Термин «акантолитическая пузырчатка » (АП) охватывает группу злокачественных кистозных заболеваний, которые поражают кожу и слизистые оболочки. АП - аутоиммунное, потенциально летальное заболевание кожи и оболочек слизистых, которое клинически проявляется наличием внутриэпидермальних пузырей. Лечение больных с акантолитической пузырчаткой является одной из самых сложных проблем дерматологии.
Смертность в результате этого заболевания уже в течение первых двух лет достигает 30%. Без применения глюкокортикостероидных препаратов (ГКСП) смерть в этот срок практически неизбежна. Ремиссии имеют неустойчивый характер даже в случае проведения перманентной поддерживающей терапии ГКСП.
АП известна еще со времен Гиппократа. До появления работ П.В. Никольского (1889) пузырчаткой называли буллезное поражение кожи неясного происхождения. В 1953 W.F. Lever с помощью патогистологического метода, а в 1964 EH Buetner и R.E. Jordon с помощью иммунофлюоресцентного метода описали морфологические особенности этого дерматоза.
АП отличается от других заболеваний группы буллезный дерматозов, кроме клинической картины, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Она относится к органо-аутоиммунным заболеваниям. Главным патогистологическим симптомом акантолитической пузырчаткой является акантолиз - потеря связи между клетками мальпигиевого слоя многослойного плоского эпителия. Для цитологического исследования материал берут путем мазков-отпечатков, которые окрашивают по методике Мая-Грюнвальда-Гимза. Акантолиз диагностируют на основе выявления на поверхности эрозий или на дне пузырей акантолитических клеток. Акантолитические клетки Тцанка - клетки мальпигиевого слоя многослойного плоского эпителия, подвергшиеся дегенеративно-дистрофическим изменениям. Они интенсивно окрашиваются в фиолетовый цвет, в основном имеют меньший, чем у нормальных клеток размер и ядро, занимающие две трети площади клетки, и несколько ядрышек.
АП является дерматозом, который сравнительно редко выявляют. По данным Н.Д. Шеклакова, ее диагностируют у 0,74% всех пациентов с дерматологическими заболеваниями. Случаи АП в мире зарегистрированы в возрасте от 3 до 89 лет. Заболеваемость мужчин и женщин, по данным одних авторов, одинакова, а по мнению других, болеют преимущественно женщины. В настоящее время АП диагностируют у пациентов всех рас и этнических групп, преимущественно среди евреев. АП распространена в России повсеместно, заболеваемость составляет около 0,028 на 10000 населения. Среди пациентов с акантолитической пузырчаткой в возрасте от 15 до 84 лет 71,3% составляли женщины, у которых обычная пузырчатка была диагностирована у 77,8%, листовидная - у 9,7%, себорейная - у 9 , 7%, вегетирующую - у 2,8%.
Этиопатогенез. Болеют преимущественно женщины в возрасте 40-60 лет, однако не исключено поражение лиц любой возрастной группы. Этиопатогенез до конца не выяснен. Важную роль в развитии заболевания играют нарушения функции коры надпочечников, нарушения водного, а особенно солевого обмена, о чем свидетельствует резкое снижение суточного выделения с мочой хлорида натрия, имеют место дегенеративные изменения в головном, спинном мозге и в межпозвоночных ганглиях, нарушения ферментных систем. Перспективна теория, согласно которой пузырчатка вызывается представителем группы ретровирусов при наличии генетической предрасположенности.
В основе патогенеза пузырчатки лежат аутоиммунные процессы, суть которых заключается в формировании аутоантител к цементирующей межклеточной субстанции (десмосомам) и мембранам клеток шиповатого слоя эпидермиса под влиянием изменения их антигенной структуры, предположительно индуцируемой в свою очередь измененной ядерной ДНК. Они получили название «пемфигусподобных» антител; по своей природе они принадлежат к IgG и обнаруживаются в реакции прямой иммунофлюоресценции в виде фиксированных комплексов антиген – антитело в местах образования пузырей; могут быть выявлены в эпидермисе внешне не пораженной кожи, а также в сыворотке крови больных пузырчаткой. Они обуславливают формирование патогистологического процесса – акантолиза – ведущего звена в патогенезе пузырчатки; под их влиянием происходит растворение межклеточной субстанции, разрушение десмосом и утрата способности клеток эпидермиса к воспроизводству. Согласно этой концепции, акантолиз при пузырчатке первичен, а повреждения клеток вторичны.
Однако эта теория не может быть принята безоговорочно. У 10 – 25 % больных пузырчаткой не удается выявить ни фиксированных, ни циркулирующих «пемфигусподобных» антител. Вместе с тем, аналогичные антитела могут быть обнаружены в сыворотке крови при обширных ожогах, синдроме Лайелла, пенициллиновой токсидермии, буллезном пемфигоиде, системной красной волчанке и других патологических процессах. Эти обстоятельства ставят под сомнение, что «пемфигусподобные» антитела служат причиной акантолиза, несмотря на их фиксацию в местах развития пузырей у подавляющего большинства больных пузырчаткой.
Н.С. Потекаевым с соавт. обоснована новая концепция патогенеза пузырчатки, основу которой составляет синдром регенераторно-пластического дефицита, обусловленного неполноценным синтезом белковых структур непораженных кератиноцитов, что приводит к их функциональным и морфологическим повреждениям. Этот патологический процесс первоначально возникает в ядре клеток еще базального слоя. В шиповатых клетках к нарастающим изменениям ядра присоединяется изменение цитоплазматических органелл, в первую очередь функционально ведущих – тонофибрилл и связанных с ними десмосом, вплоть до их растворения, что приводит к формированию акантолиза. Первопричиной этих повреждений служит снижение синтеза ДНК-зависимой РНК в кератиноцитах под влиянием какого-то воздействия (ретровируса?) на генетический аппарат клетки. Этот сложный патологический процесс сопровождается изменением антигенного состава клеток эпидермиса, что приводит к выработке «пемфигусподобных» антител. Таким образом, согласно этой точке зрения, акантолиз и образование «пемфигусподобных» антител – конечный этап морфогенеза при пузырчатке, а не его начало.
Аутоиммунные нарушения при пузырчатке несомненно важны в прикладном аспекте: выявление «пемфигусподобных» антител, особенно фиксированных, свидетельствует о наличии этого заболевания, а по титру циркулирующих антител и его динамике можно прогнозировать течение болезни, оценивать результаты лечения и вносить в него коррективы.
Акантолиз лежит в основе важных дифференциально-диагностических признаков пузырчатки – симптомов Никольского, Асбо-Хансена, «груши», а также определения акантолитических клеток мазком-отпечатком стерильным ученическим ластиком со дна пузырей (клеток Тцанка).
Акантолитические клетки – это измененные шиповатые клетки эпидермиса. Их особенности:
1) величина меньше нормальных шиповатых клеток эпидермиса, но ядро в несколько раз больше;
2) ядра клеток интенсивно окрашены;
3) клетки нередко содержат несколько ядер;
4) в увеличенном ядре обнаруживаются 2-3 крупных ядрышка;
5) цитоплазма базофильна и окрашивается неравномерно: вокруг ядра светло-голубая зона, а по периферии – интенсивно-cиний ободок («ободок концентрации»);
Клетки Тцанка не являются патогномоничным признаком истинной пузырчатки. Подобные клетки могут быть обнаружены при простом и опоясывающем герпесе, ветряной оспе, хронической доброкачественной семейной пузырчатке, пустулёзном псориазе и ряде других дерматозов. Тем не менее, цитологический метод облегчает распознавание пузырчатки.
Пузырчатка – мономорфный дерматоз с интраэпидермальным расположением пузырей.
Различают несколько клинических форм истинной пузырчатки: вульгарная, вегетирующая, листовидная, себорейная и бразильская.
Пузырчатка вульгарная
Встречается наиболее часто.
Заболевание начинается с поражения слизистой оболочки рта, а именно – зева, чему способствует ангина, грипп, удаление и протезирование зубов. Пузыри вначале единичные, имеют тонкую, дряблую покрышку, которая быстро вскрывается с образованием болезненных ярко-красных эрозий, по периферии которых видны отдельные обрывки беловатого эпителия. Прием пищи затруднен или почти невозможен вследствие резкой болезненности, на красной кайме губ эрозии покрываются геморрагическими и серозными корками. При поражении гортани и глотки голос становится хриплый. Изо рта –тяжелый гнилостный запах. Общее состояние больных остается удовлетворительным, на смену регрессированным высыпаниям появляются новые.
Локализованный процесс длится от нескольких дней до 3-6 месяцев и более, затем в процесс вовлекаются кожные покровы и наступает генерализация процесса, которая отличается быстрым распространением высыпаний по всему кожному покрову. Пузыри могут достигать крупных размеров – до величины куриного яйца и более, могут сливаться друг с другом, покрышка их дряблая, а содержимое мутное или гнойное. Обширные эрозии окаймлены обрывками эпидермиса, имеют ярко-красную или синюшно-розовую окраску, покрыты серозным экссудатом.
При генерализации кожных высыпаний отмечается ухудшение общего состояния больного: слабость, недомогание, потеря аппетита, бессонница, лихорадка до 38-39 градусов, диарея, отеки; присоединяется вторичная инфекция, развивается кахексия, интоксикация, дегидратация. Без лечения – летальный исход. Положительные симптомы Никольского (краевой и отдаленный), Асбо-Хансена. Субъективно – боль, жжение, зуд.
Пузырчатка вегетирующая
Она отличается преобладанием вегетирующих элементов, т. е. папилломатозных разрастаний и более доброкачественным течением. Пузыри первоначально также располагаются на слизистой оболочке полости рта, затем преимущественно вокруг естественных отверстий и в кожных складках. При вскрытии пузырей обнажаются ярко-красные мокнущие эрозии, на их поверхности формируются сочные вегетации розово-красного цвета, мягкой консистенции высотой 0,1 – 1 см и более; поверхность их покрывается сероватым налетом, серозным или гнойным отделяемым, корками. Ощущается зловонный запах.
Субъективно – болезненность и зуд различной интенсивности. Течение вегетирующей пузырчатки более длительное, чем вульгарной, могут быть продолжительные ремиссии (по несколько месяцев или лет). Симптом Никольского положительный вблизи очагов.
Пузырчатка листовидная (эксфолиативная)
Встречается реже вульгарной, но чаще вегетирующей. Слизистые оболочки, за редким исключением, не поражаются.
Характерны плоские, с тонкой и дряблой покрышкой пузыри небольших размеров, возникающие на эритематозном фоне. Поверхностные эрозии розово-красного цвета, поверхностные с обильным серозным отделяемым, которое подсыхает в пластинчатые корочки. Тонкие пластинчатые корки напоминают листы бумаги, откуда название этого дерматоза. Обычно корки не отторгаются, а наслаиваются друг на друга и формируются массивные слоистые образования.
Кроме пузырей в качестве первичных элементов могут быть шелушащиеся папулы и пятна розово-красного цвета.
Часто отмечается быстрое распространение процесса по всему кожному покрову с возникновением экссудативной эритродермии: пораженная кожа диффузно гиперемирована, отечна и инфильтрирована, покрыта дряблыми пузырями, мокнущими эрозиями, гиперкератотическими чешуйками и слоистыми корками. Нередко волосы выпадают, ногти отторгаются.
Симптом Никольского резко положительный. Субъективно – зуд, т. к. в крови – эозинофилия до 40% и более, боль. Течение длительное – 2-5 лет и более.
Пузырчатка эритематозная (себорейная, синдром Сенира-Ашера)
Начинается, как правило, с поражения лица, или волосистой части головы с последующим распространением на грудь, межлопаточную область, крупные складки и другие участки кожного покрова. Слизистые оболочки и конъюнктива глаз поражаются редко.
Первоначально возникают розово-красные бляшки диаметром 2-5 см с четкими границами, округлыми или неправильными очертаниями. Их поверхность может быть покрыта либо сухими чешуйками, на оборотной стороне мягкие шипики, либо жирными желтовато-коричневыми корками, после отхождения которых обнажаются мокнущие эрозии. Клетки Тцанка «+» определяются. Центральная часть бляшек западает, а периферическая окаймлена бахромкой отслаивающегося эпидермиса.
Симптом Никольского положительный, краевой. Со временем, через 2-3 недели, или 2-3 года и более появляются пузыри, как и при вульгарной или листовидной пузырчатке, что может привести к трансформации себорейной пузырчатки в эти формы. Обострение и трансформация пузырчатки провоцируются инсоляцией.
Пузырчатка бразильская (тропическая) – это вариант листовидной пузырчатки, встречающейся в юго-западной части Бразилии и близлежащих государствах.
Дифференциальная диагностика истинной пузырчатки проводится с: герпетиформным дерматитом Дюринга, буллезным пемфигоидом Левера, синдромом Лайелла, себорейной экземой.
Диета, богатая витаминами и белками, с резким ограничением углеводов, жиров и поваренной соли.
1. Основное лекарственное средство – кортикостероидные гормоны. Препаратом выбора до сих пор остается преднизолон. Начальная доза – 120-180 мг/сутки и более. Больным в крайне тяжелом состоянии показана пульс-терапия – 1000 мг преднизолона в сутки в/в однократно. При правильно подобранной дозе терапевтический эффект (нет свежих пузырей, эрозии хорошо заживают) наступает на 10-14 сутки, затем начинают постепенное (во избежание синдрома отмены) снижение гормона на 2,5 – 5, 0 мг каждые 3-5 дней.
При достижении суточной дозы 20-30 мг дальнейшее её уменьшение во избежании рецидива заболевания следует проводить с большой осторожностью до поддерживающей дозы – 5,0-2,5 мг.
Кроме преднизолона используют триамцинолон, медипред, дексаметазон и другие гормональные препараты. Количество их таблеток эквивалентно количеству таблеток преднизолона.
Необходимо помнить об осложнениях стероидной терапии: развитие синдрома Иценко-Кушинга, ожирение, стероидный диабет, эрозивно-язвенная патология ЖКТ, гипертония, бессонница, острый психоз, инфаркт миокарда. Особое место среди осложнений гормонотерапии занимает системная ангиопатия. Её кожное проявление – «кортикостероидная» кожа: субатрофия, сухость кожи, выраженная склонность к появлению на ней геморрагических пятен в ответ на механическое раздражение.
У больных истинной пузырчаткой во избежание побочных явлений гормональной терапии каждые 10 дней необходимо исследовать общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на сахар, анализ кала на скрытую кровь, ежедневный контроль АД, при необходимости – консультации терапевта и смежных специалистов.
2. Соли калия (до 3-х г в день): панангин, аспаркам, оротат калия. Они необходимы для поддержания работы сердечной мышцы и восстановления водно-электролитного баланса. Из продуктов – печеный картофель.
3. Соли кальция в виде хлорида кальция внутривенно, глюконата кальция внутримышечно, пантотената кальция внутрь для предотвращения остеопороза.
4. Антибиотикотерапия для профилактики вторичного инфицирования.
5. Антигистаминные, гипосенсибилизирующие препараты.
6. Витаминотерапия.
7. Гемодез и другие кровезаменители для нормализации водно-электролитного баланса, купирования дегидратации.
8. В качестве средств, дополняющих кортикостероидную терапию, особенно при тяжелых случаях пузырчатки, назначаются цитостатики: метотрексат, азатиоприн и др. Продолжительность их применения зависит от терапевтического эффекта. Метотрексат – вводят в/м по 25 мг 1 раз в неделю; на курс 6-8 инъекций. Число курсов и промежутки между ними определяются тяжестью кожного процесса или в таблетках по Ванштейну: 25 мг 1 раз в неделю в 3 приема.
Осложнения при лечении цитостатиками: изъязвление слизистой ЖКТ, нарушение функции печени, почек и поджелудочной железы, кроветворения, алопеция. Показания к их отмене: лейкопения ниже 4.109, снижение гематокрита на 10% и более, диарея, свежие язвы ЖКТ.
9. Анаболитические стероиды (ретаболил, нерабол).
10. Местное лечение – водные растворы анилиновых красителей, кортикостероидные мази, орошения с анестезирующими средствами, полокортолон. Прогноз при пузырчатке всегда серьезен, больные должны находится под диспансерным наблюдением.
Пузырчатка (пемфигус) - это хроническое тяжелое заболевание кожи и слизистых оболочек, характеризующееся высыпанием пузырей на неизмененной с виду коже или слизистых оболочках.
Различают пузырчатку истинную, или акантолитическую, и неакантолитическую.
К акантолитической пузырчатке относятся следующие ее клинические разновидности: вульгарная вегетирующая, листовидная и себорейная, или эритематозная.
Для всех клинических разновидностей истинной пузырчатки характерно наличие акантолиза (одна из форм дегенеративного изменения клеток эпидермиса), который заключается в расплавлении межклеточных мостиков, дегенеративном изменении ядер и потере части протоплазмы; в результате происходит нарушение связи не только между клетками мальпигиевого слоя, но и между слоями эпидермиса. Такие, так называемые акантолитические, клетки легко обнаруживаются в мазке-отпечатке, взятом со дна пузыря или поверхности . Каждой клинической стадии соответствует определенная цитологическая картина. Пузыри образуются вследствие акантолиза внутри эпидермиса. Акантолитической пузырчаткой болеют чаще люди в возрасте 40- 60 лет. В детском возрасте заболевание наблюдается очень редко.
К неакантолитической пузырчатке относят собственно неакантолитическую пузырчатку (буллезный пемфигоид), слизисто-синехиальный атрофирующий буллезный дерматит (пузырчатку глаз, рубцующий пемфигоид) и доброкачественную неакантолитическую пузырчатку слизистой оболочки только полости рта. При неакантолитической пузырчатке пузыри образуются вследствие воспалительного процесса.
Этиология пузырчатки не выяснена.
Вульгарная пузырчатка . Более чем у половины больных заболевание начинается с поражения слизистой оболочки полости рта или губ. Пузыри на слизистой оболочке обнаруживаются редко, так как покрышки их легко разрушаются, оставляя эрозии, обычно располагающиеся на неизмененной слизистой оболочке. Пузыри на коже вначале напряжены и имеют прозрачное (серозное) содержимое; образуются эрозии бледно-розового или ярко-красного цвета, а ссыхается в рыхлые или плотные корки. В начальной фазе пузырчатки, которая длится от нескольких недель до нескольких месяцев, высыпания на слизистых оболочках или коже субъективных ощущений не вызывают или они минимальны. В фазе обострения количество высыпаний увеличивается, часто образуются обширные, весьма болезненные эрозивные поверхности, появляются , раздражительность, угнетенное состояние психики, а при поражениях разлитого характера слизистой оболочки рта и губ затрудняется прием пищи. У некоторых больных повышается .
Вегетирующая пузырчатка встречается значительно реже, чем вульгарная. Пузыри, более мелкие, чем при вульгарной пузырчатке, располагаются на слизистых оболочках рта, губ, вокруг естественных отверстий тела и в складках кожи. Обильное отделяемое с поверхности очагов издает неприятный запах. На поверхности эрозий образуются папилломатозные разрастания, напоминающие широкие кондиломы, свойственные вторичному рецидивному сифилису. Больные жалуются на болезненность в очагах.
Листовидная пузырчатка характеризуется очень поверхностным расположением плоских пузырей с тонкими покрышками. Поверхность образующихся эрозий покрыта тонкими листовидными корочками. Процесс довольно быстро распространяется на весь кожный покров, но явления кахексии нарастают медленно, заболевание длится годами.
Себорейная (эритематозная) пузырчатка начинается с поражения кожи лица, волосистой части головы, спины и груди. Вначале появляются эритематозно-сквамозные очаги, напоминающие себорейную или красную волчанку. Позже поражение принимает распространенный характер, очаги покрываются жирными желтоватого цвета чешуйками, появляются поверхностные слабо напряженные пузыри, эрозии, рыхлые корки.
При всех разновидностях истинной пузырчатки в фазе обострения обнаруживаются акантолитические клетки и, как правило, хорошо выявляется симптом Никольского (при потягивании за обрывок покрышки пузыря с виду неизмененные верхние слои эпидермиса отторгаются наподобие ленты).
При всех клинических формах истинной пузырчатки болезнь постепенно прогрессирует, развивается кахексия; исход летальный.
Собственно неакантолитическая пузырчатка (буллезный пемфигоид) имеет несколько клинических разновидностей: универсальная, полиморфная и мономорфная, а также собственно неакантолитическая пузырчатка слизистых оболочек. Пузыри напряженные, образуются под эпидермисом (). Эта форма пузырчатки часто напоминает герпетиформный дерматит Дюринга (см. Дюринга болезнь); в отличие от последнего, субъективные ощущения выражены слабее, пробы с йодидом калия отрицательны.
При собственно неакантолитической пузырчатке, в отличие от истинной пузырчатки, относительно благоприятный. Собственно неакантолитическая пузырчатка, как правило, встречается у лиц пожилого и старческого возраста.
Слизисто-синехиальный атрофирующий буллезный дерматит (пузырчатка глаз, пузырчатка конъюнктивы, рубцующий пемфигоид) наблюдается преимущественно у пожилых людей. Пузыри с последующим образованием рубцов, и атрофических участков возникают на коже и слизистых оболочках глаз, рта, носа, глотки, и половых органов. Болезнь протекает многие годы, может приводить к , сужению пищевода.
Пузыри располагаются субэпидермально (акантолиза нет).
Доброкачественная неакантолитическая пузырчатка слизистой оболочки только полости рта характерна появлением субэпителиальных (без явлений акантолиза) пузырей только на слизистой оболочке полости рта. Болеют преимущественно женщины старше 40 лет. Заболевание склонно к самостоятельно возникающим ремиссиям.
При всех формах неакантолитической пузырчатки симптом Никольского отсутствует, однако может наблюдаться отслоение всего эпидермиса на расстоянии 3-5 мм от очага.
Пузырчатка (pemphigus; от греч. pemphix, pemphigos - пузырь) - тяжелое заболевание кожи и часто слизистых оболочек; характеризуется высыпанием пузырей на неизмененных с виду коже или слизистых оболочках. С применением в терапии кортикостероидов исход заболевания для большинства больных теперь не является фатальным.
К группе истинной, или акантолитической, пузырчатки относятся следующие разновидности пузырчатки: вульгарная (p. vulgaris), вегетирующая (p. vegetans), листовидная (p. foliaceus) и себорейная, или эритематозная (p. seborrhoicus, s. erythematosus). Некоторые авторы относят к этой группе и бразильскую пузырчатку (fogo selvagem), считая ее вариантом листовидной. Заболевание чаще возникает в возрасте 40-60 лет, преимущественно у женщин.
К группе так называемой неакантолитической пузырчатки относятся собственно неакантолитическая пузырчатка, или буллезный пемфигоид, слизисто-синехиальный атрофирующий буллезный дерматит (пузырчатка глаз) и доброкачественная неакантолитическая пузырчатка слизистой оболочки только полости рта. Эти заболевания характеризуются, помимо клинических особенностей, в основном удовлетворительным прогнозом для жизни больного.
Термин «пузырчатка» применяется также для обозначения других заболеваний, характеризующихся высыпаниями пузырей: пузырчатка новорожденных, врожденная пузырчатка, сифилитическая пузырчатка и др.
Этиология истинной пузырчатки не выяснена. Имеется несколько теорий ее происхождения: вирусная, неврогенная, нарушения обмена веществ (особенно водно-солевого), эндокринная, энзимная, токсическая и, наконец, наследственная, имеющая наименьшее число сторонников.
Вульгарная пузырчатка . Более чем у 60% больных заболевание начинается с поражения слизистой оболочки полости рта или губ, но пузыри при такой локализации удается наблюдать редко, так как покрышки их тонкие, легко разрушаются. Образовавшиеся эрозии располагаются на видимо неизмененной слизистой оболочке. Пузыри на коже, как правило, более или менее напряжены и вначале наполнены прозрачным серозным содержимым. Эрозии имеют бледно-розовый или ярко-красный цвет, поверхность их может быть покрыта густым серозным или даже гнойным экссудатом, который нередко ссыхается в корки. На местах поражения остается пигментация различной степени интенсивности.
В начальной стадии, которая может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев, на коже или слизистых оболочках появляются единичные пузыри, эрозии довольно быстро эпителизируются. Общее состояние больного удовлетворительное, субъективные ощущения отсутствуют или минимальны.
В стадии обострения (генерализации) высыпание пузырей увеличивается, эрозии часто сливаются, образуя обширные эрозивные поверхности. На слизистой оболочке рта и красной кайме губ эрозии также сливаются друг с другом, весьма болезненны, прием пищи часто крайне затруднен. Значительно ухудшается общее состояние больных: повышается температура, появляются бессонница, раздражительность, угнетенное состояние. При дальнейшем прогрессировании болезни и нарастании явлений интоксикации развивается кахексия. Если не наступает улучшения спонтанного (крайне редко) или под влиянием кортикостероидной терапии, то стадия генерализации заканчивается гибелью больного.
При лечении кортикостероидными препаратами, как правило, наступает эпителизация; новые пузыри появляются все реже и реже. Общее состояние больного улучшается, восстанавливается трудоспособность. В дальнейшем при получении больным «поддерживающих» суточных дозировок кортикостероидных препаратов на коже или слизистых оболочках могут появляться единичные мелкие пузыри, но образующиеся эрозии довольно быстро эпителизируются и общее состояние больного не нарушается, если болезнь вновь не переходит в стадию обострения.
Вегетирующая пузырчатка выделена Нейманном (I. Neumann). Заболевание очень часто начинается с поражения слизистой оболочки рта, но довольно быстро пузыри появляются вокруг естественных отверстий тела и в крупных складках кожи. При вскрытии пузырей на поверхности эрозий образуются папилломатозные разрастания. Обильное отделяемое с поверхности очагов легко разлагается, издавая чрезвычайно неприятный запах. Распространяются очаги за счет серпегинирующего роста, сами же очаги весьма напоминают широкие кондиломы, свойственные вторичному рецидивному периоду сифилиса. Больные жалуются на болезненность в очагах, жжение и иногда зуд. При прогрессировании процесса болезнь также заканчивается летально.
Листовидная пузырчатка описана Казенавом (P. L. Cazenave); характеризуется поверхностно расположенными плоскими пузырями с тонкими покрышками, которые легко разрушаются. Бледно-розовая поверхность эрозий обычно покрыта тонкими пластинчатыми корочками. Иногда крупные участки кожи представляют собой сплошную влажную (местами сухую) эрозивную поверхность. Процесс довольно быстро распространяется на весь кожный покров, часто выпадают волосы и наблюдаются тяжелые дистрофии ногтей. Периодически процесс затухает. У некоторых больных при длительном существовании очагов на их поверхности наблюдаются папилломатозные и веррукозные разрастания. Явления кахексии нарастают медленно, и процесс может продолжаться многие годы. Начальных проявлений листовидной пузырчатки на слизистой оболочке полости рта не бывает, вообще же слизистая оболочка полости рта поражается крайне редко.
Себорейная пузырчатка [синоним: эритематозная пузырчатка (p. erythematosus), синдром Сенира-Ашера] описана Сениром и Ашером (F. Senear, В. Usher). Болезнь начинается чаще с поражения кожи лица, груди, спины и волосистой части головы. Вначале появляются эритематозно-сквамозные очаги, по виду напоминающие себорейную экзему или красную волчанку. После удаления чешуек поверхность очага становится слегка влажной, нередко с точечными углублениями. Позже поражение принимает распространенный характер. Очаги покрываются жирными желтоватого цвета чешуйками, рыхлыми корками. Появляются поверхностные, слабо напряженные пузыри. Слизистая оболочка полости рта нередко вовлекается в процесс, который протекает довольно медленно и относительно доброкачественно. У отдельных больных себорейная пузырчатка может трансформироваться в листовидную или вульгарную форму с соответствующим течением.
Бразильская пузырчатка наблюдается эндемически главным образом в районе р. Амазонки. Заболевание начинается с появления плоских пузырей и напоминает по клинической картине листовидную пузырчатку. При хроническом течении отмечаются анкилозы крупных суставов, атрофии мышц и молочных желез у женщин. Слизистая оболочка полости рта не поражается. В отличие от листовидной пузырчатки, прогноз при ней несколько лучше. Заболевание наблюдается в возрасте 10-30 лет.
При всех клинических разновидностях истинной пузырчатки в стадии обострения можно обнаружить симптом П. В. Никольского (1896), выражающийся в отслойке эпидермиса (эпителия) при проведении пальцем под небольшим давлением по видимо неизмененной коже или при потягивании за обрывок покрышки пузыря.
Гистопатология истинной пузырчатки. Акантолиз является неотъемлемым патогенетическим звеном при всех клинических разновидностях истинной пузырчатки. В результате акантолиза, который заключается в расплавлении протоплазматических клеточных выростов (мостиков), потере опорного аппарата (тонофибрилл) клетками и дегенеративных изменениях ядер, происходит нарушение связи не только между отдельными клетками мальпигиева слоя, но и между отдельными слоями эпидермиса. Такие измененные клетки (акантолитические клетки пузырчатки) можно легко обнаружить на дне пузырей или поверхности эрозии (рис. 1). Для обнаружения этих клеток Цанк (A. Tzank) предложил исследовать соскоб со дна пузырей или эрозий. У нас в стране в этих целях применяют исследование не соскоба, а мазков-отпечатков. Каждой клинической стадии пузырчатки соответствует определенная цитологическая картина. Акантолитические клетки обнаруживают у всея больных в стадии обострения (генерализации) процесса, тогда как в начальной стадии и стадии эпителизации их находят не всегда (различная степень выраженности акантолиза).
Лечение истинной пузырчатки проводят кортикостероидными препаратами (кортизон, преднизон, преднизолон, триамцинолон, дексаметазон и др.). Вначале (в течение 12-15 дней) назначают «ударные» суточные дозы гормона, например 40-60-80 мг преднизолона, вследствие чего обычно прекращаются новые высыпания. Затем (каждые 3-5 дней) постепенно снижают суточную дозу препарата на 2,5- 5 мг до установления минимальной, «поддерживающей», равной в среднем 20-5 мг и меньше. Лечение «поддерживающими» суточными дозами кортикостероидов проводят в течение многих месяцев и лет.
Терапия кортикостероидными препаратами, особенно если она продолжается длительное время, вызывает ряд побочных явлений: повышение артериального давления; крови, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение углеводного обмена («стероидный диабет»), синдром Иценко - Кушинга, развитие остеопороза и др. Многие из побочных явлений можно предупредить или ослабить, назначив соответствующую симптоматическую терапию. Диета больных, истинной пузырчатки должна быть богата белками, витаминами, в то же время необходимо» ограничить употребление в пищу углеводов и поваренной соли.
Начало лечения кортикостероидными препаратами, особенно при назначении высоких суточных доз, необходимо проводить, в условиях стационара. В амбулаторных условиях можно проводить лечение «поддерживающими» дозами кортикостероидов. При этом нужно регулярно исследовать, мочу и кровь на сахар, а также периодически исследовать кровь на протромбин. Некоторое значение в терапии истинной пузырчатки (в частности, себорейной) имеет германии, который вводят внутривенно по 0,3-0,5- 1 г с промежутками в 3-5 дней до общей: дозы в 6-8 г. Антибиотики назначают при: возникновении интеркуррентных заболеваний.
Доброкачественная семейная хроническая пузырчатка Гужеро - Хейли-Xейли (Gougerot, Hailey-Hailey) характеризуется появлением главным образом на коже шеи, лопаток, подмышечных впадин, пахово-бедренных: складок мелких пузырей, эрозий, корочек, а также небольших вегетаций. Симптоме Никольского положительный в непосредственной близости к очагам поражения. В мазках-отпечатках с поверхности эрозий также обнаруживаются акантолитические клетки, но, в отличие от клеток: при вульгарной пузырчатке, они меньше и мономорфнее. Заболевание может начаться в любом возрасте, семейный его характер отмечается не всегда. Прогноз благоприятный.
Лечение: в периоды обострения применяют кортикостероидные препараты, антибиотики, большие дозы витамина А, очаги поражения обрабатывают спиртовыми растворами анилиновых красителей и жидкостью Кастеллани. Собственно неакантолитическая пузырчатка, или буллезный пемфигоид, имеет следующие клинические разновидности: универсальную, когда поражаются кожа и слизистые оболочки, полиморфную и мономорфную разновидности (поражается только кожа) и собственно неакантолитическую пузырчатку слизистых оболочек (с поражением слизистой оболочки рта, носа, гортани, половых органов). Пузыри образуются под эпидермисом, явлений акантолиза не отмечается; пузыри на коже чаще полушаровидной формы, напряженные. У некоторых больных наряду с пузырями на коже имеются пятна, уртикоподобные элементы (полиморфный вариант), что весьма напоминает клинику герпетиформного дерматита Дюринга. В отличие от последнего, субъективные ощущения (зуд, жжение) выражены слабее, пробы с йодистым калием отрицательны, диамино-дифенилсульфоны (ДДС) не оказывают терапевтического действия. При неакантолитической пузырчатке симптом Никольского отсутствует.
Лечение: преднизолон в умеренных суточных дозах (40-30 мг), при показаниях - антибиотики; обработка очагов спиртовыми растворами анилиновых красителей; лечение обычно эффективно, но рецидивы заболевания наблюдаются. Прогноз благоприятный, если болезнь не отягощается присоединением интеркуррентных заболеваний.
Пузырчатка глаз, конъюнктивы [пемфигус окулярный (pemphigus ocularis, s. conjunctivae); синоним: слизисто-синехиальный атрофирующий буллезный дерматит, рубцующий пемфигоид, доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек] встречается в любом возрасте, но чаще у пожилых. Поражается слизистая оболочка глаз, что приводит к сращению конъюнктивы век с конъюнктивой глазного яблока (симблефарон) и сужению глазной щели (рис. 2). Развивающийся офтальмосклероз иногда приводит к полной слепоте. Высыпания в виде пузырей с последующим образованием рубцов, спаек и участков атрофии могут возникать первично или после поражения глаз на слизистых оболочках рта, носа, глотки, пищевода и половых органов. Гладкая кожа и кожа волосистой части головы вовлекаются в процесс значительно реже. Болезнь течет многие годы и почти не отражается на общем состоянии. Опасность заключается в образовании сращений между вовлеченными в процесс слизистыми оболочками, возможной слепоте и, наконец, развитии стриктур пищевода вплоть до его перфорации. Пузыри анатомически располагаются субэпидермально, явления акантолиза отсутствуют. У некоторых больных наблюдается самопроизвольное излечение. Назначение преднизолона в суточных дозировках от 40 до 20-15 мг в комбинации с делагилом (хлорохином, резохином) по 0,25 г два раза в день в течение месяца повторными курсами обычно значительно улучшает течение болезни.
Доброкачественная неакантолитическая пузырчатка слизистой оболочки только полости рта описана Б. М. Пашковым и Н. Д. Шеклаковым. При этом заболевании субэпителиальные пузыри без явлений акантолиза возникают только на слизистой оболочке полости рта (рис. 3). Они располагаются на неизмененной или незначительно гиперемированной слизистой оболочке неба, щек, губ, десен и языка. Иногда пузыри образуются в течение нескольких минут после энергичного потирания слизистой оболочки, например щеки шпателем. Заболевание отмечается преимущественно у женщин старше 40 лет, склонно к спонтанным ремиссиям и довольно резистентно к терапии кортикальными стероидами в умеренных суточных дозах и препаратам противомалярийного ряда (делагил, хлорохин, резохин). Рубцов, атрофий, спаек на месте высыпаний не наблюдается.
Рис. 1. Акантолитические клетки пузырчатки (X 750).
Рис. 2. Грубая спайка конъюнктивы век при пузырчатке глаза.
Рис. 3. Неакантолитическая пузырчатка (буллезный пемфигоид): поражение красной каймы кожи губ и языка.
страницы: 50-60
Е.Н. Охотникова1, д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии № 1,Л.Д. Калюжная1, д.м.н., профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии, Ю.И. Гладуш2, генеральный директор,Т.П. Иванова1, Т.Н. Ткачева1, Н.Ю. Яковлева1, Е.В. Поночевная1 1Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика,О.Н. Грищенко2, О.А. Маташ22Национальная детская специализированная больница «ОХМАТДЕТ», г. Киев
Пузырчатка (pemphigus, pemphigus acantholyticus, МКБ-10 – L10) – тяжелое аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, морфологической основой которого является акантолиз – нарушение адгезии между клетками эпидермиса кожи или слизистых, индуцируемое связыванием аутоантител с кератиноцитами и приводящее к образованию пузырей. Страдают пузырчаткой преимущественно люди старше 35 лет, чаще женщины. Дети болеют очень редко. Истинная пузырчатка – злокачественное заболевание, характеризующееся хроническим волнообразным течением, развитием на неизмененной коже и слизистых оболочках пузырей, нарушением общего состояния больных. Без лечения заболевание обычно заканчивается летально.
Заболеваемость вульгарной пузырчаткой составляет в целом 0,5-3,2 случая на 100 тыс. населения . Заболеваемость акантолитической пузырчаткой (АЛП) в Беларуси достигает 0,27 на 100 тыс. населения, в других странах – от 0,08-0,96 (в государствах Западной Европы – Финляндии, Франции, Греции) до 1,6 на 100 тыс. населения в странах Ближнего Востока (Израиле и Иране) .
Этиология АЛП неизвестна. Ее возникновение может быть обусловлено как генетическими, так и внешними факторами. Установлена HLA-ассоциация c антигенами DR4, DR14, DQ1 и DQ3 . Начало заболевания могут провоцировать такие внешние факторы, как инфекция, профессиональная деятельность, употребление определенных пищевых продуктов и лекарственных средств, физические факторы, вирусы . Внешние факторы могут вызвать выработку цитокинов, приводящих к аутоиммунному процессу, повреждающему ткани. Существуют различные теории происхождения АЛП: вирусная, нейрогенная, токсическая, аутоаллергическая, эндокринная, обменная и др. Что касается патогенеза истинной пузырчатки, общепризнанным является обязательное наличие акантолиза.
Первый этап
развития процесса обусловлен активацией аутореактивных Т-клеток. По неизвестным причинам аутоантиген поступает в кровь, откуда поглощается макрофагами и В-клетками. Поступление антигена в кровь может быть спровоцировано эндемичными факторами, вирусными и бактериальными инфекциями, применением препаратов, содержащих сульфгидрильную группу; провоцирующую роль также играет длительное пребывание в условиях жаркого климата и на солнце.
Второй этап
иммунной реакции приводит к активации В-клеток и синтезу высокоаффинных антител субкласса ІgG 4 , которые выявляются в сыворотке у 70-80% больных в период обострения болезни. Известно, что активированные В-лимфоциты переключаются на синтез ІgG 4 под действием интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами 2 типа (Th2-лимфоцитами). Одновременно с развитием иммунного ответа на аутоантиген (по типу ответа на чужеродный антиген) в организме начинают функционировать механизмы толерантности. Одной из гипотез, объясняющих, почему не все предрасположенные лица заболевают пузырчаткой, является предположение о том, что в большинстве случаев происходит активация не Тh2-лимфоцитов, a Th1-клеток, не способных индуцировать переключение В-лимфоцитов на синтез lgG 4 . В этом случае в организме персистируют аутореактивные Т- и В-клетки, однако продуцируемые аутоантитела не вызывают акантолиз эпидермиса. Лишь связывание аутоантител с кератиноцитами приводит к нарушению адгезии между клетками эпидермиса кожи или слизистых оболочек, что индуцирует образование пузырей.
К группе истинной (акантолитической) пузырчатки
относятся следующие формы:
вульгарная;
вегетирующая;
листовидная (эксфолиативная);
эритематозная (себорейная, синдром Сенира – Ашера) .
В большинстве случаев процесс начинается со слизистой оболочки полости рта,
затем может распространяться на кожу и слизистые оболочки. Эти изменения в течение нескольких месяцев и даже лет могут быть единственными симптомами заболевания. В полости рта процесс протекает иначе, чем на коже, что объясняется анатомическими особенностями эпителия. Типичные пузыри на слизистой полости рта обычно наблюдать не удается. Как правило, вульгарная пузырчатка в полости рта протекает без пузырей. Вначале на месте поражения эпителий мутнеет, в центре очага возникает эрозия, быстро распространяющаяся по периферии. Если по такому помутневшему эпителию провести шпателем или тампоном, то верхний слой легко снимается, обнажая эрозивную поверхность. Эрозии при пузырчатке бывают различных размеров – от небольшой ссадины до обширных поверхностей застойно-красного цвета, часто они «голые» (без налета) или покрыты довольно легко снимающимся фибринозным налетом. Высыпания появляются на неизмененной или умеренно воспаленной слизистой оболочке. При этом отмечаются достаточно сильные боли, особенно при приеме пищи и разговоре. Усиливается саливация. Эрозии инфицируются микрофлорой, причем процесс протекает тяжелее в несанированной полости рта. Присоединение кокковой флоры, кандидоза и особенно фузоспирохетоза отягощает состояние больного. Кроме того, возникает тяжелый гнилостный запах.
На коже
пузыри возникают на неизмененном или слегка гиперемированном основании, локализуются главным образом в местах трения одеждой, давления, мацерации (живот, спина, подмышечные впадины, паховые складки и т. д.). Пузыри через несколько часов после возникновения становятся дряблыми, могут принимать грушевидную форму, затем вскрываются, образуя эрозии, которые покрываются корками. Часто присоединяется гноеродная инфекция. Эрозии на коже также очень болезненны. Их эпителизация при благоприятном течении пузырчатки наступает без рубцов.
Кроме слизистой оболочки полости рта и кожи при пузырчатке первично могут поражаться и другие слизистые оболочки
– глотки, пищевода, желудка, кишечника, дыхательных путей, влагалища. Часто обнаруживаются поражения внутренних органов, а также значительные изменения в центральной и периферической нервной системе. Эти изменения не являются специфическими для пузырчатки и носят дистрофический характер.
Течение заболевания
обычно хроническое или подострое, реже – острое. До применения глюкокортикостероидов (ГКС) длительность болезни составляла от 2 мес до 2 лет, а исход, как правило, был смертельным, но в ряде случаев АЛП протекает доброкачественно даже без лечения. Чаще процесс характеризуется волнообразным течением: периоды обострений сменяются ремиссиями, наступающими иногда спонтанно, но в большинстве случаев – под влиянием лечения.
Диагноз АЛП устанавливают на основании клинических данных (поражение слизистых оболочек и кожи), положительного симптома Никольского, результатов цитологических исследований (обнаружение акантолитических клеток – клеток Тцанка), данных прямой реакции иммунофлуоресценции (РИФ), при которой определяется свечение межклеточной субстанции шиповидного слоя при обработке среза конъюгатом антител к IgG человека с флуоресцеином.
Симптом Никольского
позволяет обнаружить нарушение прочности поверхностных слоев эпидермиса при слабом механическом воздействии. Вместе с тем этот феномен может быть положительным при различных формах пузырчатки, а также при других заболеваниях: герпетиформном дерматите Дюринга, эпидермолизе и ряде других дерматозов. При пузырчатке он определяется не всегда, особенно в ранних стадиях болезни. Поэтому для АЛП он не является патогномоничным, а его отсутствие в каждом конкретном случае не исключает этого диагноза.
Общепринятым диагностическим методом является цитологический метод мазков-отпечатков (метод Тцанка, 1948)
– обнаружение акантолитических клеток с поверхности свежей эрозии. Однако выявить акантолитические клетки удается не всегда. Это зависит от ряда причин, прежде всего от стадии заболевания и формы пузырчатки. Обнаружение акантолитических клеток в мазках-отпечатках является дополнительным тестом, но ни в коем случае не заменяет гистологического исследования.
Для обеспечения правильной диагностики необходимо проводить биопсию кожи из очага поражения со свежими пузырями
. В препарате отмечаются межклеточный отек эпидермиса и деструкция десмосом в нижних участках мальпигиева слоя. Имеются щели и пузыри, локализующиеся преимущественно надбазально. Полость пузыря заполнена акантолитическими клетками.
Необходимым условием квалифицированного установления диагноза истинной пузырчатки является проведение РИФ. Посредством непрямой РИФ
выявляют антитела к компонентам эпидермиса при обработке криосрезов пищевода мартышки сывороткой больных и люминесцирующей сывороткой против IgG человека. Прямая РИФ
в срезах кожи больных выявляет непосредственно антитела класса IgG, локализующиеся в межклеточных промежутках шиповидного слоя эпидермиса.
Благодаря последним достижениям в области изучения антигенов, ассоциированных с истинной пузырчаткой, в настоящее время стало возможным выполнять иммунохимические исследования
, позволяющие более четко дифференцировать буллезные дерматозы и различные формы истинной пузырчатки. У больных пузырчаткой выявляют аутоантитела к белкам межклеточной адгезии кератиноцитов кожи – десмоглеину-3 и десмоглеину-1, входящих в состав десмосом и формирующих контакты между клетками .
Уровень циркулирующих антител к десмоглеину-3 человека повышен в сыворотках у 80-85% больных пузырчаткой по сравнению с контрольной сывороткой доноров . Лечение ГКС приводит к снижению их уровня в сыворотке у 80% больных с повышенным титром. Выявлены случаи клинического улучшения без снижения титра антител к десмоглеину-3.
Истинную пузырчатку следует дифференцировать в первую очередь от пемфигоида, многоформной экссудативной эритемы, лекарственной аллергии, буллезной формы красного плоского лишая, герпетиформного дерматита, буллезного эпидермолиза. Но акантолитические клетки обнаруживаются только при пузырчатке.
Основными средствами лечения пузырчатки являются ГКС (преднизолон, триамцинолон, дексаметазон) и цитостатики. Применение ГКС у большинства пациентов приводит к полному или почти полному исчезновению клинических признаков заболевания. Однако если прекратить терапию, как правило, наступает рецидив. Поэтому лечение таких больных должно проводиться непрерывно, даже при полном отсутствии клинических признаков заболевания. Применяют высокие, так называемые ударные дозы, которые подбираются индивидуально (50-80 мг преднизолона или 8-10 мг дексаметазона в сутки у взрослых пациентов), в течение 10-15 дней (до 3-4 нед), пока не прекратятся новые высыпания. Затем дозу медленно снижают и доводят до индивидуальных поддерживающих суточных доз: 10-15 мг преднизолона или 0,5-1 мг дексаметазона. При длительном применении ГКС почти у всех пациентов возникают различные побочные явления, снижается реактивность организма.
Для уменьшения количества осложнений рекомендуется ограничение в пище поваренной соли и воды, прием внутрь витаминов, особенно витамина С и группы В, хлорида калия по 0,5-1 г 3 раза в день или других препаратов калия (панангин, калия оротат). Питание должно быть преимущественно белковым с ограничением жиров и углеводов.
Одновременно с ГКС для лечения пузырчатки применяют цитостатики, в основном метотрексат: 35-50 мг 1 раз в неделю.
Местная терапия
направлена на борьбу с вторичной инфекцией, дезодорирование полости рта, уменьшение болевых ощущений. Рекомендуются тщательная санация полости рта, применение антисептических растворов в нераздражающих концентрациях, обезболивающих средств в виде ванночек для полости рта, аппликаций, смазываний, использование кортикостероидных мазей. При кандидозе применяют противогрибковую терапию. При поражении губ страдания больных облегчают мази с ГКС и антибиотиками, масляный раствор витамина А и др. Но даже при правильном и своевременном лечении прогноз при истинной пузырчатке с учетом осложнений ГКС-терапии остается неблагоприятным.
В качестве иллюстрации приводим клинический случай тяжелого течения АЛП у пациентки, получавшей лечение в педиатрическом отделении Национальной детской специализированной больницы (НДСБ) «ОХМАТДЕТ».
В нашей практике это был случай редкого тяжелого системного течения АЛП у подростка, представляющий сложную диагностическую задачу для многих педиатров, наблюдавших данного пациента. Поэтому он представляет значительный интерес для практикующих детских врачей различных специальностей.
Девочка Н., 15 лет,
жительница сельской местности, поступила в педиатрическое отделение НДСБ «ОХМАТДЕТ» по переводу из пульмонологического отделения Областной детской больницы в тяжелом состоянии за счет дыхательной недостаточности (ДН) III степени смешанного характера, сердечной недостаточности (СН) II-А стадии с диагнозом: «Бронхиальная астма, персистирующая форма, средней тяжести, период обострения; вульгарная пузырчатка слизистых оболочек, вторичный гиперкортицизм».
Из анамнеза жизни:
ребенок от третьей нормально протекающей беременности, третьих физиологических родов (имеет двух здоровых старших братьев), масса при рождении – 4 кг, рост – 54 см. До 2 лет часто болела респираторными заболеваниями легкого и среднетяжелого течения. В 5-летнем возрасте перенесла подчелюстной лимфаденит невыясненной этиологии; в 6 лет – мезаденит на фоне ОРВИ; в 8 лет – шейную лимфаденопатию; в 14 лет – энтероколит, по поводу чего находилась на стационарном лечении. С 5-летнего возраста наблюдалась у эндокринолога в связи с увеличением щитовидной железы. До настоящего заболевания активно занималась спортом, выступала на различных межшкольных соревнованиях.
Семейный анамнез
отягощен: отец – участник ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, мать – умерла от рассеянного склероза.
Из анамнеза болезни:
в конце января 2008 г. без видимых причин на губах, слизистой оболочке полости рта и наружных половых органов появились дряблые пузыри, которые быстро вскрывались, образуя эрозивную болезненную и долго не заживающую поверхность. Поражения кожных покровов в течение всего периода заболевания не наблюдалось.
Консультирована стоматологом по месту жительства, установлен диагноз: «Афтозный стоматит, гингивит, глоссит». Назначена местная терапия, не имевшая эффекта. Находилась на лечении в стационаре Центральной районной больницы по месту жительства с диагнозом: «Многоформная экссудативная эритема», где получала цефазолин, нистатин, местно – метиленовый синий, стоматидин, фурацилин. При обследовании
Показатель |
Дата |
||||||
до поступления в НДСБ |
пребывание в НДСБ |
||||||
март 2008 |
май 2008 |
март 2009 |
поступл. |
апрель 2009 |
май 2009 |
16.06.2009 |
|
| Гемограмма: эритроциты, 10 12 /л гемоглобин, г/л лейкоциты, 10 9 /л эозинофилы, % палочкоядерные, % сегментоядерные, % лимфоциты, % моноциты, % тромбоциты, 10 6 /л СОЭ, мм/ч |
– |
– |
4,26 |
4,9 |
4,47 |
4,26 |
3,6 |
| Урограмма |
без патологии |
в норме |
появилась и нарастала эритроцитурия в общем анализе мочи и по Нечипоренко |
||||
| Бактериальный посев со слизистой оболочки рта |
пневмококк |
||||||
| Маркеры ВИЧ: антитела к ВИЧ1 и ВИЧ2 и р24 Ag |
не обнаружены |
не обнаружены |
|||||
| Реакция Вассермана |
отрицательная |
отрицательная |
|||||
| Акантолитические клетки в соскобе со слизистой оболочки рта |
обнаружены |
обнаружены |
|||||
: гемограмма: лейкоциты – 8,2х10 9 /л, эозинофилы – 8%, палочкоядерные нейтрофилы – 5%, сегментоядерные – 69%, лимфоциты – 7%, моноциты – 11%, СОЭ – 25 мм/ч; общий анализ мочи – без патологии; бактериологическое исследование (посев со слизистой оболочки полости рта) – рост пневмококка; маркеры ВИЧ-инфекции – отрицательны.
Проводимая терапия была неэффективна: образование пузырей продолжалось, захватывая все новые участки слизистых оболочек; старые – заживали очень медленно, не оставляя рубцов. Кожа оставалась интактной. С апреля 2008 г. появился и периодически повторялся в течение всего периода наблюдения субфебрилитет
. Пациентка была переведена в дерматологическое отделение Областной детской больницы, где дважды находилась на стационарном лечении (1-й раз – в течение 9 дней, 2-й раз – 1 мес). Заподозрена пузырчатка слизистых оболочек. Проведено УЗИ органов брюшной полости – без патологии. Биохимический анализ крови – в норме. Маркеры сифилиса – не выявлены. В гемограмме – относительная лимфопения при нормальном содержании лейкоцитов, абсолютном и относительном моноцитозе, СОЭ – 34 мм/час (см. табл. 1). После дополнительного обследования (обнаружение акантолитических клеток в соскобе со слизистой оболочки полости рта) установлен диагноз: «Акантолитическая пузырчатка слизистых оболочек»
.
С конца мая 2008 г. девочка получала ГКС-терапию (преднизолон 60 мг в сутки внутримышечно), кларитромицин, нистатин, местно – триместин, левомиколь. Через 3 нед переведена на пероральный прием преднизолона в стартовой суточной дозе 35 мг (0,7 мг/кг/сут) с последующим постепенным снижением дозы до 5 мг в сутки в течение 2 мес. Отмечен положительный, но нестойкий эффект: по достижении дозы 5 мг в сутки наступило очередное обострение (август 2008 г.; рис. 1). Через 1 мес (конец сентября 2008 г.) повторно госпитализирована в дерматологическое отделение по месту жительства, где дозу ГКС повысили до 25 мг в сутки, после чего медленное улучшение состояния слизистой оболочки полости рта отмечено лишь через 3 мес (в конце декабря 2008 г.). В это время (через 11 мес от начала заболевания) впервые появились покашливание и одышка при физической нагрузке на фоне очередной волны субфебрилитета, которые постепенно усиливались.
Рецидив обострения развился через 1 мес (в январе 2009 г.) с появления неприятного запаха изо рта, затем присоединились вялые пузыри на слизистой оболочке ротовой полости, белесоватый налет на языке (рис. 2 а, б) , гиперемия наружных половых органов и впервые – симптомы бронхообструкции, по поводу чего пациентка была госпитализирована в пульмонологическое отделение Областной детской больницы по месту жительства, где был установлен диагноз: «Бронхиальная астма, персистирующая форма, средней тяжести, обострение, ДН II степени у ребенка с вульгарной пузырчаткой слизистых оболочек, вторичным гиперкортицизмом»
.
В стационаре девочка находилась в течение 1 мес. При обследовании (см. табл. 1): СОЭ сохранялась повышенной (33 мм/ч), биохимическое исследование крови и общий анализ мочи – в норме, при бактериологическом исследовании мазков со слизистой оболочки полости рта роста патологических микроорганизмов не выявлено; УЗИ органов брюшной полости и ЭКГ – в пределах нормы. По данным рентгенографии органов грудной клетки (ОГК) обнаружена гиперинфляция легочной паренхимы
. Была назначена терапия согласно Протоколу лечения бронхиальной астмы (приказ МЗ Украины № 767 от 27.12.2005): инфузионная терапия с эуфиллином, цефтриаксон (5 дней), вентолин+ингакорт по 1 вдоху 2 раза в сутки, преднизолон – 15 мг в сутки per os
, аспаркам – 1 таблетка в сутки. Состояние девочки прогрессивно ухудшалось как со стороны слизистой оболочки полости рта, так и органов дыхания, в связи с чем 24.03.2009 была переведена в педиатрическое отделение НДСБ «ОХМАТДЕТ».
При поступлении в НДСБ «ОХМАТДЕТ»
состояние девочки тяжелое за счет выраженной ДН (III степени) смешанного характера (больше за счет бронхообструкции), СН II-А с проявлениями центрального цианоза, тахикардии, ограничением двигательной активности. Температура тела – 37,7 °С, частота дыхания (ЧД) – 34 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 130 в 1 мин, артериальное давление (АД) – 140/110 мм рт. ст., сатурация кислорода (SaO2) – 88%. Говорит с трудом за счет отечности языка и тяжести ДН, прием пищи затруднен из-за боли при жевании и глотании. Кожные покровы чистые, бледные, отмечается «мраморность», сухость, дистальные отделы конечностей синюшны, выражена сосудистая подкожная сеть; проявления вторичного гиперкортицизма (гирсутизм, лунообразное лицо) при общей истощенности (масса тела – 48 кг при росте 162 см). На лице периодически появляется яркий румянец, захватывающий область щек и переносицы: разлитая эритема на неизмененной коже, не возвышающаяся над ее поверхностью. Лимфатические узлы во всех группах мелкие, эластичные.
Слизистая оболочка ротовой полости, в том числе десен, синюшно-багровая, отечна, истончена, местами с элементами эрозий. Язык увеличен в размере, покрыт блестящей гладкой тонкой белесоватой пленкой; зубы сохранны. Губы синюшны, отечны, с пигментациями после заживших эрозий.
Грудная клетка значительно вздута (сглажены даже надключичные ямки), при топографической перкуссии отмечается расширение полей Кернига, опущение нижней границы легких; при сравнительной перкуссии – на фоне выраженного коробочного тона местами в межлопаточном пространстве и в нижних отделах легких – тимпанит. Аускультативно: в верхних отделах обоих легких дыхание резко ослаблено, в нижних – на фоне ослабленного дыхания небольшое количество сухих свистящих хрипов, местами бронхофония, амфорическое дыхание.
Границы относительной тупости сердца умеренно сужены. Ритм сердца правильный, тоны сердца ослаблены, шумов нет.
Живот обычных размеров, подкожная сосудистая сеть не выражена. При глубокой пальпации отмечается болезненность по всему эпигастрию, печень – ниже реберной дуги на 2-2,5 см, селезенка не пальпируется. Стул ежедневно без особенностей. Диурез сохранен, периферических отеков нет. Моча кирпичного цвета, мочеиспускание бывает болезненным. Отмечаются периодические боли в костях. Дефигураций суставов нет, движения во всех суставах в полном объеме. Слизистая оболочка наружных половых органов отечна, гиперемирована, местами эрозирована.
Результаты лабораторного обследования:
гемограмма (в динамике наблюдения – см. табл. 1): повышение гемоглобина (146 г/л), умеренный тромбоцитоз (438х106/л), эозинофилия (16%), относительная лимфопения (19%), СОЭ – 22 мм/ч;
биохимический анализ крови: АЛТ – 16 ед/л (норма – до 40), АСТ – 24 ед/л (норма – до 40 ед/л), общий билирубин – 7,4 мкмоль/л, прямой – 0 мкмоль/л;
протеинограмма: общий белок – 76,8 г/л, альбумины – 33,72 г/л, глобулины – 43,08 г/л,
α
1 – 3,61 г/л, α 2 – 9,6 г/л, β – 10,75 г/л, γ – 19,12 г/л, А/Г – 0,78, серогликоиды – 0,21, СРБ – (+)
, антистрептолизин-О – отрицательный, ревматоидный фактор – отрицательный;
общий иммуноглобулин Е (IgE) – 110 IU/ml (возрастная норма – менее 200 IU/ml);
урограмма: моча желтого цвета, прозрачна, удельный вес – 1 021, реакция – 6,0, следы белка, сахара нет, скопления лейкоцитов до 70 в поле зрения, неизмененные эритроциты – 25-30 в поле зрения, цилиндров нет, эпителиальных клеток – немного, слизи нет;
анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 3 250 в 1 мл, эритроциты – 87 500 в 1 мл;
цитоскопия мазка из влагалища (при осмотре гинеколога): лейкоциты – обильно, эритроциты – обильно, эпителий плоский – немного, флора – кокки, палочки – скудно; гонококки, трихомонады – не обнаружены;
цитоскопия промывных вод из трахеобронхиального дерева: светло-желтого цвета, слизисто-гнойного характера, вязкой консистенции, лейкоциты – немного, эритроциты – неизмененные немного, эпителия – немного, альвеолярные макрофаги – немного, волокна – нет, фибрин – умеренно, спирали Куршмана – не обнаружены, флора – кокково-бациллярная, немного.
Результаты инструментального обследования представлены в
Вид обследования
Результаты обследования
Девочке была назначена следующая терапия:
преднизолон в суточной дозе 15 мг заменен на метипред – 12 мг, а с 3.04.2009 доза повышена до 44 мг (1 мг/кг/сут по преднизолону) согласно рекомендации проф. Л.Д. Калюжной;
оксигенотерапия через маску;
курс бронхосанаций (№ 4) в течение 2 нед;
милдронат (по 1 капле 2 раза в день);
предуктал (по 1 капле 2 раза в день) 3-4-недельными курсами;
атенолол – 25 мг 2 раза в день, длительно;
квамател – 20 мг 2 раза в день, длительно;
кальцемин – 2 таблетки в сутки, длительно;
дифлюкан короткими курсами 3-5 дней каждые 3 нед;
инфузионная терапия с ципрофлоксацином (400 мг/сут) и флуконазолом (400 мг в сутки) в течение 6 дней.
При применении спазмолитиков (папаверин, дибазол) у девочки наблюдалась побочная реакция в виде крапивницы, усилении одышки, тахикардии. Ухудшение состояния отмечалось и на предыдущем этапе при назначении эуфиллина (усиление одышки, выраженная тахикардия). Повышение ЧСС отмечено и после ингаляций сальбутамола (вентолина), формотерола и беродуала. При проведении любых ингаляций (эуфиллина, лазолвана, ацетилцистеина, минеральной воды) отмечалось усиление бронхообструкции.
Учитывая особенности клинической картины заболевания и данные анамнеза болезни, длительный прием ГКС, у больной вульгарной пузырчаткой слизистых оболочек с вторичным инфицированием дыхательных путей заподозрен иммунодефицит (вторичный (?), что требовало исключения диссеминированного туберкулеза, микоза легких с исходом в хронический обструктивный бронхит с явлениями вторичной тяжелой эмфиземы.
Девочка осмотрена главным детским дерматологом проф. Л.Д. Калюжной:
диагноз «Акантолитическая пузырчатка» подтвержден, рекомендовано повышение дозы ГКС из расчета 1 мг/кг в сутки по преднизолону до улучшения состояния слизистых оболочек с последующим медленным снижением дозы.
Осмотрена педиатром и аллергологом проф. Е.Н. Охотниковой и детским торакохирургом проф. П.П. Сокуром
. Диагноз бронхиальной астмы исключен. Необходим диагностический поиск с широкой дифференциальной диагностикой в связи с клиническими проявлениями тяжелого бронхообструктивного синдрома в сочетании с поражением слизистых оболочек:
идиопатический фиброзирующий альвеолит;
легочный фиброз при диффузных болезнях соединительной ткани (с большей вероятностью, системной красной волчанке (СКВ) на этапе исхода;
диссеминированный туберкулез легких;
муковисцидоз;
легочный васкулит (синдром Чарга – Стросса (СЧС), синдром Бехчета);
аспергиллез легких;
врожденные аномалии развития легких;
иммунодефицит;
рецидивирующая герпетическая инфекция.
С целью дифференциальной диагностики выполнен большой объем инструментальных и лабораторных исследований.
1. Необходимость проведения дифференциальной диагностики с СКВ
была обусловлена тяжелым поражением слизистых оболочек, наличием эритемы типичной локализации, болей в суставах, потерей массы тела, перенесенным плевритом (о чем свидетельствуют спайки в плевральной полости), персистирующим субфебрилитетом, хроническим легочным процессом (на заключительных этапах – фиброзом легких за счет деформирующих процессов с возможным образованием бронхоэктазов). Проведено определение следующих показателей:
LE-клетки – не обнаружены;
антинуклеарные антитела (АНА): выявлены – 4,8,
при отрицательном значении менее 1,1);
антитела к нативной ДНК – не выявлены;
антитела к ДНК, ассоциированные с СКВ, – не обнаружены;
суточная потеря белка с мочой – следы;
анализ мочи по Зимницкому: колебания удельного веса – от 1 010 до 1 024, суточный диурез – 450 мл, из них ночной – 220 мл;
анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 3 250 в 1 мл, эритроциты – 87 500 в 1 мл, больше неизмененные;
реакция Вассермана (RW) – отрицательная;
циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – 69 опт. ед. (при норме – менее 50 опт. ед.).
Учитывая выраженную лейкоцитурию и эритроцитурию с малоизмененными эритроцитами при нормальном анализе мочи по Зимницкому и отсутствии потери белка в суточной моче, с целью уточнения локуса эритроцитурии проведен осмотр девочки гинекологом и урологом.
Осмотр гинеколога:
вульвит, вторичный слипчивый процесс во влагалище. Цитоскопия мазка из влагалища: эритроциты – обильно, плоский эпителий – немного, флора – кокки, палочки – скудно.
Осмотр уролога:
геморрагический цистит, проведение цистоскопии из-за состояния слизистых оболочек не показано. В анализе мочи, собранной через мягкий катетер из мочевого пузыря: лейкоциты – 6 500 в 1 мл, эритроциты – 19 000 в 1 мл.
Для установления диагноза СКВ требовалось более убедительное лабораторное подтверждение.
2. Учитывая наличие бронхоэктазов, признаков перенесенного плеврита, длительную супрессивную терапию, персистирующий субфебрилитет, исхудание, были проведены исследования с целью исключения туберкулеза легких:
посев мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева на среду Енсена – микобактерии не выявлены (культивирование в течение 2 мес);
трехкратная цитоскопия мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева – микобактерии не выявлены;
полимеразная цепная реакция (ПЦР) на микобактерии туберкулеза – отрицательна;
реакция Манту – отрицательна;
консультация главного детского фтизиатра проф. О.И. Белогорцевой:
данных в пользу туберкулеза нет.
3. С целью исключения иммунодефицита
, на основе которого мог сформироваться неспецифический хронический бронхолегочный процесс, было проведено иммунологическое обследование
Абс. кол-во |
Абс. кол-во |
Т-лимфоциты |
В-лимфоциты |
Т-хелп. |
Т-суп. |
Тх/Тс |
IgG |
IgA |
IgM |
IgE |
|
| При поступлении |
|||||||||||
| Июнь 2009 г. |
. Заключение иммунолога:
данных в пользу иммунодефицита не выявлено. Имеющиеся изменения в иммунограмме могут быть обусловлены длительным применением иммуносупрессивных препаратов. Уровень секреторного IgA в слюне – 0,7 г/л (норма – 1-2 г/л).
Кроме того, проводилась дифференциальная диагностика с ВИЧ-инфекцией:
антитела к ВИЧ1 и ВИЧ2, а также р24 Ag – не выявлены.
4. Для исключения муковисцидоза
проведена потовая проба: концентрация хлоридов в поте – 10 мэкв/л (в норме – менее 40 мэкв/л).
5. Учитывая выраженную эмфизему легких, исключена недостаточность α1-антитрипсина
по данным уровня этого фермента в крови – 2,3 г/л (в норме – 2-4 г/л).
6. Проведен дифференциальный диагноз с системными васкулитами
, в частности с синдромом СЧС
– чрезвычайно редкого в детской практике заболевания. Среди взрослого населения женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. Поэтому с учетом пола и возраста девочки, который к этому времени приближался к 16 годам, был рассмотрен и этот вариант патологии. В связи с тем что данный системный васкулит встречается редко, целесообразно остановиться на клинических диагностических критериях синдрома СЧС:
астма
– сразу приобретает тяжелое течение, что вынуждает врачей в ранние сроки назначать системные ГКС. Обострения заболевания бывают часто, плохо контролируются умеренными дозами ГКС. С появлением признаков системного васкулита тяжесть астмы уменьшается. Плевральные изменения встречаются относительно часто, экссудат содержит большое количество эозинофилов;
летучие легочные инфильтраты:
особенностью течения астмы является появление легочных инфильтратов. Они регистрируются у 2/3 больных, что делает диагноз синдрома СЧС более вероятным. Инфильтраты в легких имеют транзиторный характер, чаще локализуются в нескольких сегментах, могут распространяться по интерстициальной ткани, быстро подвергаются обратному развитию при назначении ГКС;
аллергический ринит, синуситы
встречаются у 70% больных;
эозинофилия крови
– более 10%;
экстраваскулярная тканевая эозинофилия
– по данным биопсии;
моно-/полинейропатия
наблюдаются более чем у 60% больных; могут быть признаки поражения ЦНС в виде эмоциональных расстройств, геморрагических инсультов, инфарктов, эпилептических припадков.
Для установления диагноза синдрома СЧС необходимо наличие 4 критериев из 6, при этом диагностическая чувствительность превышает 85%.
Временной интервал между возникновением астмы и появлением признаков системного васкулита составляет в среднем 3 года. Чем он короче, тем неблагоприятнее прогноз СЧС. Генерализации процесса предшествует период длительной лихорадки, выраженная интоксикация, снижение массы тела. Появляются клинические симптомы поражения других органов и систем. У 2/3 больных – кожные проявления в форме болезненной пурпуры, петехий в области нижних конечностей, реже – уртикарная, буллезная сыпь, язвы. Поражение слизистых оболочек не описано. Со стороны органов пищеварения – боли в животе, диарея у 1/3 больных, причина которых – эозинофильный гастроэнтерит, перфорации кишечника вследствие некротизирующего васкулита, васкулит мезентериальных сосудов. Со стороны сердца – коронарит, эозинофильный миокардит с исходом в фиброз и перикардит, наблюдается у 20% больных, но обусловливает до 50% летальных исходов. Вовлечение почек менее характерно для СЧС.
Данные обследования девочки:
р-ANCA – не обнаружены;
IgE – 110 IU/ml (возрастная норма – менее 200 IU/ml);
цитоскопия мазков-отпечатков
с поверхности слизистой оболочки щек, языка, наружных половых органов: пласты многослойного плоского эпителия с явлениями дистрофии, местами вплоть до некробиоза отдельных клеток; скопление эозинофильных лейкоцитов с примесью сегментоядерных нейтрофилов, базофилов и единичных клеток моноцитарного ряда; в отдельных участках – обширные пласты, состоящие исключительно из эозинофилов. Заключение врача-морфолога:
некротический мукозит, с наибольшей вероятностью, аллергического происхождения;
эозинофилия крови – 16%, при дальнейшем обследовании на фоне повышенных доз ГКС количество эозинофилов было в пределах нормы;
рентгенография ОГК: легочные поля повышенной пневматизации, усиление интерстициального рисунка, инфильтративных теней нет, сердце уменьшено в размерах, купол диафрагмы деформирован за счет плевральных спаек, инфильтративных изменений нет. Следует отметить, что инфильтраты при СЧС имеют транзиторный характер, они быстро подвергаются обратному развитию при назначении ГКС. Девочка давно получала ГКС-терапию, поэтому на этапе обследования инфильтраты могли не обнаружить. Плевральные изменения при СЧС встречаются относительно часто. Наличие плевральных спаек свидетельствует о перенесенном девочкой плеврите;
КТ ОГК: диффузная гипервентиляция легких за счет бронхообструкции мелких бронхов, стенки бронхов утолщены, просвет расширен с формированием множественных цилиндрических и мешотчатых бронхоэктазов, местами участки гипопневматоза. При СЧС также выявляются изменения со стороны бронхов, стенки которых утолщены; в отдельных местах они могут быть расширены вплоть до образования бронхоэктазов. Эти радиологические находки коррелируют с эозинофильной инфильтрацией стенок сосудов и ее распространением на межуточную ткань;
кожный синдром отсутствовал, доминировало поражение слизистых оболочек с подтвержденным акантолизом;
синдром моно-/полинейропатии не наблюдался;
ринит и синусит клинически не отмечались.
В данном случае имели место 3 (симптомы астмы, эозинофилия крови и тканей) из 6 диагностических критериев при недостаточном лабораторном подтверждении, в связи с чем подтвердить или исключить СЧС не представлялось возможным.
7. Учитывая поражение слизистых оболочек полости рта и наружных половых органов, проводилась дифференциальная диагностика с болезнью Бехчета
.
К большим клиническим признакам болезни Бехчета относят
4 вида проявлений:
оральные – в виде глубокого, весьма болезненного афтозного стоматита, гингивита, глоссита, фарингита;
глазные – гипопион, хореоретинит, иридоциклит и нередко – панувеит с прогрессирующим снижением зрения;
некротические генитальные изъязвления с последующим грубым рубцеванием;
кожные изменения – характерная узловатая эритема, язвенные поражения, тромбофлебит, пиодермия.
К малым признакам болезни Бехчета относят:
суставной синдром в виде асимметричного моноолигоартрита средних суставов без развития деструктивных изменений;
эрозивно-язвенное поражение пищеварительного тракта на всем протяжении;
тромбофлебит крупных вен – верхней и нижней полых вен;
тяжелое поражение ЦНС – менингоэнцефалит, полинейропатия, деменция.
Начало может быть острым или постепенным. Существенно, что в детском возрасте от первых симптомов болезни (немотивированная лихорадка, головные боли, рецидивирующий стоматит) до развернутой картины болезни Бехчета может пройти несколько лет (от 1 до 10). Течение болезни Бехчета весьма вариабельно. Типично волнообразное течение с более частыми рецидивами в первые годы заболевания и редкими обострениями через 5-7 лет. В детском возрасте вторичный амилоидоз почек и кишечника наблюдается редко. Факторами риска развития амилоидоза считают начало болезни в подростковом возрасте, мужской пол, полную форму заболевания, тяжесть течения и длительность заболевания. Описаны случаи быстрого развития амилоидоза через 1,5-2 года. Помимо амилоидоза болезнь Бехчета может осложниться аневризмой легочной артерии, внутричерепными артериальными аневризмами, тромбозом нижней и верхней полых вен.
Специфических лабораторных признаков болезни Бехчета нет, поэтому диагноз устанавливают на основании результатов длительного клинического наблюдения. Описывают положительный тест на петергию, заключающийся во введении подкожно физиологического раствора поваренной соли 0,5-1 мл (при положительном тесте в местах введения появляется гиперемия). У девочки был проведен тест на петергию – через 24 и 72 ч результат отрицательный.
Пациентка в динамике наблюдалась окулистом:
патологии со стороны органов зрения не выявлено. Характер поражения слизистых оболочек был не язвенный, а эрозивный, что позволило исключить болезнь Бехчета.
8. Учитывая тяжелый бронхообструктивный синдром, проводилась дифференциальная диагностика с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) легких
, к диагностическим критериям которого относятся:
симптомы астмы;
инфильтраты в легких;
эозинофилия крови и мокроты;
высевание аспергилл из мокроты;
положительный кожный тест с аллергеном Aspergillus fumigatus
;
повышенный уровень общего IgE;
повышенный уровень специфических IgE к A. fumigatus
;
повышенный уровень IgG к A. fumigatus
.
С этой целью были проведены:
двухкратный посев мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева на среду Сабуро: A. fumigatus
– не обнаружен;
определение уровня IgE общего – в пределах возрастной нормы;
определение содержания специфических IgE к Aspergillus spp.
– уровень низкий, специфических IgE к Candida albicans
– высокий уровень;
анализ крови: эозинофилия крови на момент поступления – 16%;
цитоскопия мокроты – лейкоциты в большом количестве, из них много эозинофилов;
рентгенография ОГК: легочные поля без инфильтративных теней.
По данным клинико-лабораторного обследования и по причине отсутствия положительного эффекта на фоне лечения ГКС АБЛА был исключен.
9. Врожденные аномалии развития бронхолегочной системы
не подтверждались данными анамнеза (девочка росла относительно здоровым ребенком, посещала уроки физкультуры, участвовала в спортивных соревнованиях, в межшкольных олимпиадах), результатами неоднократных бронхоскопий и КТ ОГК.
10. Герпетические инфекции
исключались дважды: антитела к HSV 1, 2, 6, 8 типов, EBV не обнаружены.
11. В связи с выраженной тканевой эозинофилией проведена дифференциальная диагностика с гиперэозинофильным синдромом
с выполнением стернальной пункции. Заключение гематолога по результатам миелограммы:
препараты умеренно гипоцеллюлярны с сохранением основных костномозговых индексов в пределах нормы. Данных в пользу гиперэозинофильного синдрома не выявлено.
Путем исключения ex consilio установлен диагноз:
основной: «Акантолитическая пузырчатка с системным поражением слизистых оболочек (полости рта, трахеобронхиального дерева, мочевыводящих путей, половой системы, пищеварительного тракта);
осложнения: «Слизисто-гнойный обструктивный бронхит с вторичной тяжелой эмфиземой, формированием множественных ателектазов и гипоксической кардиопатией».
Тактика дальнейшей терапии заключалась в подборе антибиотикотерапии по чувствительности к микрофлоре трахеобронхиального дерева (Staphylococcus epidermidis
метициллинрезистентный 10 5 мт/мл + Enterococcus fаecalis
105 мт/мл, чувствительный к ванкомицину, тейкопланину). В инфузионной терапии антибиотики были заменены на ванкомицин (до 14 дней), метронидазол, бисептол (7 дней). Кроме того, в комплекс лечения включены милдронат, лазолван по 6 мл в сутки. При энтеральном приеме ацетилцистеина в дозе 1 200 мг отмечалось усиление бронхообструкции.
Проведено 4 бронхоскопии, что позволило сделать заключение пульмонологам
: воспалительный процесс бронхолегочной системы следует трактовать как системное повреждение слизистой оболочки на фоне основного заболевания.
Проведение биопсии слизистой оболочки ротовой полости, а также трахеи и бронхов оказалось несостоятельным из-за легкой ранимости слизистых оболочек и угрозы кровоточивости.
На 4-й неделе данного лечения состояние девочки улучшилось: повысилась активность (могла медленно ходить вокруг корпуса, но поднималась на второй этаж с трудом из-за значительного усиления одышки), нормализовалась ЧД (16-18 в 1 мин), уменьшился цианоз кожных покровов (SaO 2 – 95-97%), ЧСС – 80-90 в 1 мин, исчезли боли в сердце и костях, несколько снизилось АД (115/80-85 мм рт. ст.). Кашель стал реже, мокрота прозрачная, менее вязкая. Отмечалась положительная динамика и со стороны слизистых оболочек: уменьшился отек языка, эрозии на поверхности щек и наружных половых органов почти эпителизировались. Отмечалась некоторая положительная динамика со стороны показателей гемограммы (нормализовалась СОЭ – 13 мм/ч, при умеренном лейкоцитозе – 19х10 9 /л
нейтрофильного характера за счет сегментоядерных форм – 73%
, вероятно, вследствие ГКС-терапии); урограммы (хотя в анализе мочи по Нечипоренко: лейкоцитов – 2 500 в 1 мл, эритроцитов – 40 000 в 1 мл
); данных ФВД: ФЖЕЛ – 72%, ОФВ 1 – 23%, индекс Тиффно – 36%, СОС 25-75 – 8%, СОС 75 – 8%.
Однако к концу апреля 2009 г. наступило ухудшение: со стороны дыхательной системы – усилилась бронхообструкция, появились дистанционные хрипы, что было связано с увеличением объема мокроты в дыхательных путях на фоне применения ацетилцистеина в дозе 1 200 мг/сут; на слизистых оболочках – замедлились процессы репарации, появились новые пузыри. Ухудшились гематологические показатели: увеличилась СОЭ (20 мм/ч), повысился уровень серогликоидов – 0,45 опт. ед., что вынудило усилить иммуносупрессивную терапию: в лечение включен метотрексат в дозе 15 мг/нед (10 мг/м 2 /нед), увеличена доза метипреда до 1,5 мг/кг/сут. В течение последующих 2 нед уменьшилась одышка, исчезли сухие хрипы, прекратилось появление новых высыпаний. Девочка в стабильном состоянии средней тяжести была выписана домой на 2 нед с рекомендациями продолжить прием метипреда и метотрексата в прежних дозах, а также препаратов кальция и калия, атенолола и кваматела.
Спустя 2 нед, в середине мая 2009 г., девочка снова госпитализирована с ухудшением состояния за счет усиления бронхообструкции (ДН – III-IV степени) и СН IIA. По-прежнему сохранялись явления вторичного гиперкортицизма. Появились жалобы на слабость, кардиалгии, головные боли, плохой сон, оссалгии. Кашель стал частым, непродуктивным, болезненным, утром скудно отходила слизисто-гнойная мокрота. Усилился цианоз кожных покровов. Минимальные физические нагрузки сопровождались значительным увеличением ЧСС (100-110 в 1 мин в покое, 130-140 в 1 мин после легкой ходьбы по палате). Тоны сердца ослаблены, дыхательная аритмия. Аускультативно над легкими: резко ослабленное дыхание, единичные сухие хрипы на выдохе. Слизистая оболочка ротовой полости менее отечна, менее гиперемирована, истончена, язык эпителизировался на 2/3, в подъязычной области – небольших размеров новый пузырь. Слизистая оболочка десен истончена, оголяет нижнюю часть зубов, не кровоточит.
ЭКГ:
нижнепредсердный ритм, дыхательная аритмия, нарушение фазы поздней реполяризации желудочков, гипоксические изменения в миокарде.
ЭхоКГ:
левый желудочек: КДО – 74 мл, ФВ – 63% – сократимость хорошая; толщина межпредсердной перегородки – 6 мм, диаметр аорты – 22 мм, диаметр легочного ствола – 26 мм, градиент давления на клапане легочной артерии – 4 мм рт. ст., градиент давления на аортальном клапане – 4 мм рт. ст. Данных в пользу патологии клапанов и миокарда нет.
Повторно консультирована дерматологом проф. Л.Д. Калюжной: в связи с отсутствием эффекта от высоких доз ГКС на слизистые оболочки рекомендовано снижение дозы метипреда; а также пульмонологом-терапевтом проф. В.К. Гаврисюком
:
наличие тяжелого бронхообструктивного синдрома, вторичной эмфиземы, множественных ателектазов связано с поражением слизистой оболочки бронхов, ее отеком, снижением дренажной функции. Данных в пользу фиброза легкого нет. Рекомендовано подключить второй цитостатик – сандиммун с последующим вытеснением метотрексата, совместно с врачом-иммунологом рассмотреть возможность лечения внутривенным иммуноглобулином.
С учетом тяжести состояния больной, гнойного характера мокроты и повышения гематологических показателей активности лечение усилено инфузионной терапией в объеме перспирации с антибиотиками – цефтриаксон+таргоцид, затем ципрофлоксацин, левофлоксацин (по 7-10 дней), метаболитами (последовательно милдронат, рибоксин), лазолваном. По рекомендациям кардиолога атенолол заменен на дигоксин в дозе 0,00125 мг 3 раза в день. Ингаляционно получала беродуал, а затем спириву (т. к. β
2 -агонист, входящий в состав беродуала, усиливал кардиалгии). Продолжалась терапия квамателом, препаратами кальция и калия на фоне снижения дозы ГКС. Проведено еще 3 бронхосанации. В мокроте:
при цитоскопии – лейкоциты в большом количестве, из них много эозинофилов, при бактериологическом обследовании – Staphylococcus aureus
5х10 5 кл/мл. Антибактериальная терапия проводилась с учетом чувствительности микрофлоры.
Состояние девочки улучшилось: уменьшились проявления дыхательной и сердечной недостаточности, несколько повысилась двигательная активность, снизился уровень гематологических показателей активности, однако со стороны слизистых оболочек положительной динамики не наблюдалось, сохранялась тахикардия (ЧСС – 100-110 в 1 мин в покое), несмотря на прием дигоксина в течение 2 нед.
К концу мая 2009 г. состояние больной вновь ухудшилось: повысилась температура тела, усилились тахикардия, тахипноэ, слабость, повысилась СОЭ (45 мм/ч), мокрота стала слизисто-гнойной (при отрицательных результатах посевов мокроты на флору), кашель – болезненным, ухудшилось отхождение мокроты, появились новые пузыри на слизистой оболочке рта.
Проведена рентгенография ОГК
с целью исключения плеврита: данных в пользу плеврита не выявлено, отмечены прогрессирующие явления эмфиземы
. На ЭКГ появились признаки биоэлектрического напряжения правых отделов сердца на фоне гипоксии миокарда. Повышение дозы сердечных гликозидов без контроля их содержания в плазме крови на фоне приема ГКС (конкуренция за транспортные белки) считали нецелесообразным, опасаясь токсического эффекта. Вновь к лечению подключены β
-блокаторы (50 мг/сут) и эналаприл (10 мг/сут).
Повторно консультирована иммунологом:
данные иммунограммы (см. табл. 3) соответствуют возрасту; необходимости во введении иммуноглобулинов не было. Ответ на проводимую терапию был неполным и непостоянным. В связи с целесообразностью тактики, направленной на подавление активности Т-лимфоцитов с минимальным угнетением репаративных процессов, был рекомендован второй цитостатик – сандиммун, с последующей попыткой отмены метотрексата, при его неэффективности использовать CD-3-моноклональные антитела.
В лечении 1.06.2009 к метотрексату добавлен сандиммун в дозе 200 мг в сутки. К этому моменту доза ГКС составляла 0,8 мг/кг/сут по преднизолону. Вновь проведено 3 сеанса бронхосанационной терапии.
Несмотря на проводимую терапию, состояние девочки прогрессивно ухудшалось: наростали слабость и ДН, не позволяющие больной активно двигаться, появились боли в животе, костях, признаки анемии. Парентеральный прием лекарственных средств был заменен на внутривенное введение метипреда, кваматела, калия, добавлен активный метаболит витамина D3 (форкал) и вобензим. Появилась устойчивая кислородозависимость.
Проведено исследование кислотно-щелочного состояния крови: рН – 7,35; pCO 2 – 62; pO 2 – 31; ВЕ – +6,5.
Биохимические показатели крови (общий белок, билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, электролиты, креатинин, глюкоза, мочевина) при динамическом исследовании в течение всего периода болезни были в пределах нормы, за исключением глюкозы (7,2 ммоль/л) и мочевины (7,9 ммоль/л) в конце жизни.
17.06.2009 девочка была переведена в отделение реанимации в связи с тяжелой сердечно-легочной недостаточностью. Только постоянная оксигенотерапия через носовые канюли позволяла удерживать SaO 2 на должном уровне. 22.06.2009 после проведения бронхосанации взят кожный лоскут для гистологического исследования. В связи с неэффективностью самостоятельного дыхания девочка не была экстубирована и переведена на ИВЛ. Через 7 дней, 29.06.2009, была зафиксирована асистолия, проводимые реанимационные мероприятия оказались неэффективны, девочка умерла. Патологоанатомическое исследование не проводилось из-за отказа родственников.
Сложность данного случая АЛП состоит, прежде всего, в редкости данной патологии не только у взрослых, но особенно у детей, что привело к необходимости проведения чрезвычайно широкой и углубленной дифференциальной диагностики с различными заболеваниями (СКВ, туберкулез легких, муковисцидоз, иммунодефициты, недостаточность α
1 -антитрипсина, системные васкулиты, АБЛА, врожденные аномалии развития бронхов, герпетические инфекции, ВИЧ-инфекция, гиперэозинофильный синдром). Кроме того, течение заболевания характеризовалось крайней агрессивностью с развитием летального исхода спустя 1,5 года от начала болезни, генерализованным вовлечением в процесс слизистых оболочек трех систем организма (органов дыхания, пищеварительной и мочеполовой систем) без видимого поражения кожи, безуспешностью лечения. Данный случай заболевания у подростка еще раз привлекает внимание детских врачей к наметившейся в последние десятилетия тенденции «омоложения» заболеваний, ранее характерных только для взрослых, и отражает проблему быстрого «вторжения» «взрослой» патологии в педиатрическую практику.
Список литературы находится в редакции
Истинная пузырчатка — это одна из болезней дермы. Дерматологи относят эту патологию к аутоиммунным, которым свойственен хронический характер. Проявляется патология в форме пузырей, они покрывают дерму, слизистые оболочки.
Рассматриваемая в статье болезнь также известна среди медиков под названием акантолитический/буллезный дерматит. Пузыри возникают вследствие акантолиза (отслаивания).
Болезни свойственен хронический характер. У болеющего могут наблюдаться ремиссии с разной длительностью, характером выраженности.
Поражение дермы чаще наблюдается у лиц еврейской национальности. Также патология встречается на востоке Индии, у средиземноморских народов (арабы, греки, итальянцы).
Такую распространенность болезни некоторые ученые считают следствием кровнородственных браков, которые допускаются у определенных народов. Согласно данным научной литературы женщины более подвержены заражению данной формой дерматоза. Но на практике болезнь одинаково распространена среди представителей обоих полов, чей возраст находится в пределах 40 – 60 лет. Очень редко ее диагностируют у детей.
Пемфигус, истинная пузырчатка (фото)
Акантолитическая пузырчатка имеет несколько отдельных форм, у каждой из них специалисты обнаружили свои особенности:
Этиология данной патологии до конца не изучена. Ученые выдвигают 2 теории на счет ее происхождения:
Современные ученые доказали ведущую роль аутоиммунных процессов. Их проявление считается ответной реакцией на происходящие изменения в антигенной структуре клеток дермы. Такая реакция спровоцирована разными повреждающими агентами.
Укажем факторы, которые влияют на нарушение клеток:
Каждой из клинических форм изучаемой патологии характерно хроническое волнообразное течение. Отмечается ухудшение в общем состоянии при отсутствии соответствующей терапии. Рассмотрим признаки, свойственные каждой из форм истинной пузырчатки.
Ей характерны разных размеров, кожица на пузыре довольно-таки тонкая, вялая. Под кожицей содержится серозная жидкость. Появляются пузыри на визуально здоровой дерме, слизистых оболочках гениталий, рта, носоглотки, ротоглотки.
Изначально сыпь покрывает слизистые (рот, глотка, нос, кайма губ). У больных могут проявляться такие патологии:
Характерными признаками данной формы патологии считаются:
Спустя 3 – 6 месяцев инфекция распространяется на кожные покровы. Пузыри остаются целыми недолго из-за очень тонкого покрытия. Они лопаются очень быстро, после них на дерме заметно лишь ранки, которые причиняют боль. Может происходить ссыхание пузырей в корочки. характерен периферический рост, при этом состояние болеющего заметно ухудшается. Может появиться интоксикация, присоединиться вторичная инфекция. Врачи обнаруживают симптом Никольского (при слабом механическом воздействии отмечается отделение слоя эпителия).
Постоянно появляются тонкостенные пузырьки, они возникают на одном и том же месте. Лопнув, пузырь оставляет ранки, на них формируются . корки могут быть массивными из-за высыхания экссудата. Слизистые болезнь не затрагивает.
Этой патологии характерно:
Себорейная (синдром Сенира-Ашера) возникает изначально на себорейных районах тела:
Область поражения отделена четкими границами. На дерме видны корки (желтые, буровато-коричневые). Они возникают после ссыхания маленьких пузырей с тонкой, дряблой шкурочкой. После лопания, которое происходит очень быстро остаются ранки. Болезни свойственен симптом Никольского. Спустя большие периоды времени (месяца, годы) патология переходит на новые районы тела. Иногда она охватывает слизистые оболочки (может появляться во рту).
Вегетирующая пузырчатка. Она может оставаться на протяжении многих лет в виде доброкачественной патологии, занимая исключительно ограниченные районы дермы. Самочувствие болеющего остается в удовлетворительном состоянии. Волдыри возникают во рту, на гениталиях, в носу, на кожных складках.
Дно ранок покрыто гнойным налетом, по периферии отмечены . Возле очага инфицирования будет положительным симптом Никольского.
Истинную пузырчатку следует дифференцировать от множества болезней, которые возникают на слизистой оболочке внутри ротовой полости:
Про лечение пемфигуса у новорожденных, детей и взрослых читайте ниже.
Если появилось подозрение на истинную пузырчатку обращайтесь к дерматологу, стоматологу. Перед началом терапии специалист уточняет форму поражения дермы.
Обычно лечение проводится медикаментозное. Также можно использовать терапевтический метод, некоторые средства из народной медицины.
Местное лечение назначают для скорейшего заживления , обезболивания. Ванночки для ротовой полости ускоряют эпителизацию травмированной слизистой. Кроме ванночек используют:
Если пузырчатка осложнена кандидозом, приписывают противогрибковые средства.
В терапии пузырчатки используют кортикостероиды. Именно эти медикаменты считаются основным оружием в борьбе с опасной патологией. Специалисты обычно назначают такие препараты.
