранопатия эритроцитов, которая обуславливает развитие гемолитической анемии (Минковского-Шоффара) вследствие утраты эритроцитами характерной для них двояковогнутой формы: в мазках крови наряду с нормальными эритроцитами присутствуют видоизмененные сферические клетки - сфероциты (возрастает соотношение клеточной поверхности к объему эритроцита). Время жизни сфероцитов составляет всего 14 - 20 дней, тогда как нормальные эритроциты циркулируют в кровотоке до 120 дней.
В основе заболевания лежит генетически обусловленная аномалия структуры мембраны эритроцитов, в частности, дефицит структурных белков мембраны анкирина и спектрина, либо нарушение их функциональных свойств, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия, воды и потере АТФ. Такие эритроциты приобретают сферичность и теряют способность изменять свою форму при прохождении по кровотоку. Поэтому, в силу пониженной осмотической и механической резистентности подвергаются усиленному разрушению в селезенке (внутриклеточный, внесосудистый гемолиз), вследствие чего развивается анемия, гемолитическая желтуха и гиперплазия селезенки.
Среди славянского населения НС встречается в 2,2 случаев на 10 000 населения. Заболевание может проявляться в любом возрасте, начиная с периода новорожденности. Для НС характерна триада симптомов:
Следует обратить внимание на то, что в 20 - 30% случаев НС болезнь протекает бессимптомно, со средней степенью спленомегалии, легким ретикулоцитозом, без выраженной анемии (продукция эритроцитов эквивалентна их убыли в результате гемолиза, при этом уровень гемоглобина может снижаться всего лишь до 110 г/л), что значительно затрудняет диагностику. Но, тем не менее, если с раннего детства существует гемолиз, который сопровождается гиперплазией костного мозга, то у детей нарушается формирование костей: отмечаются деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое небо, выступающий лоб, небольшое пучеглазие. Перечисленные выше признаки НС, в том числедеформации лицевого скелета можно обнаружить у одного из родителей больного, хотя они могут быть выражены в разной степени. В редких случаях родители оказываются совершенно здоровыми.
В течение заболевания периодически наблюдаются обострения в виде:
апластического криза – проявляется резким нарастанием анемии с признаками гемической гипоксии: головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия и тахипноэ; если не предпринимать адекватных лечебных мероприятий, то может развиться анемическая кома и острая сердечная недостаточность по левожелудочковому типу; апластический криз вызывается чаще всего парвовирусом В19 – респираторной инфекцией с повышением температуры тела, летучими болями в суставах и эритемой на коже, вирус поражает эритробласты косного мозга;
некоторые авторы выделяют ещё и арегенераторный или гипорегенераторный криз при ГА, который протекает легче, чем апластический, и связан с истощением гемопоэтических факторов на фоне компенсаторного усиления эритропоэза из-за постоянного гемолиза – фолиевой кислоты, витаминов В2, В6, В12, Е и др.; при этом кризе также снижается количество ретикулоцитов, обычно высокое при НС, и снижается содержание гемоглобина в крови.
Разработан (! не применяющийся рутинно) высокочувствительный тест для верификации мембранопатий эритроцитов, суть которого заключается в том, что эозин-5-малеимид связывается с белками цитоскелета эритроцита и при проточной цитометрии констатируется его снижение, чувствительность метода - 89 - 96%, специфичность - 94 - 99%, к тому же этот метод позволяет выявлять дефекты цитоскелета мембраны эритроцита в разных возрастных группах, в том числе, у новорожденных детей (метод проточной цитофлуориметрии относят к золотым стандартам клинической лабораторной диагностики).
В настоящее время не существует методов коррекции генетических дефектов, лежащих в основе НС. Лечение НС разделяют на предспленэктомическую стадию, спленэктомию и терапию осложнений, в том числе и осложнений спленэктомии.
Предспленэктомическая, или консервативная стадия лечения представляет собой, в основном, симптоматическую терапию. В ней можно выделить режим и диету, мероприятия по купированию кризов и их профилактику, патогенетическую терапию и лечение осложнений. На амбулаторно-поликлиническом этапе (вне криза) лечебные мероприятия включают:
диета - стол 5 по Певзнеру;
важнейшим средством патогенетической терапии НС является постоянный приём фолиевой кислоты, она необходима для компенсации эритропоэза в условиях постоянного гемолиза и назначается для предотвращения мегалобластных кризов – по 2,5 мг в сутки на протяжении первых 5 лет жизни детям с лёгким и среднетяжёлым течение НС, и 5 мг более старшим детям; после достижения возраста 6 лет решается вопрос о целесообразности спленэктомии; при тяжёлом течении болезни спленэктомию приходится проводить и в более раннем возрасте.
[по показаниям, назначают] при нарушении функции печени - гепатопротекторы и мембрано-стабилизирующие средства: эссенцикапс, хофитол, урсодеоксихолевая кислота, адеметионин, силибинин, витамины Е, В2, В5, В6, В15; учитывая склонность к желчнокаменной болезни и холестазу - мисклерон, холестирамин, желчегонные, особенно гидрохолеретики (салицилат натрия, минеральные воды, препараты валерианы); фитотерапию.
Условным показанием к проведению заместительной терапии (трансфузии эритроцитарной массы) является наличие у больного тяжёлой гемолитической анемии, при которой уровень гемоглобина снижен до 60-70 г/л и менее. Однако, следует иметь в виду, что вопрос о необходимости переливания эритроцитарной массы решается, в основном, не по уровню гемоглобина в крови, а по его переносимости, то есть показания для гемотрансфузии являются клиническими и индивидуальными, так как индивидуальная чувствительность к гемической гипоксии очень варьирует. Это хорошо заметно на пациентах с гемолитической анемией, которые «привыкают» к низким уровням гемоглобина и могут неплохо их переносить. Известна закономерность: организм чувствителен не к пониженному уровню гемоглобина в крови, а к темпам его снижения. Для гемотрансфузии желательно использовать относительно свежую эритроцитарную массу (срок хранения менее 1 недели) - «отмытые» (очищенные от лейкоцитов) эритроциты – ЭМОЛТ – в дозе 5-10 мл/кг массы больного. После гемотрансфузии ребёнку проводят термометрию (через 1, 2 и 3 часа после завершения трансфузии), выполняется анализ мочи. Уровень гемоглобина контролируется до и после трансфузии. При улучшении состояния больного, повышении уровня гемоглобина до 90 г/л дальнейшая гемотрансфузионная терапия не проводится. При тяжёлом течении кризов проводится профилактика ДВС – синдрома: 1 - гепарин в дозе 25 ЕД/кг в час путём непрерывной инфузии, 2 - дипиридамол в дозе до 4 - 6 мг/кг/сут., 3 - по показаниям при снижении уровня антитромбина - свежезамороженная плазма 10 мл/кг веса больного.
Учитывая, что причиной апластического криза чаще всего является инфекция, помимо заместительной терапии эритроцитарной массой, при хронических формах парвовирусной инфекции и при длительной аплазии эритропоэза эффективен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 - 3 г/кг за 3 - 5 дней. Назначается также витамин В12 внутримышечно в дозе 100 - 200 мкг/кг до появления ретикулоцитоза, витамин В6 внутримышечно в возрастной лечебной дозе, фолиевая кислота 0,001 - 0,005 х 3 раза в день внутрь. По мере появления ретикулоцитоза дальнейшее стимулирование кроветворения не проводится.
После гемолитического криза ребенок должен получать: 1 - 5 стол по Певзнеру, 2 - комплекс витаминов-антиоксидантов А, Е, С, а также В2 и В6 в возрастной дозировке, 3 - желчегонные (гидрохолеретики и растительного происхождения), 4 - при нарушении функции печени - гепатопротекторы, 5 - режим дня должен предусматривать ограничение больших физических нагрузок. При вынужденном систематическом переливании эритроцитарной массы у больных НС может развиться гемосидероз, что требует десфералотерапии. Периодическое назначение эритропоэтина снижает потребность в трансфузиях эритроцитарной массы.
Вторым этапом лечения НС является спленэктомия, резко улучшающая течение заболевания. Хотя сфероцитоз и снижение осмотической резистентности эритроцитов после спленэктомии сохраняются, длительность жизни эритроцитов значительно возрастает, так как удалено место разрушения эритроцитов. Операцию лучше проводить в плановом порядке – вне криза, в период компенсации гемолиза; оптимальным считается возраст старше 6 лет, однако, по показаниям при тяжелом гемолитическом процессе спленэктомия может выполняться даже у детей раннего возраста. Абсолютным показанием к спленэктомии является тяжёлое течение заболевания с гемолитическими кризами или перенесенный апластический криз, развитие желчнокаменной болезни, выраженная постоянная или возникающая во время кризов анемия, требующая заместительных трансфузий эритроцитарной массы, значительная гипербилирубинемия даже без анемии, синдром гиперспленизма (наличие, помимо анемии, ещё и тромбоцитопении и нейтропении с инфекционными осложнениями). Спленэктомия показана и в случаях НС средней тяжести при наличии задержки роста, анемии и наличии камней в желчном пузыре. Положительный эффект спленэктомии отмечается в первые дни после операции – значительно улучшается самочувствие детей, исчезает желтушность и бледность кожных покровов. После операции у большинства больных гемолитические кризы не повторяются, ребёнок навёрстывает отставание в физическом развитии. Содержание гемоглобина и эритроцитов значительно повышается уже в первые часы после операции. На 7 - 12 день возникает послеоперационный тромбоцитоз, который редко требует коррекции у детей. При появлении в коагулограмме признаков гиперкоагуляции назначаются дезагреганты (дипиридамол 2 - 3 мг/кг в сутки). Спленэктомия может оказаться неэффективной вследствие наличия добавочной селезёнки, непреднамеренной аутотрансплантации ткани селезёнки в брюшину во время операции. Отсутствие телец Говелла-Джолли в крови может указывать на наличие функциональной активности селезёнки. Неэффективной оказывается спленэктомия и в редких аутосомно-рецессивных вариантах НС. Одновременно со спленэктомией выполнение холецистэктомии у пациентов с билирубиновыми камнями может предотвратить возможные осложнения в будущем и необходимость повторных оперативных вмешательств. В последнее время появился новый подход - проведение частичной спленэктомии для сохранения иммунологических функций селезёнки, однако в последующем может потребоваться повторное хирургическое вмешательство вследствие рецидива гематологических проблем или симптоматического холелитиаза. При лёгком течении НС спленэктомия не проводится.
Грозным осложнением после спленэктомии является повышенная склонность к инфекционным заболеваниям, особенно в течение первого года после операции. Наибольшую опасность представляют инкапсулированные микроорганизмы - пневмококк, менингококк и гемофилюсная инфекции. Заболевания, вызываемые этими возбудителями, протекают у спленэктомированных детей генерализованно, молниеносно. Летальность от сепсиса, вызываемого этими микроорганизмами у спленэктомированных больных в 200 раз выше, чем в популяции. В связи с этим перед операцией проводят иммунизацию поливалентной пневмококковой вакциной, гемофилюсной (и др.), а после операции в течение пяти лет больным назначается бициллино-профилактика (бициллин 5 - ежемесячно). Пациентам с аллергией на пенициллины рекомендуется настороженность на предмет появления малейших признаков инфекции и немедленное назначение антибиотиков других групп, например, макролидов. Однако, как показывает практика, этими профилактическими мероприятиями невозможно полностью предотвратить угрозу септического, молниеносного течения вышеуказанных инфекций. Сепсис нечасто осложняет спленэктомию у детей старшей возрастной группы, однако лихорадящий ребенок должен находиться под тщательным наблюдением. Его необходимо лечить с учетом возможности развития угрожающей жизни инфекции. Причём, дети старшего возраста и взрослые также имеют повышенный риск данного осложнения. В отношении вакцинации больных после спленэктомии необходимо следовать общепринятому календарю профилактических прививок. Что касается необходимости ревакцинации против вышеуказанных инкапсулированных микроорганизмов и проведения бициллино-профилактики в дальнейшем, то эта проблема остаётся неразработанной.
Ведение больных в периоде компенсации гемолиза:
МКБ 10: D58.0
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
ID: КР298
Профессиональные ассоциации:
Утверждены
Национальным обществом детских гематологов, онкологовНациональным гематологическим обществом
Согласованы
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.
наследственная гемолитическая анемия
анемия Минковского-Шоффара
мембрана эритроцитов
диагностика
спленэктомия
2,3-ДФГ – 2,3-дифосфоглицерат
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартаминотрансфераза
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МРТ – магнитнорезонансная томография
НС – наследственный сфероцитоз
НТЖ – насыщение трансферрина железом
ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки
ОРЭ – осмотическая стойкость эритроцитов
СКБ – серповидноклеточная болезнь
ТКА – транзиторная красноклеточная аплазия
ЩФ – щелочная фосфатаза
ЭМА-тест – тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид
CDAII - врожденная дисэритропоэтическая анемия типа II
Hb - гемоглобин
HbF – фетальный гемоглобин
HPP – наследственный пиропойкилоцитоз
Ig – иммуноглобулин
МСН – среднее содержание гемоглобина
МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах
MCV – средний объем эритроцитов
MSCV – средний объем сферичной клетки
RDW – ширина распределения эритроцитов по объему, показатель анизоцитоза
SAO - наследственный овалоцитоз юго-восточной азии
Анемия – снижение содержания гемоглобина в крови.
Апластический криз – состояние, при котором происходит массивное разрушение эритроидных предшественников в костном мозге.
Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций.
Гемолиз – разрушение эритроцитов.
Гепатобилиарные нарушения – нарушения гепатобилиарной системы, представляющей собой сложный многоуровневый механизм взаимодействия печени, желчных протоков и желчного пузыря.
Глюкуронилтрансфераная система печени – ферментная система печени, катализирующая процесс глюкуронирования (конъюгации) билирубина.
Индекс овалоцитоза эритроцитов – соотношение величин максимальной длины и ширины эритроцитов, измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром.
Индекс сферичности эритроцитов – соотношение среднего диаметра и толщины эритроцитов.
Кривая Прайс-Джонса – гистограмма распределения эритроцитов по диаметру, определенному как полусумма измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром величин максимальной длины и ширины эритроцитов.
Криогемолиз – нарушение транспорта одновалентных катионов в эритроциты при пониженной температуре, приводящее к разрушению эритроцитов.
Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.
Неконъюгированный – билирубин не прошедший конъюгирование в гепатоцитах, т.е. непрямой билирубин.
Обтурационная желтуха – желтуха, возникшая при нарушении оттока желчи по внепеченочным желчным протокам.
– устойчивость к гипотоническим растворам NaCl разной концентрации от 0.9% до 0.22%.
Пенициллинопрофилактика – профилактика инфекций, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами, путем назначения антибиотиков пенициллиновой группы.
Ретикулоцитоз – повышение числа ретикулоцитов в периферической крови
Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови.
Спленомегалия – увеличение размеров селезенки
Спленэктомия – хирургическое удаление селезенки
Тепловые агглютинины – антитела, которые принадлежат к классу IgG и вызывают аггрегацию эритроцитов при температуре 37оС и выше с последующим их разрушением.
Тромбофилия – патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови, при котором увеличивается риск развития тромбоза
Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм.
Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью.
Холелитиаз – камни в желчном пузыре.
Холодовые агглютинины - это антитела, которые чаще всего принадлежат к классу IgM, вызывающие агрегацию эритроцитов при воздействии низких температур с последующим их разрушением с участием системы комплемента.
Цитоскелет эритроцита – сеть связанных между собой беков мембраны эритроцита
Эктацитометрия – метод исследования деформабильности эритроцитов.
Эндоваскулярная окклюзия – закупорка сосудов специальными склерозирующими веществами (эмболами), введенными непосредственно в нужное место артериального сосуда.
Эритроцитарные индексы – индексы, полученные на автоматическом гематолоигческом анализаторе при исследовании периферической крови: MCV, MCH, MCHC, RDW
Эритроцитометрия – измерение размеров эритроцитов с расчетом среднего диаметра эритроцитов, индекса сферичности эритроцитов, индекса овалоцитоза эритроцитов и построение кривой Прайс-Джонса.
de novo – вновь возникшее (перевод с лат.яз).
Наследственный сфероцитоз (синонимы: синдром Минковского-Щоффара, анемия Минковского-Шоффара, наследственная гемолитическая сфероцитарная анемия) – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.
Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования .
Измененная морфология и более короткая продолжительность жизни эритроцитов при НС связана с дефицитом или дисфункцией одного из элементов цитоскелета эритроцита, функцией которых является поддержание формы, устойчивость к деформации и эластичности эритроцита . Цитоскелет эритроцита представляет собой белковую сеть, на основе стектрина (составляет около 65% поверхности эритроцита), расположенную на билипидном слое цитоплазматической мембраны (рис.1) . Каждый мономер спектрина (альфа и бета) состоит, главным образом, из повторяющихся единиц (длиной 106 аминокислот), которые сворачиваются в тройную спираль. Соединенные альфа/бета гетеродимеры спектрина формируют лицом к лицу расположенные тетрамеры, в то время как другой конец гетеродимера спектрина связан с белком полосы 4.1 и актином. В вертикальное соединение с двойным липидным слоем вовлекается два трансмембранных белка, белок полосы 3 и гликосфорин C. Белок полосы 3, существующий как димер и тетрадимер in situ в эритроцитах, имеет многообразие участков, соединяющихся с белками. Он может взаимодействовать с анкирином, который связывается с бета-субъединицей спектрина. Кроме того для связи с белком полосы 4.1 в его N-концевой цитоплазматической области белок полосы 3 взаимодействует с белком полосы 4.2, что обеспечивает дополнительную стабильность цитоскелета. Гликосфорин C взаимодействует с белком p55 и белком полосы 4.1, который в свою очередь связывается с бета-субъединицей спектрина. Таким образом, дефицит или дисфункция любого из этих мембранных компонентов в рамках вертикального соединения может ослабить или дестабилизировать цитоскелет, что приведет к нарушению морфологии эритроцита и более короткой продолжительности его жизни .
Текущей рабочей гипотезой является то, что согласованные движения билипидного слоя и цитоскелета белков в вертикальном и горизонтальном направлениях регулируют как способность к деформации так и эластичность мембраны эритроцита в циркуляции . Недавно был идентифицирован, в дополнение к известному комплексу тетрамер белка полосы 3 + анкирин, комплекс белка полосы 3 + аддуцин + спектрин .
Рисунок 1. Схема цитосклета мембраны эритроцита. Стрелкой указано нарушение вертикального взаимодействия при наследственной сфероцитозе (заимствована из ).
Недостаточность или дисфункция одного или более белков вертикального цитоскелета (белков полосы 3, 4.2, анкирина, альфа- или бета-спектрина) приводит к ослаблению вертикального взаимодействия и отрыву билипидного слоя от цитоскелета . Выраженное уменьшение мембранных белков приводит к гемолитической анемии. По данным электрофореза белков мембраны эритроцитов при НС, как правило, присутствует дефицит одного или нескольких белков .
В периоде новорожденности, когда эритроциты содержат большое количество HbF складываются условия для большей нестабильности мембраны эритроцитов при НС, т.к. HbF не способен связывать свободные 2,3-дифосфоглицераты (2,3-ДФГ), а 2,3-ДФГ оказывают дестабилизирующее влияние на взаимодействие спектрина и белка полосы 4.1 .
Заболеваемость наследственным сфероцитозом составляет составляет 1:5000 рожденных живыми детей обоего пола, включая легкие и субклинические формы – 1:2000 рожденных живыми детей обоего пола .
Наследование НС в примерно 75% случаев – аутосомно доминантное, оставшиеся 25% - аутосомно рецессивные и de novo возникшее заболевание .
Осложнением НС является желчнокаменная болезнь, начало которой приходиться на возраст от 2 до 4 лет . С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30% . Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины третьего поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибиотиков может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза.
D58.0 – Ахолурическая (семейная) желтуха Врожденная (сфероцитарная) гемолитическая желтуха, Синдром Минковского-Шоффара
Заболевание по характеру течения принято подразделять на:
кризовое течение
хронический гемолиз;
по степени тяжести:
бессимптоманя форма
субклиническая форма
легкая форма
средне тяжелая форма
тяжелая форма
(уровень убедительности доказательства B, уровень достоверности доказательства 3 ) .
Основные жалобы при НС – желтуха, изменение цвета мочи (цвета чая, насыщенно желтого цвета) и бледность различной интенсивности в зависимости от тяжести заболевания, в тяжелых случаях – жалобы на увеличение живота . Возраст появления жалоб также варьирует от первых суток жизни до глубоко взрослого возраста в зависимости от тяжести заболевания .
При сборе анамнеза необходимо выяснять были ли особенности течения периода новорожденности (интенсивная и/или затянувшаяся желтуха) наличие у близких родственников и членов семьи эпизодов желтухи различной степени выраженности, желчнокаменной болезни в молодом возрасте, эпизодов глубокого снижения гемоглобина на фоне вирусной инфекции (грипп, парвовирусная В19 инфекция), были ли случая мертворождения в семье .
Комментарий : В большинстве случаев первые проявления и следовательно жалобы появляются в детском и подростковом возрасте, но может быть и во взрослом возрасте, даже на седьмом – девятом десятилетии жизни, т.к. НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. Бессимптомное течение НС выявляется (особенно в детском возрасте) после апластического криза, вызванного парвовирус В19 инфекцией, или после гриппа. Легкие формы НС могут быть выявлены при обследовании членов семьи больного. Крайне тяжелые варианты НС, сопровождающиеся водянкой плода или мертворождением, развиваются при гомозиготном или компаунд гетерозиготном наследовании тяжелых дефектов белков вертикального цитоскелета.
Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, выявление врожденных аномалий развития, пальпацию органов брюшной полости с измерением размеров печени и селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги). Клинические проявления НС в типичных случаях – анемия, желтуха и спленомегалия различной степени выраженности .
Методы лабораторной диагностики НС:
общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и морфологической оценкой эритроцитов (средний диаметр эритроцитов, индекс сферичности (норма >3,5), индекс овалоцитоза (норма >0,85), % содержание морфологических форм эритроцитов);
биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции, ЛДГ, АСТ, АЛТ, ЩФ, холестерин);
осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ) до и после инкубации;
ЭМА-тест (тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид).
Таблица 2. Диагностические критерии НС.
|
Параметр |
Особенность при НС |
|
Клинические данные |
Почти всегда анемия, желтуха и спленомегалия |
|
Признаки гемолиза |
Повышение билирубина, ЛДГ и ретикулоцитоз |
|
Общий анализ крови, выполненный на автоматическом гематологическом анализаторе |
Снижение гемоглобина, уменьшение MCV, повышение MCHC, MSCV (средний объем сферичной клетки), увеличение % гиперхромных клеток, повышение RDW, увеличение количества ретикулоцитов |
|
Мазок периферической крови |
Аномальная морфология эритроцитов, наличие сфероцитов |
|
Эритроцитометрия |
Средний диаметр эритроцитов снижен Индекс сферичности снижен Кривая Прайс-Джонса сдвинута влево |
|
Осмотическая резистентность эритроцитов |
|
Комментарий : Нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в 10-20% случаев НС. ОРЭ может также быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, в фазе восстановления после апластического криза, когда количество ретикулоцитов увеличено. Обезвоживание клеток, происходящее в сфероцитах, при НС может быть одной из причин нормальной ОРЭ у пациентов с неудаленной селезенкой. Кроме того, положительный результат ОРЭ может быть получен у пациентов с наследственным овалоцитозом и гемолизом.
Криогемолиз, эктацитометрия и ЭМА-тест более информативны для постановки диагноза НС, так как редко дают ложноположительные результаты. Однако, эти тесты неспецифичны, и могут также обнаружить эритроциты с редкими мембранными расстройствами, такими как аномалии белка полосы 3 (например, CDAII, наследственный овалоцитоз юго-восточной азии (SAO)), изменение во внутриклеточной вязкости (например, серповидные эритроциты), термочувствительный транспорт одновалентных катионов (например, криогидроцитоз). В мягких или нетипичных случаях, трудности интерпретации, вероятно, будут в тех случаях, когда результат попадает в интервал между нормальными и типичными для НС значениями. Поэтому, эктацитометрия имеет преимущество в том, что результаты представлены в виде кривой деформации, которая имеет свою форму для каждого исследуемого аномального типа эритроцита. ЭМА-тест методом проточной цитометрии может помочь дифференцировать наследственный пиропойкилоцитоз (HPP) с MCV <60 фл и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для НРР (самое низкое) < НС < овалоцитоз < нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флуоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов – CDAII, SAO и криогидроцитоз – их можно отличить на основе их различных клинических особенностях (Приложение Г, таблица 9). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител (класса IgG) к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие атипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения гистограмм в норме и контрольных при типичном НС. Нормальные результаты флуоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.
Выбирая необходимый лабораторный тест для диагностики легкой или атипичной формы заболевания, необходимо учитывать чувствительность и специфичность теста, сложность его проведения и общую стоимость обследования. Поскольку НС связан со структурным дефектом цитоскелета мембраны эритроцита, результат исследований должен полностью отличить связан ли дефект эритроцита с мембраной или нет.
Идентификация дефицита мембранного белка, связанного с цитоскелетом эритроцита, подтверждает диагноз НС. Подсчет мембранных белков методом электрофореза не является необходимым для диагностики в большинстве случаев, так как точный диагноз может быть поставлен на основе эритроцитарных индексов, клинических данных, семейного анамнеза и положительного результата стандартных тестов. Однако, электрофорез белков мембраны может быть информативен в тех случаях, когда клиническое состояние пациента не соответствует степени тяжести НС у других членов семьи, которые имеют НС.
Уровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 3)
В случаях, когда в мазке периферической крови небольшое количество сфероцитов и нет других лабораторных, клинических или семейных данных рекомендовано проведение лабораторных тестов с высокой информативностью: криогемолиз, ЭМА-тест .
Комментарии: Высокое прогностическое значение обоих тестов для диагностики НС может быть улучшено в сочетании с клиническими данными и эритроцитарными индексами.
Подтверждение диагноза может быть необходимо в тех случаях, когда результаты лабораторных тестов неоднозначные или пограничные. Электрофорез белков мембраны эритроцитов является методом выбора .
У
Комментарии: Этот метод информативен для выявления степени дефицита мембранного белка у пациента. Основным недостатком этого метода является низкая чувствительность при легкой и бессимптомной форме .
когда клинически фенотип более тяжелый, чем предполагаемый по данным морфологии эритроцитов;
когда морфология эритроцитов более тяжелая, чем предполагаемая по данным исследования крови родителя, в случае если родитель болен НС;
если диагноз не ясен до спленэктомии, а пациент может иметь аномалию проницаемости одновалентных катионов. Если морфология типичная, не должно быть никаких сомнений. В более сомнительных случаях (когда MCV>100 фл) могут потребоваться разъяснения.
Уровень убедительности доказательства В
Уровень убедительности доказательства В
Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* печени и сердца рекомендуется как наиболее информативный метод в диагностике осложнений проводимой заместительной терапии эритроцитной массой в тяжелых случаях .заболевания.
(уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Прибегнуть к данному исследованию следует в случае, если пациент получает заместительную терапию эритроцитной массой и ферритин сыворотки у него составляет более 1500 мкг/л .
Проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости рекомендуется для оценки размеров органов, выявления камней в желчном пузыре, дополнительных долек селезенки, что важно как для прогнозирования сроков оперативного лечения, так и определения объема оперативного вмешательства .
Цель лечения: обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, не допустить развитие осложнений основного заболевания .
Все пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением НС нуждаются в саплементации фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут для предотвращения мегалобластных и апластических кризов () .
Уровень убедительности доказательства А
Комментарии: При тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до 3-х лет) могут требоваться ежемесячные заместительные трансфузии эритроцитной массы.
Уровень убедительности доказательства А
Комментарий: Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитной массы при ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении ферритина сыворотке 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки), дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной хелации – 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней .
Уровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 1)
Комментарии: Клинические проявления и риск развития осложнений (камни в желчном пузыре) значительно уменьшаются при тяжелой форме НС и полностью купируются в более легких формах, однако увеличивается риск опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, особенно Streptococcus pneumoniae. Последние данным демонстрируют, что спленэктомия у детей с НС достаточна безопасна (в краткосрочной перспективе без смертельных исходов, отмечены редкие осложнения).
Показания к спленэктомии :
Тяжелая форма в возрасте не ранее 3 лет;
Средне тяжелая форма в возрасте 6-12 лет;
Легкая форма – при наличии камней в желчном пузыре при одномоментном выполнении спленэктомии и холецистэктомии в любом возрасте старше 6 лет; при высокой билирубинемии и ретикулоцитозе при нормальном Hb в возрасте старше 6 лет (для предотвращения развития желчнокаменной болезни).
Уровень убедительности доказательства В
Уровень убедительности доказательства С
Уровень убедительности доказательства С
Уровень убедительности доказательства С
Комментарий: Исключение составляют пациенты с сонаследованием тромбофилии.
Вакцинопрофилактика.
Уровень убедительности доказательства В )
Комментарии: Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизни угрожающих септических осложнений. Несмотря на проведение вакцинопрофилактики риск развития сепсиса после спленэктомии сохраняется пожизненно и тем выше, чем меньше возраст при проведении спленэктомии .
Уровень убедительности доказательства В )
Комментарии: в некоторых случаях оправдано и при спленэктомии в более старшем возрасте и у взрослых .
Апластические кризы у пациентов с НС обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum известную как «пятая болезнь») . Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса В19 на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10х109/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.
Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно . В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитной массы .
Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности .
У пациентов, не получающих саплементацию фолатами при наличии гемолиза – развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов . В этом случае терапия фолатами и витамином В12 полностью купируют криз .
Дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений НС . Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией.
Холестаз и холелитиаз. Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к холестазу и высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью .
Заметное увеличение неконъюгированной фракции были зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).
Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза.
Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.
Уровень убедительности доказательства В )
Уровень убедительности доказательства С
Уровень убедительности доказательства С
Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни.
Уровень убедительности доказательства С
Уровень убедительности доказательства D
Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС существенно выше чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте.
Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени.
Уровень убедительности доказательства В
На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскробату, заболевание печени.
Уровень убедительности доказательства В
Трофические язвы нижних конечностей у детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со средне тяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии.
Уровень убедительности доказательства С
Уровень убедительности доказательства В
К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза, и может наблюдаться только при тяжелых и средне тяжелых формах НС .
Описано несколько случаев экстрамедулярный очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и неудаленной селезенкой .
Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с НС не разработано. Пациенты с НС вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься в физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта (плавание, др.) при значимой спленомегалии, в остальных случаях без ограничения.).
После установления диагноза, выбора лечебной тактики пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра и, если есть должность, гематолога по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнением проводимой терапии, необходимостью соблюдения питьевого режима, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.
Дети
Ребенок с НС должен регулярно наблюдаться гематологом: легкая и средне тяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. При каждом посещении гематолога необходимо оценивать общее состояние здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке.
Проведение лабораторного и инструментального обследования :
общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при легкой форме 1 раз в год; при средне тяжелой форме 1 раз в год при интеркуррентных заболеваниях; при тяжелой форме – ежемесячно;
биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой и средне тяжелой форме – 1 раз в год; при тяжелой форме – 1 раз в 1-3 мес.;
ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме каждые 3-5 лет; при средне тяжелой форме ежегодно; при тяжелой форме ежегодно до спленэктомии, далее каждые 3-5 лет;
определение содержания фолатов в сыворотке крови – только тем, кто не получает саплементации фолатами;
ферритин сыворотки – ежеквартально пациентам, получающим, заместительные трансфузии эритроцитной массой.
Взрослые
Наблюдение гематолога пациентам с легкой формой НС не требуется; со средне тяжелой формой – ежегодно.
Проведение лабораторного и инструментального обследования :
общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при средне тяжелой форме 1 раз в год, при легкой форме – не требуется;
биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой форме не требуется; средне тяжелой форме – 1 раз в год;
ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме не требуется; при средне тяжелой форме ежегодно;
исследование обмена железа (сывороточное железо, ОЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки) – при средне тяжелых формах и у пациентов после спленэктомии 1 раз в год (уровень убедительности доказательства С ).
Вакцинация : не противопоказана.
Вакцинация проводится при стабильном общем состоянии, содержании гемоглобина более 90 г/л .
Перед проведением спленэтомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций .
В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.
Таблица 2. Критерии качества медицинской помощи на этапе диагностики.
|
Критерий качества |
Значение |
|
Проводен на этапе первичной диагностики общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов |
|
|
Проведена ли на этапе первичной диагностики ОРЭ до и после инкубации |
|
|
Проведена на этапе первичной диагностики эритроцитометрия (средний диаметр эритроцитов, индекс сфероцитоза, индекс овалоцитоза) |
|
|
Проводился на этапе первичной диагностики тест на сфероцитоз с эозин-5-малеимидом |
|
|
Проведена на этапе первичной диагностики УЗИ органов брюшной полости |
|
|
Проводено обследования, направленные на контроль эффективности и безопасности лечения (УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭХО-КГ, антропометрия, исследование ферритина сыворотки, исследование содержания железа в печени и миокарде методом МРТ Т2*) пациентам с тяжелой формой НС не реже 1 раза в год |
|
|
Проведено фенотипирование эритроцитарных антигенов по системе AB0, Rh, Kell перед трансфузией эритроцитной массыне реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии этиротроцитарной массой) |
Да |
| Индивидуальный подбор эритроцитной массы для трансфузии проводился не реже чем 1 раз в сутки | Да |
| Проведена хелаторная терапия в случае повышения ферритина сыворотки более 1000 мкг/л при регулярных трансфузиях эритроцитной массы (1 месяц с момента выявления) | Да |
| Проведена саплементация фолиевой кислотой | Да |
| Проведена вакцинопрофилактика перед хирургическим лечением | Да |
| В случае выявления желчнокаменной болезни проведена ли спленэктомия с холецистэктомией | Да |
Bolton-Maggs PHB, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King M-J on behalf of the General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol, 2004; 126: 455-74
Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary sperocytosis – 2011 update. Br J Haematol, 2011: 156: 37-49
Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, Imperiali FG, Marcello AP, Vercellati C, Zaninoni A, Zanella A. Hereditary red cell membrane defects: diagnostic and clinical aspects. Blood Transfus, 2011; 9(3): 274-7
King M-J, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Inter J Lab Hematol, 2013; 35(3): 237-43
Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372:1411–26
Mohandas N, Gallagher PG. Red cell membrane: past, present and future. Blood, 2008;112:3939–48
Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect. Haematologica. 2008;93:1310–1317
King MJ, Behrens J, Rogers C, et al. Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cytoskeleton-associated haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2000;111:924–933
King MJ, Smythe JS, Mushens R. Eosin-5-maleimide binding to band 3 and Rh-related proteins forms the basis of a screening test for hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2004;124: 106–113
Kedar PS, Colah RB, Kulkarni S, et al. Experience with eosin-5?-maleimide as a diagnostic tool for red cell membrane cytoskeleton disorders. Clin Lab Haematol. 2003;25:373–376
Stoya G, Gruhn B, Vogelsang H, et al. Flow cytometry as a diagnostic tool for hereditary spherocytosis. Acta Haematol. 2006;116:186–191
Girodon F, Gar?on L, Bergoin E, et al. Usefulness of the eosin-5?-maleimide cytometric method as a first-line screening test for the diagnosis of hereditary spherocytosis: comparison with ektacytometry and protein electrophoresis. Br J Haematol. 2008;140:468–470
Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Comparison of the eosin-5-maleimide flow cytometric method with osmotic fragility tests used in diagnosis of hereditary spherocytosis. Haematologica. 2009; 94 (suppl 4):132
Кузьминова Ж.А., Плясунова С.А., Жогов В.В., Сметанина Н.С. Цитометрический метод связывания эозин-5-малеимида в диагностике наследственного сфероцитоза. Клиническая лабораторная диагностика, 2016; 61(3): 168-72
Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, et al. The monovalent cation leak in overhydrated stomatocytic red blood cells results from amino acid substitutions in the Rh-associated glycoprotein. Blood. 2009;113:1350–1357
St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105 (2):855–61
Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT,Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf
Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. In: Hematology 2011. American society of hematology Education book, 2011:443–50
Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно-зависимыми врожденными анемиями. Педиатрия. 2016; 95(4): 42-9
Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years’ follow-up. Blood. 2011;118(4):884-893
Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566
Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Safety of deferasirox (Exjade) in patients with transfusion dependent anemias and iron overload who achieve serum ferritin levels <1000 ng/ml during long-term treatment . Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:5423
Gomber S, Saxena R, Madan N. Comparative efficacy of Desferrioxamine, Deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian Pediatr. 2004;41(1):21-7
Abdullah F, Zhang Y, Camp M, et al. Splenectomy in hereditary spherocytosis: review of 1,657 patients and application of the pediatric quality indicators. Pediatr Blood&Cancer. 2009;52:834–7
Morinis J, Dutta S, Blanchette V, et al. Laparoscopic partial vs total splenectomy in children with hereditary spherocytosis. J Pediatr Surg. 2008;43:1649–52
Davies JM, Lewis MPN, Wimperis J, Rafi I, Ladhani S, Bolton-Maggs PH. Review of Guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with absent or disfunctional spleen. Br J Haematol, 2011; 155:308-17
Кузьминова Жанна Андреевна - член Национального общества детских гематологов и онкологов
Луговская Светлана Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, член Российской ассоциации медицинской лабораторной диагностики
Масчан Алексей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, президент Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов
Сметанина Наталия Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Национального гематологического общества, член Европейского общества гематологов, член Международного общества Биожелезо
Конфликт интересов
Масчан Алексей Александрович – конфликт интересов отсутствует
Сметанина Наталия Сергеевна – лектор, ООО «Новартис Фарма»
Кузьминова Жанна Андреевна– конфликт интересов отсутствует
Луговская Светлана Алексеевна – конфликт интересов отсутствует
Гематологи 14.01.21
Педиатры 14.01.08
Терапевты 31.08.49
Врачи общей практики 31.08.54
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
|
Уровень достоверности |
Источник доказательств |
|
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов |
|
|
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль» |
|
|
Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию |
|
|
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
|
Уровень убедительности |
Описание |
Расшифровка |
|
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
||
|
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
||
|
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) |
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии |
|
|
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой |
Наследственный сфероцитоз (синоним – наследственная гемолитическая сфероцитарная анемия, синдром Минковского-Шоффара, анемия Минковского–Шоффара) – это генетически обусловленное заболевание в результате нарушения одного из белков мембраны эритроцитов. Заболевание проявляется снижением гемоглобина, желтухой, увеличением селезенки. При интенсивном разрушении эритроцитов могут появиться камни в желчном пузыре, что является осложнением заболевания, и это может потребовать хирургическое лечение. В случае тяжелого течения болезни, что сопровождается глубоким снижением гемоглобина, больные нуждаются в заместительных переливаниях донорской эритроцитной массы для поддержания концентрации гемоглобина в крови более 70 г/л. Удаление селезенки позволяет больным сохранять гемоглобин более 70 г/л, что не требует переливаний донорской эритроцитной массы, однако такое хирургическое лечение можно провести только после завершения профилактической вакцинации в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок и дополнительно против менингококковой, пневмококковой и гемофильной тип В инфекций в возрасте пациента старше 3 лет (оптимально старше 5 лет), что значительно снижает риск развития у пациента в дальнейшем жизни угрожающих инфекций.
При легкой и средне тяжелой форме 1 раз в год;
При тяжелой форме 1 раз в месяц.
При легкой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в год;
При средне тяжелой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в 6 месяцев и при интеркуррентных заболеваниях (ОРВИ и др.);
При тяжелой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов 1 раз в месяц; биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в 3 месяца;
При легкой форме каждые 3-5 лет;
При средне тяжелой форме 1 раз в год;
При тяжелой форме 1 раз в 6 месяцев;
Таблица 9. Лабораторные тесты, используемые в диагностике НС и других мембранопатий эритроцитов.
|
Заболевание |
Осмотическая резистентность эритроцитов |
Эктацитометрия |
Криогемолиз |
|
|
Специфический профиль |
||||
|
Аналогично НС |
Нет данных |
|||
|
Наследственный пиропойкилоцитоз |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
|
|
Гидратированный наследственный стоматоцитоз |
Специфический профиль |
Нет данных |
||
|
Дегидратированный наследственный стоматоцитоз |
Специфический профиль |
Нет данных |
||
|
Криогидроцитоз |
Нет данных |
Специфический профиль |
Нет данных |
|
|
Нет данных |
В норме или?? в некоторых случаях |
В норме или? у некоторых больных |
||
|
Наследственный овалоцитоз юго-восточной азии |
Нет данных |
Нет деформируемости* |
НС – наследственный сфероцитоз; АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия; CDA – врожденная дизэритропоэтическая анемия;
* эритроциты при наследственном овалоцитозе юго-восточной азии дают плоский профиль деформируемости, что говорит о ригидности этих клеток.
Цель лечения. Обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, не допустить развитие осложнений основного заболевания .Чтобы понять, что такое сфероцитоз, достаточно вдумчиво прочесть этот медицинский термин. "Сфера" в переводе с греческого - шар, а "цитоз" - превышение нормы клеточных элементов.
Болезнь легко спутать с другими видами анемии. Но опытный специалист легко определит симптоматику сфероцитоза, что это не что иное, как гемолитическая анемия. Важно еще знать о сфероцитозе, что это такое наследственное заболевание, которое может как обнаружиться в период новорожденности, так и не проявлять себя до самой старости.
Впервые описание сфероцитоза представил немецкий врач О. Минковский в 1900 году. Через 7 лет вышли в свет результаты исследования его французского коллеги, терапевта М. Шоффара. В честь врачей этот недуг именуют еще болезнью "Минковского-Шоффара". Сегодня врачам доподлинно известно, что заболевание имеет наследственную природу, передается от одного из родителей и встречается у 50% потомства.
Сфероцитоз, как правило, обнаруживается не раньше подросткового возраста. Более ранние отягчения встречаются крайне редко. В истории медицинской практики есть случаи, когда характерные для сфероцитоза признаки проявлялись только к 75 годам. Сфероцитоз может протекать совсем незаметно, когда признаки анемии дают о себе знать после инфекций, а потом снова затухают. Чем тяжелее течение болезни, тем раньше она диагностируется.
В норме клетки крови имеют плоско-округлую форму с выступами по краям. В ходе развития болезни мембраны эритроцитов становятся легко проницаемыми для ионов натрия и воды. Это приводит к тому, что эритроциты приобретают сферическую форму и в конечном итоге становятся хрупкими и разрушаются. Как правило, разрушение происходит в тот момент, когда эритроциты встречают механическое препятствие при проникновении в через селезенку. поэтому у больных зачастую диагностируется увеличение этого органа.
У детей на первых порах сфероцитоз может проявляться в форме задержки развития, снижении памяти, сосредоточенности. У взрослых нехарактерной диспепсией. Позже, в период полового развития, тоже может проявляться инфантилизм, недобор веса на фоне эндокринных сбоев.
При тяжелом течении сфероцитоза красные кровяные тельца с такой скоростью разрушаются, что появляющиеся новые не успевают покрыть потребность кроветворения. В таком случае у больных наблюдается бледность и желтушная окраска кожных покровов. При быстром развитии заболевания речь идет о гемолитическом кризе.
При гемолитическом кризе наблюдается острая анемия с резким снижением гемоглобина в крови. Больному может понадобиться срочная медицинская помощь, если уменьшается количество мочи и цвет ее стал темно-коричневым, ощущается общая слабость и наблюдается бледность.
Диагноз устанавливается обычно изучением наследственности и путем клинических анализов. Когда человек чувствует себя хорошо и не наблюдается одышки, бледности, слабости и прочих признаков в развитии (когда речь идет о детях) сфероцитоз никак не лечится. Бывает, что заболевание проявляется только желтушностью кожи без других видимых причин и без изменения общего состояния.
Такая желтуха называется пигментной и может присутствовать на протяжении всей жизни, не отражаясь на работоспособности. Осложнения сфероцитоза протекают приступообразно и случаются после перенесенных инфекций, физических или нервных перегрузок, у женщин после менструации или родов.
Кроме увеличения селезенки наблюдаются такие симптомы, как повышенная температура, головная боль, тошнота, рвота. Могут страдать и такие органы, как печень, почки. Приступы длятся от 3 дней до двух недель, после чего состояние возвращается в норму.
Медицинская помощь заключается обычно в привидении в норму биллирубина. В таком случае больного помещают в стационар, где проводится терапевтическое лечение. После выписки рекомендуется придерживаться диеты, принимать желчегонные препараты, назначенные врачом. при непрекращающемся кризе показано оперативное вмешательство - спленэктомия.
Спленэктомия - это полное или частичное удаление селезенки. такая операция проводится даже детям в возрасте 5 лет. Иногда такой радикальный метод бывает оправдан даже в младенческом возрасте, поскольку тяжесть заболевания может привести к летальному исходу. А после проведенной операции наступает полное выздоровление, несмотря на присутствие в организме сфероцитов.
Как правило, после хирургического вмешательства, на протяжении первого года больные страдают частыми инфекционными заболеваниями. Чтобы этого избежать, перед операцией проводят процедуры по укреплению иммунитета. В некоторых странах на протяжении года после операции больному вводят бициллин-5.
При гемолитической анемии больным не показаны препараты железа, когда при других разновидностях такое назначение необходимо. Дело в том, что при разрушении клеточных мембран эритроцитов и распадом гемоглобина в крови обнаруживается огромное количество сывороточного железа.
Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского- Шоффара) - наиболее часто встречаемая наследственная гемолитическая анемия из разряда мембранопатий.
Немецкий терапевт О. Минковский (1900) первым дал описание семейной гемолитической анемии; М.А. Шоффар (1907), французский терапевт, обнаружил у больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.
Тип наследования: примерно в 70% случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, остальные 30% - результат аутосомно-рецессивного наследования или спонтанных мутаций.
Точных данных по распространению наследственного сфероцитоза нет, так как у многих пациентов заболевание может протекать бессимптомно или в лёгкой форме. Тем не менее заболеваемость в Северной Европе составляет 1 на 5000 населения. Частота заболевания у мужчин и женщин одинаковая.
Патогенез
Связан с наследственным дефектом мембраны эритроцитов в виде дефицита определённых структурных белков (спектрины, анкирины, актины). Эти белки служат для поддержания двояковогнутой формы эритроцитов и в то же время позволяют им деформироваться при прохождении через узкие капилляры. Выделяют изолированный парциальный дефицит спектрина, комбинированный дефицит спектрина и анкирина (30-60% случаев), парциальный дефицит белка полосы 3 (15-40% случаев), дефицит белка 4,2 и других, менее значимых белков. Дефицит этих белков приводит к дестабилизации липидной структуры мембраны эритроцитов, нарушается работа натрий-калиевого насоса мембраны. Повышается проницаемость эритроцита для ионов натрия. Поступая в клетку, натрий тянет за собой воду. Набухая, эритроцит приобретает сферическую форму - наиболее энергетически выгодную. При этом он уменьшается в диаметре, но увеличивается его толщина. Такой эритроцит вследствие изменённой структуры мембраны не способен к трансформации при прохождении мелких межсинусоидальных пространств селезёнки, где снижена концентрация глюкозы и холестерина, что способствует ещё большему набуханию эритроцита. Это прохождение сопровождается отрывом липидных структур. Эритроцит становится всё более дефектным и маленьким. Такой эритроцит воспринимается макрофагами селезёнки как чужеродный, захватывается и разрушается. Таким образом, происходит внутриклеточный гемолиз. Продолжительность жизни эритроцитов резко сокращается (до 12-14 дней) вследствие их сильного изнашивания, так как требуется больше энергии для удаления из клетки ионов натрия, в избытке поступающих внутрь клетки. Компенсаторно в костном мозге усиливается эритроуоэз. Вследствие гемолиза в крови увеличивается количество непрямого билирубина, но резкого его нарастания не происходит, так как печень значительно увеличивает свою функциональную активность: усиливает образование прямого билирубина, вследствие чего нарастает его концентрация в жёлчи и содержание в жёлчных ходах. При этом часто образуются билирубиновые камни в жёлчном пузыре и протоках - развивается желчнокаменная болезнь. Как следствие может появиться механическая желтуха: увеличивается количество стеркобилиногена и содержание уробилина. После возраста 10 лет камни жёлчного пузыря встречаются у половины больных, не подвергнутых спленэктомии.
Клиническая картина
Тяжесть и разнообразие клинической картины обусловлены видом структурного белка, отсутствующего на мембране эритроцита (недостаточность а-цепи спектрина наследуется аутосомно- доминантно и протекает легко, а недостаточность р-цепи вызывает тяжёлое заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно). В половине случаев наследственный сфероцитоз проявляется уже в периоде новорождённое™, имитируя картину гемолитической болезни новорождённых или затяжной конъюгационной гипер- билирубинемии. Клиническая картина гемолитического криза складывается из триады симптомов: бледности, желтухи, спле- номегалии. Кризы могут быть спровоцированы инфекционными заболеваниями, приёмом ряда лекарственных препаратов, но могут быть спонтанными. В межкризовый период больные не жалуются, но увеличенная селезёнка у них пальпируется всегда. Чем тяжелее протекает заболевание, тем отчётливее выражены определённые фендтипические особенности, а именно: башенный череп, готическое нёбо, широкая переносица, большие расстояния между зубами. Эти изменения костной ткани связаны с компенсаторной гиперплазией костного мозга (эритроидного ростка), и, как следствие, остеопорозом плоских костей. В зависимости от тяжести наследственного сфероцитоза степень выраженности клинических симптомов может быть различной. Иногда желтуха может быть единственным симптомом, по поводу которого больной обращается к врачу. Именно к этим лицам относится известное выражение М.А. Шоффара: «Они более желтушны, чем больны». Наряду с типичными классическими признаками заболевания встречаются формы наследственного сфероцитоза, когда гемолитическая анемия может быть настолько хорошо компенсирована, что пациент узнает о заболевании лишь при проведении соответствующего обследования.
Осложнения
Наиболее частое осложнение при наследственном сфероцитозе - развитие желчнокаменной болезни вследствие нарушения билирубинового обмена. Часто за гемолитический криз принимают развитие механической желтухи при желчнокаменной болезни. При наличии камней в жёлчном пузыре показана холецистэктомия вместе со спленэктомией. Выполнение только холецистэктомии нецелесообразно, так как продолжающийся гемолиз рано или поздно приведёт к образованию камней в жёлчных протоках.
Образование трофических язв - достаточно редкое осложнение, встречающееся у детей. Язвы возникают из-за разрушения эритроцитов, вследствие чего происходит тромбирование сосудов, развивается ишемия.
Очень редко возникают так называемые арегенераторные, или апластические, кризы, когда повышенный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается усиленным эритропоэзом. В результате этого ретикулоциты исчезают из крови, быстро нарастает анемия, уровень непрямого билирубина падает. Сейчас ведущая этиологическая роль при данном осложнении отводится парвовирусу (В 19).
Диагностика этого заболевания достаточно проста. Диагноз наследственного сфероцитоза делают несомненным следующие признаки: желтуха, деформация лицевого черепа, увеличенная селезёнка, сфероцитоз эритроцитов, их пониженная осмотическая стойкость, высокий ретикулоцитоз. Большую помощь в постановке правильного диагноза играет тщательный сбор анамнеза. Как правило, аналогичные симптомы удаётся обнаружить у одного из родителей больного, хотя их выраженность может быть иной (например, периодическая иктеричность склер). В редких случаях родители совершенно здоровы. Трудности диагностики часто обусловлены желчнокаменной болезнью, обычно сопровождающей наследственный микросфероцитоз (из-за образования в протоках и жёлчном пузыре билирубиновых камней). Свойственная гемолизу непрямая билирубинемия при холелитиазе сменяется прямой - возникает механическая желтуха. Болезненность в области жёлчного пузыря, некоторое увеличение печени - обычные признаки при наследственном микросфероцитозе. Нередко в течение многих лет больных ошибочно рассматривают как лиц, страдающих заболеванием желчевыводящих путей или печени. Одна из причин ошибочного диагноза в данном случае - отсутствие сведений о ретикулоцитах.
Лабораторная диагностика включает ряд исследований.
Клинический анализ крови - определяется нормохромная гиперрегенераторная анемия, микросфероцитоз эритроцитов. В период криза может быть нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. Характерно увеличение СОЭ.
Биохимический анализ - крови отмечают повышение непрямого билирубина, сывороточного железа, ЛДГ.
Обязательно исследование осмотической резистентности эритроцитов в растворах натрия хлорида различной концентрации. При наследственном сфероцитозе отмечают снижение минимальной осмотической резистентности, когда гемолиз наименее стойких эритроцитов начинается уже при концентрации натрия хлорида 0,6-0,7% (норма 0,44-0,48%). Максимальная стойкость может быть повышена (норма 0,28-0,3%). Среди больных наследственным сфероцитозом встречаются лица, у которых, несмотря на явные изменения морфологии эритроцитов, в обычных условиях осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. В этих случаях необходимо её исследовать после предварительной суточной инкубации эритроцитов. К морфологическим особенностям эритроцитов при наследственном сфероцитозе относятся шарообразная форма (сфероциты), уменьшение диаметра (средний диаметр эритроцита <6,4 мкм), увеличение толщины (2,5-3 мкм при норме 1,9-2,1 мкм) при обычно нормальном среднем объёме эритроцитов. В связи с этим в большинстве клеток не видно центрального просветления, так как эритроцит из двояковогнутого превращается в шаровидный.
Костно-мозговая пункция не обязательна. Она проводится только в неясных случаях. В миелограмме должно быть компенсаторное раздражение эритроидного ростка кроветворения.
Для проведения дифференциальной диагностики с иммунными гемолитическими анемиями необходимо ставить пробу Кумбса. При наследственном сфероцитозе она отрицательная.
Окончательно и достоверно подтвердить диагноз наследственного сфероцитоза позволяет проведение электрофореза белков мембраны эритроцита в сочетании с количественным определением белков.
Дифференциальный диагноз
Сфероцитоз эритроцитов и другие признаки гемолиза (желтуха, увеличение селезёнки, ретикулоцитоз) встречаются и при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в отличие от наследственного микросфероцитоза при последних не бывает изменений костей черепа, признаков наследственного микросфероцитоза у кого-либо из родителей; при первых клинических проявлениях аутоиммунного гемолиза ещё не отмечается существенного увеличения селезёнки, болезненности в области жёлчного пузыря, но анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов выражены больше, чем при микросфероцитозе. В сомнительных случаях необходимо проводить пробу Кумбса, которая бывает положительной (прямая проба) в большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии и отрицательной при наследственном микросфероцитозе.
Лечение
Исход
При лёгком течении заболевания, а также при своевременно проведённой спленэктомии исход благоприятный. Течение наследственного сфероцитоза волнообразное. Вслед за развитием криза улучшаются клинико-лабораторные показатели и наступает ремиссия, которая может длиться от нескольких недель до нескольких лет.
