Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это приобретенное заболевание, проявляющееся постоянной гемолитической анемией, приступообразной либо постоянной гемоглобинурией, внутрисосудистым гемолизом. Редкость этой разновидности гемолитической анемии характеризует тот факт, что ПНГ страдает 1 человек из полумиллиона, в основном, это люди молодого возраста.
Причины заболевания на настоящий момент времени достоверно неизвестны. Предполагается, что оно возникает из-за возникновения анормального клона эритроцитов, склонных к внутрисосудистому гемолизу. В свою очередь, неполноценность эритроцитов является следствием структурных и биохимических дефектов их мембраны. Известно, что в дефектной мембране активируется перекисное окисление липидов, что способствует скорейшему лизису эритроцитов, кроме этого, в патологический процесс вовлекаются анормальные клоны гранулоцитов и тромбоцитов. Главная же роль в происхождении тромботических осложнений ПНГ принадлежит интрасосудистой деструкции эритроцитов и инициация свертывания крови факторами, высвобождающимися при этом. ПНГ, как правило, начинается постепенно, и протекает хронически с периодическими кризами. Кризы провоцируют вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессы, месячные, применение ряда лекарственных препаратов и пищевых продуктов.
Симптомы ПНГ в период криза:
В ряде случаев гемолитический криз заканчивается летально.
Симптомы ПНГ вне криза:
Лечение ПНГ является симптоматическим и состоит, главным образом, из заместительных гемотрансфузий, объем и частота которых зависят от «отклика» на данные мероприятия. В лечении ПНГ используют метандростенолон в дозе 30-50 мг/сут не менее 2-3 месяцев. Борьба с гипоплазией костного мозга осуществляется путем в/в применения антитимоцитарного иммуноглобулина в дозе 150 мг/сут., в течение от 4 до 10 суток. Рекомендован прием препаратов железа per os в небольших дозировках. Иногда хороший эффект дают кортикостероиды в высоких дозировках. Гипоплазия костного мозга с развитием тромботических осложнений являются показаниями для его трансплантации. Описаны единичные случаи выздоровления от ПНГ, в ряде случаев продолжительность благоприятного течения заболевания составляет несколько десятков лет.
Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелая приобретенная патология группы гемолитических анемий. Болезнь Маркьяфавы-Микели или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, иные названия этой патологии, вызывает разрушение эритроцитов в крови. Заболевание очень редкое, на 500 тыс. населения, может встретиться 1 человек с этой патологией.
Для того чтобы не переживать о развитие возможных осложнений и последствий патологии, следует знать, что представляет диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия, симптомы и лечение патологии.
Как было выше упомянуто, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это очень редкое заболевание, к тому же, патология чаще всего обнаруживается у людей в возрасте от 20 до 40 лет. Случаи развития заболевания в пожилом возрасте или у детей также известны медицинской практике, но на их долю припадает ничтожно маленький процент.
Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии (пнг) считается мутационная реакция гена стволовых клеток (PIG-A), который является составляющим Х-хромосомы в костном мозге, в ответ на воздействие неопределенных факторов влияния. Одни источники утверждают, что причины, вызывающие мутацию гена, неизвестны.
Другие же утверждают, что гемоглобинурия может развиться на фоне инфекционных заболеваний, воспаления легких, травм, интоксикации, переохлаждения и ожогов, и даже сильного физического перенапряжения.
Но единогласного мнения об этиологии патологии до сих пор не установлено.
Выявлена четкая связь развития диагноза пароксизмальная ночная гемоглобинурия в качестве симптома сопутствующих патологий. Медицинскими исследованиями доказано, что ПНГ развивается, как последствие апластической анемии и других патологий сосудистой системы в 30% случаев.
Точно известным аргументом является то, что даже одна мутировавшая клетка может привести к развитию тяжелой формы патологического состояния. При формировании эритроцитов, которое выполняется в костном мозге, стволовые клетки делятся, созревают и выводятся в кровеносное русло. Один видоизмененный ген, делится еще на пару, а те еще на пару и т. д. То есть, одна клетка саморазмножается, постепенно заполняя кровь поврежденными эритроцитами.
Суть повреждения эритроцитов заключается в неполной или отсутствующей белковой мембране, которая служит для защиты клеток от иммунной системы. При малейших дефектах клетки, иммунитет организма уничтожает ее, вследствие чего развивается такой диагноз, как гемолиз – внутрисосудистое разрушение эритроцитов, который характеризуется выходом в кровь чистого гемоглобина.
Такой же процесс происходит при хронической гемолитической анемии, поэтому пароксизмальная ночная гемоглобинурия является ее аналогом или, как часто утверждают практикующие медики, ее острой приобретенной формой. Основным и единственным различием этих патологий считается принцип их развития.
Гемолитическая анемия – это врожденная патология, гемоглобинурия – приобретенная. Дефектность эритроцитов может распространяться и на другие твердые элементы сосудистой жидкости: лейкоциты и тромбоциты.
Симптомы болезни Маркьяфавы-Микели зависят от причинной классификации патологии. Как было выяснено, болезнь может быть самостоятельной, согласно этому выделяется идиопатическая форма ПНГ. Вследствие развития патологии на фоне апластической анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия приобретает форму синдрома. Самой редкой считается идиоматическая форма ПНГ, которая возникает на фоне гипоплазии кроветворения.
Выделить отчетливые симптомы для любой из форм болезни невозможно, так как она очень вариабельны. Течение болезни может быть внешне бессимптомным, в таком случае выявить патологию можно только при лабораторном диагностировании. У других пациентов встречается тяжелый анемический синдром.
В целом можно определить небольшое обобщение всех возможных проявлений ночной гемоглобурии, выделив, таким образом, основную симптоматическую картинку.
Самые отчетливые симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно получить при лабораторном диагностировании. Исследования покажут уровень гемоглобина в крови, состояние клеток, наличие тромбопении и лейкопении, уровень железа и других микроэлементов и т. д. Для полного и точного диагностирования гемоглобинурии нужно много времени, так как это заболевание может тщательно скрываться под видом других патологий.
Поэтому самым рациональным способом своевременного выявления болезни Маркьяфавы-Микели, станет регулярное профилактическое обследование.
Период выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии определяет необходимые лечебные методы и устанавливает прогноз исхода патологии, который в большинстве случаев неблагоприятный. Это происходит из-за отсутствия конкретной причины развития и невозможности ее устранения. Поэтому определенной методики лечения ПНГ нет.
Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга (место, где формируются кровяные клетки).
При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении дефектных эритроцитов.
В редких случаях проводится удаление селезенки. Признаки, ведущие к спленэктомии, заключаются в резком увеличении органа и проявлением развития инфарктного состояния.
Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.
Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов. Действие препарата направлено:
После приема этого лекарственного средства больной ощущает повышение аппетита, интенсивное нарастание мышечной массы, ускорение кальцинации костей, а также гораздо лучшее общее состояние организма.
Применение препарата начинается с 10 г, постепенно увеличивая до 30 г по 1–2 приема в сутки. Для детей доза препарата составляет 1 таблетку через день, при тяжелой форме ежедневно. Курс терапии Нероболом составляет от 2 до 3 месяцев.
После окончания применения препарата у многих больных наблюдается усиление гемолиза.
Употребление Неробола может осуществляться строго по назначению лечащего врача.
Гепарин является прямым антикоагулянтом – средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.
Дозировка и частота приема полностью индивидуализирована, в зависимости от сложности течения патологии и опасности возникновения тромбов в сосудах.
По окончании курса Гепарином, врач назначает антикоагулянты непрямого действия для поддержания нормального уровня свертываемости.
Экулизумаб – это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.
Этот препарат является самым дорогим в мире лекарством. Его механизм действия и развитие возможных последствий применения изучены недостаточно.
При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.
Дозировка и метод приема препарата определяется лечащим врачом. Чаще всего назначаются Сорбифер, Тардиферрон, Ферретаб, Фенюльс и т. п. В состав этих препаратов входит комплекс микроэлементов, необходимых для нормального творения твердых частиц крови в красном костном мозге.
Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия. Это могут быть такие препараты:
К тому же существует целый ряд продуктов, которые способствуют восстановлению клеток печени. К ним относится тыква, курага, ламинария, оливковое масло, молочные продукты и многое другое. Главное, в моменты слабости печени не усугублять ее вредной пищей.
После выявления заболевания медики дают неточные прогнозы. Статистика гласит, что после установления диагноза, больной может прожить на поддерживающей терапии около 5 лет.
В связи с неизвестным происхождением заболевания и неточности в причинах ее развития, пароксизмальную ночную гемоглобинурию невозможно профилактировать.
Болезнь Маркьяфавы-Микели или пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии приводит к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного.
Поэтому медики единогласно заявляют, что лучший метод профилактировать любую патологию – это регулярное прохождение полного медицинского осмотра. Возможно, если заболевание будет только на стадии формирования его можно безвозвратно удалить. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое (орфанное) заболевание с разнообразной клинической картиной. Потеря белка GPI-AP, вследствие соматической мутации на поверхности клеток, является ведущим звеном в патогенезе. Гемолиз, тромбоз и цитопении - характерные клинические проявления. Золотым стандартом диагностики является проточная цитометрия. Трансплантация стволовых клеток и биологический агент экулизумаб являются самыми современными методами лечения.
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (APG) — rare (orphan) diseases with varied clinical presentation. The loss of protein GPI-AP, due to somatic mutation on the cell surface, is the leading players in the pathogenesis. Hemolysis, thrombosis and cytopenia — characteristic symptoms. The gold standard of diagnosis is flow cytometry. Transplantation of stem cells and biological agent ekulizumab are the most modern methods of treatment.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким (орфанным) заболеванием. Смертность при ПНГ составляет около 35% в течение 5 лет от начала заболевания. К сожалению, большинство случаев остается недиагностированными. Клинические проявления разнообразны и пациенты могут наблюдаться с такими диагнозами, как апластическая анемия, тромбозы неясной этиологии, гемолитическая анемия, рефрактерная анемия (миелодиспластический синдром). Средний возраст пациентов 30-35 лет.
Ведущим звеном в патогенезе является потеря, вследствие соматической мутации, белка GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) на поверхности клеток. Данный белок является якорем, при потере которого часть важных белков не могут присоединиться к мембране. Способность присоединиться теряют многие белки, что используется для диагностики ПНГ методом иммунофенотипирования (эритроциты CD59 -, гранулоциты CD16 -, CD24 -, моноциты CD14 -). Клетки с признаками отсутствия исследуемых белков называют ПНГ-клон. Все эти белки должны взаимодействовать с белками системы комплемента, в частности с C3b и C4b, разрушая ферментативные комплексы классического и альтернативного путей комплемента, и тем самым останавливать цепную реакцию комплемента. Отсутствие вышеуказанных белков приводит к разрушению клеток при активации системы комплемента .
Различают три основных клинических синдрома при ПНГ: гемолитический, тромботический, цитопенический. У каждого пациента может быть одно, два или все три синдрома. «Классической» формой называют проявления заболевания в виде выраженного гемолиза ± тромбозы, костный мозг при этой форме – гиперклеточный. Выделяют отдельную форму сочетания ПНГ и недостаточности костного мозга (ПНГ+ апластическая анемия, ПНГ+ миелодиспластический синдром), когда нет выраженных клинических проявлений, но есть косвенные лабораторные признаки гемолиза. Наконец, существует, третья, субклиническая форма, при которой нет клинических и лабораторных признаков гемолиза, но есть недостаточность костного мозга и небольшой (≤ 1%) ПНГ-клон .
Гемолиз во многом связан с отсутствием белка CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) на поверхности эритроцитов. Гемолиз при ПНГ внутрисосудистый, поэтому может появляться темная моча (гемосидеринурия) и сильная слабость. Лабораторно фиксируется снижение гаптоглобина (реакция физиологической защиты при гемолизе), повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), положительной пробы на свободный гемоглобин в моче (гемосидеринурия), снижение гемоглобина с последующим увеличением ретикулоцитов, повышение несвязанной фракции билирубина. Проба Хема (гемолиз эритроцитов при добавлении к образцу крови нескольких капель кислоты) и сахарозная проба (добавление сукрозы активирует систему комплемента) используются для диагностики ПНГ.
В настоящее время считается, что гемолиз течет практически постоянно, но имеет периоды усиления. Большое количество свободного гемоглобина запускается каскад клинических проявлений. Свободный гемоглобин активно связывается с оксидом азота (NO), приводя к нарушению регулирования тонуса гладких мышц, активации и агрегации тромбоцитов (боль в животе, дисфагия, импотенция, тромбоз, легочная гипертензия). Свободный гемоглобин, не связавшийся с гаптоглобином, повреждает почки (острый тубулонекроз, пигментная нефропатия) и через несколько лет может привести к почечной недостаточности. Темная моча утром объясняется активацией системы комплемента из-за дыхательного ацидоза во время сна. Отсутствие темной мочи у некоторых больных при наличии других лабораторных признаков гемолиза (повышение ЛДГ) не противоречит диагнозу и объясняется связыванием свободного гемоглобина с гаптоглобином и оксидом азота, реабсорбцией гемоглобина в почках.
Тромбозы диагностируются у 40% больных и являются основной причиной смерти, чаще случается тромбоз собственных вен печени (синдром Бадда-Киари) и ТЭЛА. Тромбозы при ПНГ имеют особенности: часто совпадают с эпизодами гемолиза и происходят, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию и небольшой ПНГ-клон. В патофизиологическом обосновании тромбозов обсуждают активацию тромбоцитов ввиду недостатка CD59, активацию эндотелия, нарушенный фибринолиз, образование микрочастиц и попадание фосфолипидов в кровь в результате активации системы комплемента. Ряд авторов указывают на повышение Д-димеров и боль в животе, как основных предикторов тромбозов.
Патогенез синдрома недостаточности костного мозга при ПНГ неясен. В костном мозге сосуществуют нормальные стволовые клетки(GPI+) и клетки с мутацией (GPI-). Часто наблюдается появление небольшого (менее 1%) ПНГ-клона у больных с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом .
Золотым стандартом диагностики ПНГ считается иммунофенотипирование клеток периферической крови на наличие ПНГ–клона. В заключении по исследованию указывается размер ПНГ-клона в эритроцитах (CD 59 -), гранулоцитах (CD16 -, CD24 -) и моноцитах (CD14 -). Другим методом диагностики является FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) – бактериальный токсин аэролизин, меченный флюоресцентными метками, который связывается с GPI белком и инициирует гемолиз. Преимуществом этого метода является возможность тестирования всех линий клеток в одной пробе, недостатком – невозможность теста при очень низком количестве гранулоцитов, что наблюдается при апластической анемии .
Лечение можно подразделить на поддерживающую терапию, профилактику тромбозов, иммуносупрессию, стимуляцию эритропоэза, трансплантацию стволовых клеток, лечение биологическими агентами. К поддерживающей терапии относятся трансфузии эритроцитов, назначение фолиевой кислоты, витамина В12, препаратов железа. Большинство пациентов с «классической» формой ПНГ зависят от гемотрасфузий. Гемохроматоз, с поражением сердца и печени, у больных ПНГ наблюдается редко, так как гемоглобин фильтруется в мочу. Описаны случаи гемосидероза почек.
Профилактика тромбозов проводится варфарином и низкомолекулярным гепарином, МНО должно быть на уровне 2.5-3.5. Риск тромбозов не зависит от величины ПНГ-клона .
Иммуносупрессия проводится циклоспорином и антитимоцитарным иммуноглобулином. Во время острого гемолиза применяют преднизолон коротким курсом.
Трансплантация стволовых клеток является единственным методом, дающим шанс полного излечения. К сожалению, осложнения и трудности подбора донора, связанные с аллогенной трансплантацией, ограничивают применение этого метода. Смертность больных ПНГ при аллогенной трансплантации составляет 40%.
С 2002 года в мире применяется препарат экулизумаб, являющийся биологическим агентом. Препарат представляет собой антитела, блокирующие компонент С5 системы комплемента. Опыт применения показал повышение выживаемости, снижение гемолиза и тромбозов, повышение качества жизни. .
Клинический случай «классического» варианта ПНГ.
Больная Д., 29 лет. Жалобы на слабость, желтую окраску склер, темную мочу по утрам, некоторые дни – моча желтая, но мутная, с неприятным запахом. В мае2007 г. впервые появилась темная моча. В сентябре2007 гобследовалась в гематологическом научном центре (ГНЦ), г. Москва. На основании наличия положительной пробы Хема и сахарозной пробы, выявления в крови 37% (норма – 0) клона эритроцитов с иммунофенотипом CD55-/CD59-, гемосидеринурии, анемии, ретикулоцитоза в крови до 80% (норма – 0.7-1%) , гипербилирубинемии за счет непрямого билирубина был установлен диагноз: ПНГ, вторичная фолиево и железодефицитная анемия.
Гемолиз усилился на фоне беременности в2008 г. В июне 2008 года на сроке 37 недель было проведено кесарево сечение в связи с частичной отслойкой плаценты и угрозой гипоксии плода. Послеоперационный период осложнился острой почечной недостаточностью, тяжелой гипопротеинемией. На фоне интенсивной терапии, ОПН разрешилась на четвертые сутки, нормализовались показатели крови, купирован отечный синдром. Через неделю повышение температуры до 38-39 ˚С, слабость, озноб. Был установлен диагноз метроэндометрит. Проводимая терапия была неэффективна, произведена экстирпация матки с трубами. Послеоперационный период осложнился печеночной недостаточностью с синдромами холестаза, цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжелой гипопротеинемией, тромбоцитопенией. По данным УЗИ диагностирован тромбоз собственных вен печени и воротной вены. Проводилась антибактериальная и антикоагулянтная терапия, введение гепатопротекторов, преднизолона, заместительная терапия СЗП, ЭМОЛТ, тромбоконцентратом.
Была повторно госпитализирована в ГНЦ в связи с тромбозами портальной и собственных вен печени, тромбозом мелких ветвей легочной артерии, развитием инфекционных осложнений, с быстро нарастающим асцитом. Проводимая интенсивная антикоагулянтная терапия, антибиотикотерапия привела к частичной реканализации портальной вены и собственных вен печени, было отмечено уменьшение асцита. В дальнейшем больной длительно вводили низкомолекулярный гепарин – клексан.
В настоящее время по лабораторным показателям у больной сохраняется гемолиз – снижение гемоглобина до 60-65 г/л (норма 120 -150 г/л), ретикулоцитоз до 80% (норма – 0.7-1%), повышением уровня ЛДГ до 5608 Е/л (норма -125-243 Е/л), гипербилирубинемия до 300 мкмоль/л (норма – 4-20 мкмоль/л). Иммунофенотипирование периферической крови — суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 41% (норма – 0), гранулоциты — FLAER-/CD24- 97,6% (норма – 0), Моноциты — FLAER-/CD14- 99,3% (норма – 0). Проводится постоянная заместительная терапия отмытыми эритроцитами (2-3 переливания каждые 2 месяца), фолиевой кислотой, препаратами железа, витамином В12. Учитывая очень высокий тромбогенным риск, проводится терапия варфарином (МНО – 2.5). Больная введена в национальный регистр ПНГ для планирования проведения терапии препаратом экулизумаб.
Клинический случай сочетания апластической анемии и ПНГ.
Больная Е., 22 года. Жалобы на общую слабость, шум в ушах, кровоточивость десен, синяки на теле, похудание на3 кг, повышение температуры тела до 38 гр.
Начало заболевания постепенное, около 1 года, когда стали появляться синяки на теле. Полгода назад присоединилась кровоточивость десен, усилилась общая слабость. В апреле 2012 г. зарегистрировано снижение гемоглобина до 50 г/л. В ЦРБ проведенная терапия витамином В12, препаратами железа не дала положительного эффекта. В гематологическом отделении РКБ – анемия тяжелой степени, Нв – 60 г/л, лейкопения 2.8×10 9 /л (норма – 4.5-9×10 9 /л), тромбопения 54×10 9 /л(норма – 180-320×10 9 /л), повышение ЛДГ – 349 Е/л (норма 125-243 Е/л).
По данным аспирационной биопсии костного мозга снижение мегакариоцитарного ростка. Иммунофенотипирование периферической крови - суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 5,18%, гранулоциты — FLAER-/CD24- 69,89 %, Моноциты — FLAER-/CD14- 70,86%.
Больной трижды проводилось переливание эритроцитарной массы. В настоящее время рассматривается возможность аллогенной трансплантации стволовых клеток или назначение биологической терапии.
А.В. Костерина, А.Р. Ахмадеев, М.Т. Савинова
Казанский государственный медицинский университет
Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Костерина Анна Валентиновна — ассистент кафедры госпитальной терапии КГМУ
Литература:
1. Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology 2000 // American Society of Hematology Education Program. - 2000. - Р. 28-38.
2. Parker C., Omine M., Richards S. et. al. for the International PNH Interest Group. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 12. - Р. 3699-709.
3. Hillmen P., Lewis S.M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J.V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, № 19. - Р. 1253-8.
4. Brodsky R.A., Mukhina G.L., Li S. et. al. Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin // Am. J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 114, № 3. - Р. 459-66.
5. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. - 2003. - Vol. 102, № 10. - Р. 3587-91.
6. Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M. et. al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. - 2011. - Vol. 117, № 25. - Р. 6786-92.
Catad_tema Заболевания крови - статьи
МКБ 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9
Год утверждения (частота пересмотра): 2014 (пересмотр каждые 2 года)
ID: КР121
Профессиональные ассоциации:
Утверждены
Российское общество гематологов
Согласованы
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.
Критерии качества
Уровень достоверности доказательств
Диагностические мероприятия
Выполне клинический анализ крови расширенный
Выполнено морфологическое и цитохимическое исследования препарата костного мозга
Выполнено цитогенетическое исследование клеток костного мозга
Выполнено морфологическое (гистологическое) исследование препарата костного мозга
Выполнена рентгенография органов грудной клетки и/или компьютерная томография органов грудной клетки и головного мозга
Событийные (смысловые, содержательные, процессные) критерии качества
Выполнено морфологическое и/или гистологическое и/или стандартного цитогенетического исследования препарата костного мозга
Проведена комбинированная иммуносупрессивная терапия (при отсутствии противопоказаний)
Выполнено определение HLA-типирование сиблингов
Выполнена консультация в трансплантационном центре в течение 3-х месяцев от момента констатации рефрактерного течения
Временные критерии оценки качества
Выполнена иммуносупрессивная терапия в течение 1 месяца после гистологического и/или цитогенетического подтверждения диагноза (при отсутствии медицинских противопоказаний)
Выполнена оценка клинико-гематологических показателей в процессе терапии не реже 2 раза в неделю до достижения полного гематологического ответа
Выполнено морфологическое исследование препарата костного мозга с оценкой костномозгового кроветворения после завершения программы терапии
Выполнено стандартное цитогенетическое исследование препарата костного мозга (исследование не менее 20 метафаз) и/или проведение исследования костного мозга методом флуоресцентной гибридизации (в случае неинформативности цитогенетического исследования для выявления характерных для миелодиспластического синдрома аномалий)
Проведено определение клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии методом высокочувствительной проточной цитометрии каждые 6-12 мес, оценка клинико-лабораторных признаков гемолиза
Выполнено морфологическое и/или гистологическое и/или стандартное цитогенетическое исследование перед очередным этапом лечения
Проведен повторный курс антитимоцитарного глобулина, определение HLA-типирование (с целью определения наличия доноров аллогенного костного мозга, при отсутствии ответа через 3-6 месяцев)
1. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. С.В.Г. Выявление скрытых аномалий кариотипа при миелодиспластическом синдроме. / С. В. Г. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. // Гематология и трансфузиология – 2014. – Т. 59 – № 1 – 25–28с.
Войцеховский В.В. врач , г Благовещенск
Вопилина Н.А. ГБУЗ «Тамбовская областная клиническая больница им. В.Д.Бабенко», г.Тамбов
Гапонова Т.В. к.м.н., заместитель генерального директора ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва
Голубева М.Е . «Городской гематологический центр» при МБУЗ «ГКП № 5», г.Пермь
Капорская Т.С. к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница, Иркутск,
Клясова Г.А. д.м.н., профессор, заведующая научно-клинической лабораторией микробиологии ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,
Константинова Т.С. заведующая отделением гематологии ГБУЗ СО Областной гематологический центр Свердловской областной клинической больницы №1, Екатеринбург,
Кулагин А.Д. д.м.н., заместитель главного врача по клинике ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России г.Санкт-Петербург НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой,
Лапин В.А. к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ ЯО Областная клиническая больница, Ярославль
Михайлова Е.А. д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,
Паровичникова Е.Н. д.м.н., заведующая научно-клиническим отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,
Плоских М.А. ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница», г.Пермь
Савченко В.Г. академик, д.м.н., профессор, Генеральный директор ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,
Самойлова О.С. к.м.н., заведующая отделение гематологии ГБУЗ Нижегородской области Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко, Нижний Новгород,
Скрипкина Н.С. врач-гематолог ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница» , г Благовещенск,
Тикунова Т.С. ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», г.Белгород
Троицкая В.В. к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,
Устинова Е.Н. к.м.н., научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,
Чагорова Т.В. ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», г.Пенза
Специалисты гематологи;
Специалисты онкологи;
Специалисты терапевты;
Методология сбора доказательств
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных ЕМВАSЕ и МЕDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет.
|
Уровни доказательств |
Описание |
|
Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок |
|
|
Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок |
|
|
Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок |
|
|
Высококачественные систематические обзоры исследований случай- контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи |
|
|
Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи |
|
|
исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной |
|
|
Не аналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев |
|
|
Мнение экспертов |
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
Консенсус экспертов;
Методы, использованные для анализа доказательств:
Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Описание методов, использованных для анализа доказательств:
При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.
Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.
На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.
Таблицы доказательств:
таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
консенсус экспертов.
Индикаторы доброкачественной практики (Good Ргасtic Points - GРРs):
Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.
Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.
|
Описание |
|
|
По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ, оцененные, как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов |
|
|
группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++ или 1+ |
|
|
группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++ |
|
|
Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2+ |
|
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций доступна для понимания.
Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.
Предварительная версия была так же направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.
Болезнь Маркиафавы-Микеле, пароксизмальная ночная гемоглобинурия с постоянной гемосидеринурией, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы - своеобразная приобретенная гемолитическая анемия, протекающая с постоянным внутрисосудистым гемолизом, гемосидеринурией, угнетением грануло- и тромбоцитопоэза.Тромботические осложнения при ПНГ связаны с внутрисосудистым гемолизом, провоцирующим тромбообразование. Происхождение важного, но далеко не обязательного признака болезни - пароксизмов гемоглобинурии ночью или утром - остается неясным.
Пароксизм связан не со временем суток, а со сном, который днем также может вызвать криз. Отмечается повышенная комплементчувствительность патологических эритроцитов при ПНГ. Возможно, именно это является основой для провокации гемолитического криза переливанием свежей крови, в которой содержатся факторы, активирующие комплемент. Переливание крови, хранившейся более недели, гемолиза не провоцирует.
Появление черной мочи - непостоянный признак. Поскольку ПНГ часто сопровождается лейкопенией (преимущественно за счет гранулоцитопении), возможны хронические инфекционные осложнения. Тромбоцитопения может осложниться геморрагическим синдромом. Длительное выделение с мочой гемоглобина и гемосидерина постепенно ведет к развитию железодефицитного состояния - возникает астенический синдром, появляются сухость кожи, ломкость ногтей.
Картина крови характеризуется вначале нормохромной, а затем гипохромной анемией, небольшим ретикулоцитозом (2-4% и более), лейкопенией и тромбоцитопенией. Морфология эритроцитов не имеет характерных признаков. В костном мозге наблюдается гиперплазия красного ростка, но в трепанате отмечается незначительное увеличение клеточности костного мозга, который по мере развития болезни может стать гипопластичным.
В связи с постоянно текущим внутрисосудистым гемолизом в плазме повышено содержание свободного гемоглобина (в норме - менее 0,05 г/л). Уровень сывороточного железа вначале нормален, затем может быть значительно снижен. Наряду с типичным началом болезни, когда преобладает гемолитический синдром, возможно развитие картины апластического синдрома, который через несколько лет может осложниться гемолитическим кризом с типичной ночной гемоглобинурией. Чаще гемолитический криз провоцирует переливание крови.
Похожая по внешним проявлениям на ПНГ гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии, протекающая с внутрисосудистым гемолизом, характеризуется наличием гемолизинов в сыворотке крови, положительной пробой Кумбса. В отличие от ПНГ при ней нет лейкопении и тромбоцитопении, обычно хороший эффект дает преднизолон. Отличить от апластической анемии ПНГ позволяет картина костного мозга: при аплазии трепанат характеризуется преобладанием жира, при гемолизе - клеточной гиперплазией, однако в редких случаях ПНГ может развиться картина гипоплазии костного мозга, хотя в моче постоянно обнаруживают гемосидерин, а в крови - ретикулоцитоз.
Применяют препараты железа, но они могут иногда провоцировать гемолитический криз. Для предупреждения криза железо назначают в малых дозах на фоне лечения анаболическими стероидами. При тромбозах показан гепарин: при первой инъекции внутривенно вводят 10 000 ЕД, затем по 5-10 тыс. ЕД 2-3 раза в день под кожу живота (тонкой иглой на глубину 2 см в жировую клетчатку) под контролем свертывания крови. Противопоказания к лечению гепарином - недавнее обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, а также наличие источников кровотечения.
