Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, известная также как болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, болезнь Маркиафавы-Микели, – редкое заболевание, прогрессирующая патология крови, угрожающая жизни пациента. Является одной из разновидностей приобретенных гемолитических анемий, обусловленных нарушениями строения мембран эритроцитов. Дефектные клетки подвержены преждевременному распаду (гемолизу), протекающему внутри сосудов. Болезнь имеет генетическую природу, но не считается наследуемой.
Частота встречаемости – 2 случая на 1 миллион человек. Заболеваемость 1,3 случая на миллион человек в течение года. Преимущественно проявляется у лиц в возрасте 25-45 лет, зависимость заболеваемости от пола и расы не выявлена. Известны единичные случаи заболевания у детей и подростков.
Важно: средний возраст выявления болезни — 35 лет.
Причины и факторы риска развития заболевания неизвестны. Установлено, что патология обусловлена мутацией гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутагенный фактор на данный момент не установлен. В 30% случаев заболеваемости ночной пароксизмальной гемоглобинурией прослеживается связь с другим заболеванием крови – апластической анемией.
Образование, развитие и созревание клеток крови (гемопоэз) протекает в красном костном мозге. Все специализированные клетки крови образуются из так называемых стволовых, неспециализированных, клеток, сохранивших способность к делению. Образовавшиеся в результате последовательных делений и преобразований зрелые клетки крови выходят в кровеносное русло.
К развитию ПНГ приводит мутация гена PIG-A даже в одной-единственной клетке. Поражение гена меняет и активность клеток в процессах поддержания объема костного мозга, мутантные клетки размножаются активнее нормальных. В кроветворной ткани довольно быстро образуется популяция клеток, продуцирующих дефектные форменные элементы крови. При этом мутантный клон не относится к злокачественным образованиям и может самопроизвольно исчезнуть. Наиболее активное замещение нормальных клеток костного мозга мутантными происходит в процессах восстановления ткани костного мозга после значительных поражений, вызванных, в частности, апластической анемией.
Повреждение гена PIG-A приводит к нарушениям синтеза сигнальных белков, которые защищают клетки организма от воздействия системы комплемента. Система комплемента – специфические белки плазмы крови, которые обеспечивают общую иммунную защиту. Эти белки связываются с поврежденными эритроцитами и расплавляют их, а высвободившийся гемоглобин смешивается с плазмой крови.
На основании имеющихся данных о причинах и особенностях патологических изменений различают несколько форм пароксизмальной ночной гемоглобинурии:
Субклинической форме заболевания часто предшествует апластическая анемия. Клинических проявлений патологии нет, однако присутствие небольшого количества дефектных клеток крови обнаруживается только при лабораторных исследованиях.
На заметку. Существует мнение, что ПНГ представляет собой более сложное заболевание, первой стадией которого является апластическая анемия.
Классическая форма протекает с проявлениями типичных симптомов, в крови больного присутствуют популяции дефектных эритроцитов, тромбоцитов и некоторых видов лейкоцитов. Лабораторные методы исследования подтверждают внутрисосудистое разрушение патологически измененных клеток, нарушения гемопоэза не выявляются.
После перенесенных заболеваний, приводящих к недостаточности кроветворения развивается третья форма патологии. Выраженная клиническая картина и внутрисосудистый лизис эритроцитов развиваются на фоне поражений костного мозга.
Существует и альтернативная классификация, согласно которой выделяют:
Степень тяжести течения заболевания в разных случаях не всегда взаимосвязана с количеством дефектных эритроцитов. Описаны как случаи субклинического течения при содержании видоизмененных клеток, приближающемся к 90%, так и крайне тяжелые, при замещении 10% нормальной популяции.
На данный момент известно, что в крови больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови могут присутствовать три типа эритроцитов с разной чувствительностью к разрушению системой комплемента. Помимо нормальных клеток в кровеносном русле циркулируют эритроциты, чувствительность которых в разы превышают нормальную. В крови пациентов с диагностированной болезнью Маркиафавы-Микели обнаруживались клетки, чувствительность которых к комплементу выше нормы в 3-5 и 15-25 раз.
Патологические изменения затрагивают и другие форменные элементы крови, а именно тромбоциты и гранулоциты. В разгаре болезни у пациентов выявляется панцитопения – недостаточное содержание клеток крови разных типов.
Степень тяжести проявления заболевания зависит от соотношения между популяциями здоровых и дефектных клеток крови. Максимальное содержание эритроцитов, сверхчувствительных к комплемент-зависимому гемолизу достигается в течение 2-3 лет с момента мутации. В это время проявляются первые типичные симптомы заболевания.
Патология обычно развивается постепенно, острое кризовое начало наблюдается редко. Обострения проявляются на фоне менструации, сильных стрессов, острых вирусных заболеваний, хирургического вмешательства, лечения некоторыми препаратами (в частности, железосодержащими). Иногда заболевание обостряется при употреблении некоторых продуктов или без очевидных причин.
Есть данные о проявлениях болезни Маркиафавы-Микели вследствие облучения.
Растворение клеток крови в той или иной степени у больных с установленной пароксизмальной ночной гемоглобинурией происходит постоянно. Периоды умеренного течения перемежаются гемолитическими кризами, массовым разрушением эритроцитов, которое приводит к резкому ухудшению состояния пациента.
Вне криза больных беспокоят проявления умеренной общей гипоксии, такие как одышка, приступы аритмии, общая слабость, ухудшается переносимость физических нагрузок. Во время криза проявляются боли в животе, локализованные преимущественно в области пупка, в пояснице. Моча окрашивается в черный цвет, самая темная порция — утренняя. Причины этого явления пока не установлены окончательно. При ПНГ развивается незначительная пастозность лица, заметна желтушность кожи и склер.
На заметку! Типичный симптом заболевания — окрашивание мочи. Примерно в половине известных случаев заболевания не проявляется.
В периодах между кризами у больных могут наблюдаться:
При разрушении клеток крови высвобождаются вещества, повышающие свертываемость, что и вызывает тромбозы. Возможно образование тромбов в сосудах печени, почек, поражениям подвержены также коронарные и церебральные сосуды, что может привести к летальному исходу. Тромбозы, локализованные в сосудах печени, приводят к увеличению размеров органа. Нарушения внутрипеченочного кровотока влекут за собой дистрофические изменения тканей. При закупорке системы портальной вены или вен селезенки развивается спленомегалия. Нарушения обмена азота сопровождаются нарушениями функций гладкой мускулатуры, некоторые больные жалуются на затруднения глотания, спазмы пищевода, у мужчин возможна эректильная дисфункция.
Важно! Тромботические осложнения при ПНГ преимущественно поражают вены, артериальные тромбозы развиваются редко.
Гемолитический криз проявляется следующими симптомами:
В редких случаях развивается «гемолитическая почка», специфическая преходящая форма почечной недостаточности, сопровождающаяся острой анурией. Вследствие нарушения выделительной функции в крови накапливаются азотсодержащие органические соединения, являющиеся конечными продуктами распада белка, развивается азотемия. После выхода больного из криза содержание форменных элементов в крови постепенно восстанавливается, желтушность и проявления анемии частично угасают.
Наиболее распространенный вариант течения заболевания – кризовое, перемежающееся периодами стабильного удовлетворительного состояния. У некоторых больных периоды между кризами очень короткие, недостаточные для восстановления состава крови. У таких пациентов развивается устойчивая анемия. Встречается и вариант течения с острым началом и частыми кризами. Со временем кризы становятся реже. В особо тяжелых случаях возможен летальный исход, к которому приводят острая почечная недостаточность или тромбоз сосудов, питающих сердце или мозг.
Важно! Суточных закономерностей в развитии гемолитических кризов не выявлено.
В редких случаях болезнь может иметь и длительное спокойное течение, описаны единичные случаи выздоровления.
На ранних стадиях болезни диагностика затруднена в силу проявления разрозненных неспецифических симптомов. Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:
В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.
В комплексе исследований при подозрении на ночную пароксизмальную гемоглобинурию кроме общих анализов мочи и крови проводятся:
Необходима дифференциальная диагностика с гемоглобинурией и анемией иной этиологии, в частности, следует исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Общими симптомами являются анемия, желтушность, повышение содержания билирубина в крови. Увеличение печени или\и селезенки наблюдаются не у всех пациентов
| Признаки | Аутоиммунная гемолитическая анемия | ПНГ |
|---|---|---|
| Проба Кумбса | + | - |
| Повышенное содержание свободного гемоглобина в плазме крови | - | + |
| Тест Хартмана (сахарозный) | - | + |
| Тест Хема (кислотный) | - | + |
| Гемосидерин в моче | - | + |
| Тромбозы | ± | + |
| Гепатомегалия | ± | ± |
| Спленомегалия | ± | ± |
Результаты теста Хартмана и Хема специфичны для ПНГ и являются важнейшими диагностическими признаками.
Купирование гемолитического криза производится путем повторных переливаний эритроцитной массы, размороженной или предварительно многократно отмытой. Считается, что для достижения стойкого результата нужно не менее 5 переливаний, однако количество переливаний может отличаться от среднего и определяется степенью тяжести состояния пациента.
Внимание! Кровь без предварительной подготовки переливать таким пациентам нельзя. Переливание донорской крови усугубляет течение криза.
Для симптоматического устранения гемолиза пациентам может быть назначен неробол, но после отмены препарата возможны рецидивы.
Дополнительно назначаются препараты фолиевой кислоты, железа, гепатопротекторы. При развитии тромбозов применяют антикоагулянты прямого действия и гепарин.
В крайне редких случаях пациенту показана спленэктомия – удаление селезенки.
Все указанные меры относятся к поддерживающим, они облегчают состояние пациента, но не устраняют популяцию мутантных клеток.
Прогноз заболевания считается неблагоприятным, продолжительность жизни больного после выявления болезни при постоянной поддерживающей терапии составляет примерно 5 лет. Единственной действенной мерой лечения является трансплантация красного костного мозга, замещающая популяцию мутантных клеток.
В силу неясности причин и факторов риска развития патологии профилактика как таковая невозможна.
В этой группе больных не существует семейной тенденции к анемии, нет сопутствующих врожденных аномалий и нет нарушений в неонатальном периоде. Апластическая анемия может возникнуть в любом возрасте у детей и у взрослых, иногда может быть связана со специфической интоксикацией или инфекцией, но часто такой связи не наблюдается и тогда анемия считается "идиопатической".
Некоторые медикаменты, например 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфамин и бусулфан, обладают определенной, заранее предсказуемой, зависящей от дозы способностью угнетать костный мозг. Если это угнетение будет продолжаться, оно приведет к аплазии костного мозга, которая обычно быстро проходит после отмены препарата. Эти медикаменты повреждают нормальные костномозговые клетки посредством того же механизма, что при подавлении ими роста лейкемических клеток. Биохимические принципы их действия довольно хорошо изучены. К этой же категории относится лучевое повреждение костного мозга.
Другие медикаменты, например акрихин, хлорамфеникол, фенилбутазон и противосудорожные препараты, применяемые в нормальных лечебных дозах, могут вызвать глубокую аплазию костного мозга у очень небольшого количества людей, причем предсказать заранее эту аплазию нельзя. Часто она необратима и примерно половина больных умирают. К этой же категории относится интоксикация инсектицидами, такими, как ДДТ, и некоторыми органическими растворителями. Часто остается неясным, можно ли связать анемию с тем или иным медикаментом. Необходимым условием для такой связи является прием медикаментов в течение последних 6 мес. Наиболее известен и изучен из них хлорамфеникол. Этот препарат стоит во главе списка известных этиологических агентов у группы больных с приобретенной апластической анемией, описанной Скоттом и соавторами, и у таких же групп больных детей у Шахиди. Гурман наблюдал в Сиднее за 8 лет 16 случаев, в которых болезнь была связана, как предполагается, с приемом хлорамфеникола. Абсолютная частота летальной приобретенной апластической анемии в популяциях, в которых не было известно о контактах с каким-либо опасным медикаментом и был известен контакт с различными медикаментами, включая хлорамфеникол.
Лечение хлорамфениколом увеличивает вероятность развития апластической анемии в 13 раз, однако ясно также, что этот рост невелик. Для других медикаментов риск еще меньше. Тем не менее Британский комитет по безопасности медикаментов рекомендует при всех заболеваниях, кроме брюшного тифа и гемофилического гриппозного менингита, применять хлорамфеникол системно, только после тщательного клинического и обычно лабораторного исследования, указывающего, что другого антибиотика будет недостаточно. Никогда не следует применять его системно при банальной инфекции.
Механизм развития апластической анемии под действием хлорамфеникола неясен. Возникновение апластической анемии не связано с дозой и продолжительностью лечения, его также нельзя объяснить недостаточной экскрецией у подверженных лиц. In vitro можно доказать подавление синтеза нуклеиновых кислот в нормальных костномозговых клетках, но только при такой концентрации медикамента, которая превышает применяемую in vivo. Существует предположение, что небольшие количества хлорамфеникола могут потребляться с молоком от коров, леченных по поводу мастита, что эти малые количества могут сенсибилизировать костный мозг к терапевтическим дозам, применяемым в дальнейшем. Предполагалось также, что существует неоткрытый пока синергизм с другими медикаментами, вероятно, безвредными, если они применяются в отдельности. Обсуждая этиологию панцитопенической летальной аплазии, вызванной хлорамфениколом, следует заметить, что у значительной части больных, получающих этот медикамент, наблюдается совершенно иное, обратимое и зависимое от дозы угнетение костного мозга. У 10 из 22 больных, получавших хлорамфеникол, в ранних эритробластах костного мозга были найдены множественные большие вакуоли, что часто сопровождалось падением числа эритроцитов и ретикулоцитов. Эти изменения исчезают через неделю после отмены медикамента. Развитию их, по-видимому, способствуют повышенные дозы, замедленный клиренс из плазмы и ускоренный эритропоэз. Такие же вакуоли можно видеть при дефиците фенилаланина или рибофлавина.
В отношении этиологии других медикаментозных аплазий всегда возникал соблазн предположить действие иммунных механизмов, возможно, типа медикамент - гаптен. Однако эти механизмы никогда не были продемонстрированы. Только в одной клинической ситуации, а именно при реакции трансплантат против хозяина у иммунологически несостоятельных грудных детей, получивших трансфузии, установлено иммунологическое происхождение апластической анемии. Развитие резко выраженной анафилактоидной реакции после случайного повторного контакта с ДДТ у чувствительного больного также позволяет предполагать иммунный механизм. Ньювиг предложил три объяснения медикаментозной аплазии: а) прямое и токсическое действие на костномозговые клетки, например, после хронического производственного контакта с бензолом; б) истинная аллергия, проявления которой возникают быстро после контакта с малой дозой; в) длительный контакт с большими дозами, т. е. "аллергия высоких доз". Это наиболее обычная форма. Автор объясняет это прежде всего повреждением клеточных мембран. Можно предполагать также генетическую предрасположенность, на что указывает случай дискразии крови после контакта с хлорамфениколом у однояйцевых близнецов. Недавно были опубликованы обзорные статьи по медикаментозной апластической анемии Ньювига в журнале "Lancet".
Аналогичные проблемы возникают в связи с предшествующей развитию апластической анемии вирусной инфекцией. Это явление хорошо изучено при инфекционном гепатите. Апластическая анемия у 5 больных в возрасте от 4 до 19 лет развилась через 1-7 недель после начала гепатита. Описан ряд аналогичных случаев, включая 3 случая Шварца и соавторов. Эти авторы отмечали, что при инфекционном гепатите часто наблюдается временное снижение количества гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина и что прогрессирующие изменения, ведущие к костномозговой аплазии, у очень небольшого количества больных могут представлять собой продолжение всего процесса, зависящего, вероятно, от генетического предрасположения. Здесь можно видеть аналогию с интоксикацией хлорамфениколом. Панцитопения с временной гипоплазией костного мозга описана также в связи с рядом инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами, включая вирусы краснухи и микровирусы гриппа , парагриппозные вирусы, вирусы свинки и кори. Две экспериментальные вирусные инфекции у мышей, т. е. MVH-3 и тринидадский штамм венесуэльского лошадиного энцефалита, вызывают панцитопению и гипоплазию костного мозга, и из костного мозга можно высеять вирус. Как и при других причинах апластической анемии предполагается аутоиммунный процесс.
Примерно в половине случаев приобретенной апластической анемии нельзя обнаружить в анамнезе серьезной предшествующей инфекции или контакта с токсическими агентами. Вольф опубликовал большой материал, включающий 334 случая приобретенной панцитопении, причем в 191 случае, т. е. 57,2%, анемия признана идиопатической.
В материале Гурмана относительное число больных с идиопатической анемией было меньше, т. е. 28 из 104, страдавших приобретенной аплазией. В 5 из 17 случаев по материалам Шахиди и в 5 из 9 случаев по материалу Деспосито анемия была идиопатической. Пока не ясно, вызываются ли болезни в этих случаях инфекцией неидентифицированным вирусом. По крайней мере некоторые из идиопатических случаев, по-видимому, можно выделить в особую группу, которую можно было бы назвать предлейкозом или лейкозом в апластической фазе.
Мельхорн и соавторы описывают 6 детей, у которых на основании прочных, бесспорных доказательств был поставлен диагноз апластической анемии в возрасте от 1 года 11 месяцев до 6 лет, однако у всех этих детей в дальнейшем, через 9 недель - 20 месяцев, развился острый лимфобластный лейкоз. У этих 6 больных наблюдалась одна общая особенность - более быстрый, чем обычно, терапевтический эффект в сравнении с апластической анемией на начальную терапию кортикостероидами. То же отмечал Гурман, и мы также наблюдали этот эффект в одном случае, в котором через 3 месяца развился острый лимфобластный лейкоз. Эта быстрая реакция панцитопении на лечение только одними кортикостероидами заметно отличается от обычного отсутствия эффекта в остальных случаях апластической анемии. Следует отметить, что описана аналогичная лейкемическая трансформация апластической анемии, вызванной бензолом и хлорамфениколом.
Ньюман и соавторы описали 14 детей с идиопатической панцитопенией и отметили, что, кроме трех главных признаков - анемии, лихорадки и пурпуры, имеются важные отрицательные признаки, т. е. отсутствие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии, язв в полости рта и желтухи. Однако можно наблюдать пурпуру слизистой рта и кровотечение из десен. Иногда может быть воспалительная лимфоаденопатия, связанная с местным сепсисом.
Если у ребенка появится красная моча, то следует предполагать развитие пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Аминацидурия, наблюдаемая примерно у половины больных с конституциональной формой, отсутствует и нет отставания костного возраста.
Более чем у половины взрослых больных, страдающих этим заболеванием, обнаружены лимфопения и гипогаммаглобулинемия с субнормальным уровнем IgG.
Сопутствующий гемолиз, в том числе пароксизмальная ночная гемоглобинурия . У части больных с апластической анемией укорочена продолжительность жизни эритроцитов. Это говорит о том, что дефект эритроцитов иногда бывает не только количественным, но и качественным. При этом можно наблюдать увеличенную секвестрацию в селезенке. Ретикулоцитоз, который при этом должен был бы быть, обычно исключается из-за аплазии костного мозга. В некоторых случаях понижено содержание гаптоглобина. Одной из причин гемолиза при этой болезни является необычный синдром сочетания пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и апластической анемии. Этот синдром надо предполагать, когда у больного с апластической анемией повышается билирубин или появляется спонтанный ретикулоцитоз. Диагноз подтверждается тестом кислотного сывороточного гемолиза (КСГ) на ПНГ, а также тестами на гемосидеринурию. В некоторых случаях ПНГ можно обнаружить только при исследовании самой чувствительной популяции эритроцитов, т. е. ретикулоцитов и юных эритроцитов, полученных при тщательном удалении пипеткой слоя ниже лейкоцитарно-тромбоцитарного сгустка после центрифугирования 20-35 мл крови при 500 G.
Обычно при этом синдроме ПНГ выявляется на фоне апластической анемии, часто после того, как эритропоэз в известной мере восстановился. В нескольких случаях наблюдалась обратная последовательность, т. е. на фоне ПНГ развилась тяжелая или фатальная недостаточность костного мозга. Левис и Дэйс систематически ставили тесты у всех своих больных с апластической анемией и установили, что у 7 из 46 (15%) имеются лабораторные критерии ПНГ. У 2 из них в дальнейшем развилась типичная картина ПНГ. Подойдя к этому вопросу с другой точки зрения, авторы установили, что по крайней мере у 15 из 60 больных с ПНГ вначале имелись признаки аплазии. Обычно ПНГ - это болезнь взрослых мужчин. Однако та форма, которая наступает при аплазии, по-видимому, встречается в более молодом возрасте и может поражать детей. Гарднер наблюдал 11 таких больных, включая 6 до 25 лет, 2 больным было 7 и 9 лет. Эти двое были мальчики. У них апластическая анемия до постановки диагноза ПНГ продолжалась 2 года и 5 лет.
Интересной особенностью этого сочетанного синдрома является то, что апластическая анемия может быть типа Фанкони, может быть приобретенной после контакта с хлорамфениколом, транквилизаторами, инсектицидами, гербицидами и другими веществами, а может быть и идиопатической. Левис и Дэйс полагают, что основная связь существует между аплазией костного мозга и ПНГ, а не между этиологическими факторами, вызвавшими повреждение костного мозга и ПНГ. Оба эти автора, а также Гарднер и Блум предполагают, что в периоде аплазии происходит соматическая мутация костномозговых стволовых клеток, что ведет к появлению вторичного клона патологических эритроцитов, присущих ПНГ, которые начинают продуцироваться при последующей регенерации костного мозга. Следует добавить, что, хотя характерный дефект при ПНГ сосредоточен в эритроцитах, изменены также гранулоциты. Метод "кожного окна" показывает снижение их фагоцитарной активности и активности щелочной фосфатазы. Напротив, при неосложненной апластической анемии активность щелочной фосфатазы в гранулоцитах обычно повышена.
Поддерживающие меры включают также переливания крови, в то время как анемия достаточно глубокая, чтобы вызывать симптомы, обычно на уровне гемоглобина 4-6 г%. Эритроцитная масса применяется не только для лечения явных кровотечений, и надо стремиться к повышению уровня до 8-9 г%. Более высокий уровень гемоглобина ведет к более резкому угнетению эритропоэза. Тромбоцитопеническое кровотечение лечат быстрыми вливаниями обогащенной тромбоцитами плазмы или тромбоцитарных концентратов (4 ед/м2). Внутримышечных инъекций надо избегать. При всех процедурах необходимо строго соблюдать асептику и энергично лечить инфекции бактерицидными антибиотиками. Поскольку нейтропения обычно бывает особенно глубокой при приобретенных формах апластической анемии, во время нейтропенической фазы можно пользоваться особым нейтропеническим режимом: промывание полости рта 0,1% раствором гибитана 4 раза в день после еды (изготовляется из чистого антисептика без детергентов и красителей); смазывание насептиновой мазью ноздрей 3 раза в день; ежедневно ванна. Смазывание десен 1% гибитановым зубным гелем 2 раза в день (вместо чистки зубов щеткой). Когда больные находятся в больнице, необходима какая-то изоляция с реверсивным барьером, чтобы уменьшить опасность заражения больничной микрофлорой. Профилактическую системную антибиотикотерапию надо абсолютно отвергнуть, так как она увеличивает склонность к грибковым инфекциям и инфекциям, резистентным к антибиотикам. Начинающаяся инфекция может проявиться увеличением тенденции к кровоточивости. При инфекции не только снижается число тромбоцитов, но и увеличивается геморрагическая тенденция при данном числе тромбоцитов.
Андрогены . Специфическая терапия андрогенами+кортикостероидами проводится так же, как при конституциональных формах, т. е. оксиметалон внутрь - 4-5 мг/кг в сутки + преднизолон по 5 мг 2 раза в сутки у детей с массой тела до 20 кг, 5 мг 3 раза в сутки при массе тела от 20 до 40 кг и 4 раза в сутки при массе тела более 40 кг. Разница заключается в том, что при приобретенных формах анемии эффект достигается у меньшего процента больных, реакция на лечение более медленная, но зато ремиссия у больных, поддающихся лечению, продолжается после отмены андрогена и кортикостероидов. При анемии Фанкони недостаточность костного мозга быстро рецидивирует после прекращения этой терапии. Указывалось даже, что это обстоятельство можно использовать в сложных случаях при дифференцировании приобретенной формы от конституциональной.
Первые результаты лечения андрогенами и стероидами были весьма впечатляющими. Из 17 детей с приобретенной апластической анемией (в 12 случаях токсическая, в 5 - идиопатическая) у 10 наблюдался стойкий ретикулоцитоз, который достиг вершины в 5-15% после 1-7-месячного комбинированного лечения андрогенами и кортикостероидами. Из этих детей 9 выжили, и в дальнейшем содержание гемоглобина у них повысилось. У 3 детей наблюдался преходящий ретикулоцитоз без других реакций. Расхождение между сроками появления ретикулоцитоза и повышением гемоглобина у этих больных объясняли гемолизом. Кроме того, эритроциты, которые образуются в ранней стадии регенерации костного мозга, гипохромны при нормальном уровне железа в сыворотке и повышенном, содержании свободного протопорфирина в эритроцитах, что указывает на клеточный блок синтеза гемоглобина. Максимальное повышение гемоглобина наблюдалось через 2-15 месяцев после начала лечения андрогенами. При исследовании костного мозга в динамике в ранней стадии лечения найдены группы ретикулярных клеток, которые созревают и превращаются в эритроидные очаги, у тех больных, у которых в дальнейшем развивается реакция на лечение. У всех больных с повышением гемоглобина наблюдалось также повышение числа сегментоядерных клеток более чем до 1500 в 1 мкл, однако реакция тромбоцитов была менее выраженной и они достигали только 25 000-90 000 в 1 мкл. Обычно количество сегментоядерных нейтрофилов увеличивалось медленнее, чем уровень гемоглобина, еще медленнее увеличивалось количество тромбоцитов. Общая продолжительность лечения андрогенами у этих больных составляла от 2 до 15 месяцев, после прекращения лечения у них сохранялась ремиссия неопределенно долго. У 2 положительно реагировавших на лечение больных была идиопатическая аплазия, у 8 - токсическая. Среди больных, которые не реагировали, у 3 была идиопатическая и у 4 - токсическая форма аплазии. Авторы высказали предположение, что длительное лечение высокими дозами кортикостероидов может нарушить функцию костного мозга вследствие увеличения количества жировой ткани в костном мозге.
Сходные результаты получили Деспосито и соавторы, применявшие андрогены + стероиды. У 5 из 9 детей с приобретенной апластической анемией наступило выраженное гематологическое улучшение, которое оказалось стабильным. У 2 детей была идиопатическая и у 3 - токсическая форма. (Из больных, не поддавшихся лечению, у 3 была идиопатическая и у 1-токсическая анемия.) Наблюдались аналогичные соотношения сроков. Число тромбоцитов значительно увеличилось только через 9-17 месяцев после начала лечения, и даже тогда оно достигло лишь 50 000 у одного больного и 100 000 в 1 мкл у 2 больных, в то время как гемоглобин и сегментоядерные клетки были нормальными. Лечение прекратили через 7-11 месяцев; у 4 из 5 больных временно упал уровень гемоглобина на 1-3 мес. Больные были под наблюдением от 1 года до 3 лет. За это время у них не было рецидивов.
Согласно этим двум сообщениям, положительная реакция наблюдалась немногим более чем у половины детей, причем лечение было эффективно как при идиопатической, так и при токсических формах апластической анемии. Среди больных с токсическими формами частота реакций была, может быть, несколько больше.
Пока не появились последние из этих статей, было впечатление, что без лечения андрогенами больные редко выживают. Повышенная выживаемость, отмеченная в двух самых последних сообщениях, объясняется успехами симптоматической терапии, включая антибиотики и трансфузии тромбоцитов. В частности, материал Хейна и соавторов проливает новый свет на естественное течение болезни и, по-видимому, заполняет брешь между больными, леченными андрогенами, и без андрогенов (у 30 из 33 больных этиология анемии была токсической, а не идиопатической, что, возможно, объясняет более благоприятный прогноз). Гурман в обзоре, охватывавшем 104 больных детей с приобретенной апластической анемией из Бостона и Сиднея, указывает, что общая выживаемость была равна 34% при комбинированном лечении андрогенами и кортикостероидами и 19% при лечении только кортикостероидами или поддерживающей терапией.
В более новых сообщениях, включая результаты, полученные в той же детской больнице Бостона, данные менее удовлетворительные. Смертность составляла 70-80%, несмотря на андрогены, кортикостероиды и поддерживающую терапию. Кривая выживаемости двухфазная. Многие больные в раннем периоде умирают от инфекций и кровотечений в течение первых 6 месяцев. В настоящее время эффективность андрогенов у больных с тяжелой приобретенной аплазией ставится под сомнение.
Прогностические признаки . Согласно работе Гурмана, прогноз, по-видимому, хуже при апластической анемии после инфекций, особенно инфекционного гепатита, или после одного короткого курса хлорамфеникола. Прогноз лучше в идиопатических случаях, а также у больных с анемией, которую можно объяснить приемом противосудорожных или повторными курсами хлорамфеникола. Предполагалось, что костный мозг ребенка, у которого развилась апластическая анемия после одного короткого курса, нередко больше угнетен, чем у ребенка, у которого панцитопения вызывается только повторными курсами медикаментов. Известно, что у детей с резкой гипоклеточностью костного мозга на особенно тяжелый прогноз указывает число лимфоцитов более 85% в костном мозге, число нейтрофилов менее 200 в 1 мкл или тромбоцитов менее 20 000 в 1 мкл. На основании этих данных Гамитт и соавторы предположили, что тяжелая аплазия после гепатита должна рассматриваться как показание к ранней пересадке костного мозга ввиду того, что лишь около 10% больных этого рода выживают при поддерживающей терапии + + андрогены и стероиды.
Трансплантация костного мозга . Из-за неудач лечения андрогенами тяжелых приобретенных апластических анемий исследователи обратились к возможностям перспективы трансплантации костного мозга. После внутривенных вливаний костного мозга от однояйцевых близнецов в 5 из 10 случаев наступило быстрое восстановление функции костного мозга. Если доноры в виде однояйцевых близнецов отсутствуют, то серьезным препятствием является возможное отторжение трансплантата или, если он приживается, реакция трансплантат против хозяина. Однако среди обычных сибсов имеется один шанс из 4, что будет найден гистосовместимый донор, подобранный при помощи типирования HL-A и смешанной лимфоцитарной культуры, чтобы выявить остальные локусы гистосовместимости. Эти меры предосторожности уменьшают значение проблемы несовместимости трансплантата, но не решают ее полностью. Для того чтобы уменьшить или исключить возможность отторжения, требуется дополнительная иммунодепрессивная терапия, например высокие дозы циклофосфамида перед пересадкой костного мозга и курс метотрексата после пересадки. Прежде чем попытаться осуществить эту лечебную меру, надо проводить массивную поддерживающую терапию, включая выхаживание больного в стерильной среде, лейкоцитарные и тромбоцитарные трансфузии в течение критических первых дней, а также наличие врачебной бригады с большим опытом. Томас и соавторы описывают технику забора, обработки и вливания костного мозга. 24 больных (в том числе 8 моложе 14 лет) с тяжелой апластической анемией (14 случаев идиопатической анемии, 4 случая анемии после гепатита, 4 - медикаментозной, 1 - ПНГ, 1 - анемия Фанкони), которые не поддавались обычному лечению, получили трансплантаты от сибсов, идентичных по HL-A. У 21 больного наблюдалась быстрая регенерация костного мозга, которая в большинстве случаев, как было установлено при помощи генетических маркеров, была обусловлена донорскими клетками. У 4 больных трансплантат был отторгнут и они умерли. Четверо больных умерли от вторичной болезни, 11 человек живут с функционирующими трансплантатами. Срок наблюдения от 141 дня до 823 дней. Десять больных вернулись к нормальному активному образу жизни. Эти результаты, полученные группой исследователей из Сиетла, побудили и других воспользоваться этим методом. На рис. 25 показан результат пересадки в первом случае в Великобритании, осуществленный бригадой по пересадкам костного мозга в Королевской больнице Royal Marsden. Возможно, что именно таким будет идти дальнейшее лечение отдельных больных с плохими прогностическими признаками при первом обращении за помощью.
Различные виды лечения . Больным, не поддающимся другому лечению, с клеточным костным мозгом показана спленэктомия. Однако предполагаемый эффект этой операции не подтвердился при анализе большой группы случаев, и, так как спленэктомия довольно опасна у этих больных с тромбоцитопенией, то в общем она не рекомендуется. Возможным исключением являются больные с элементом гемолиза и с обнаруженной секвестрацией эритроцитов в селезенке. Установлено, что спленэктомия увеличивает продолжительность жизни тромбоцитов у больных с аплазией, которым перестала помогать трансфузия тромбоцитов.
При апластической анемии предлагали вводить внутривенно фитогемагглютинин, но собранные на настоящий момент данные не поддерживают предположения о целесообразности этого метода. Лечение железом противопоказано, так же как и лечение кобальтом, вызывающим тошноту, рвоту и увеличение щитовидной железы. Фолиевая кислота и витамин В12 неэффективны даже у больных с мегалобластными изменениями.
Женский журнал www.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое (орфанное) заболевание с разнообразной клинической картиной. Потеря белка GPI-AP, вследствие соматической мутации на поверхности клеток, является ведущим звеном в патогенезе. Гемолиз, тромбоз и цитопении - характерные клинические проявления. Золотым стандартом диагностики является проточная цитометрия. Трансплантация стволовых клеток и биологический агент экулизумаб являются самыми современными методами лечения.
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (APG) — rare (orphan) diseases with varied clinical presentation. The loss of protein GPI-AP, due to somatic mutation on the cell surface, is the leading players in the pathogenesis. Hemolysis, thrombosis and cytopenia — characteristic symptoms. The gold standard of diagnosis is flow cytometry. Transplantation of stem cells and biological agent ekulizumab are the most modern methods of treatment.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким (орфанным) заболеванием. Смертность при ПНГ составляет около 35% в течение 5 лет от начала заболевания. К сожалению, большинство случаев остается недиагностированными. Клинические проявления разнообразны и пациенты могут наблюдаться с такими диагнозами, как апластическая анемия, тромбозы неясной этиологии, гемолитическая анемия, рефрактерная анемия (миелодиспластический синдром). Средний возраст пациентов 30-35 лет.
Ведущим звеном в патогенезе является потеря, вследствие соматической мутации, белка GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) на поверхности клеток. Данный белок является якорем, при потере которого часть важных белков не могут присоединиться к мембране. Способность присоединиться теряют многие белки, что используется для диагностики ПНГ методом иммунофенотипирования (эритроциты CD59 -, гранулоциты CD16 -, CD24 -, моноциты CD14 -). Клетки с признаками отсутствия исследуемых белков называют ПНГ-клон. Все эти белки должны взаимодействовать с белками системы комплемента, в частности с C3b и C4b, разрушая ферментативные комплексы классического и альтернативного путей комплемента, и тем самым останавливать цепную реакцию комплемента. Отсутствие вышеуказанных белков приводит к разрушению клеток при активации системы комплемента .
Различают три основных клинических синдрома при ПНГ: гемолитический, тромботический, цитопенический. У каждого пациента может быть одно, два или все три синдрома. «Классической» формой называют проявления заболевания в виде выраженного гемолиза ± тромбозы, костный мозг при этой форме – гиперклеточный. Выделяют отдельную форму сочетания ПНГ и недостаточности костного мозга (ПНГ+ апластическая анемия, ПНГ+ миелодиспластический синдром), когда нет выраженных клинических проявлений, но есть косвенные лабораторные признаки гемолиза. Наконец, существует, третья, субклиническая форма, при которой нет клинических и лабораторных признаков гемолиза, но есть недостаточность костного мозга и небольшой (≤ 1%) ПНГ-клон .
Гемолиз во многом связан с отсутствием белка CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) на поверхности эритроцитов. Гемолиз при ПНГ внутрисосудистый, поэтому может появляться темная моча (гемосидеринурия) и сильная слабость. Лабораторно фиксируется снижение гаптоглобина (реакция физиологической защиты при гемолизе), повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), положительной пробы на свободный гемоглобин в моче (гемосидеринурия), снижение гемоглобина с последующим увеличением ретикулоцитов, повышение несвязанной фракции билирубина. Проба Хема (гемолиз эритроцитов при добавлении к образцу крови нескольких капель кислоты) и сахарозная проба (добавление сукрозы активирует систему комплемента) используются для диагностики ПНГ.
В настоящее время считается, что гемолиз течет практически постоянно, но имеет периоды усиления. Большое количество свободного гемоглобина запускается каскад клинических проявлений. Свободный гемоглобин активно связывается с оксидом азота (NO), приводя к нарушению регулирования тонуса гладких мышц, активации и агрегации тромбоцитов (боль в животе, дисфагия, импотенция, тромбоз, легочная гипертензия). Свободный гемоглобин, не связавшийся с гаптоглобином, повреждает почки (острый тубулонекроз, пигментная нефропатия) и через несколько лет может привести к почечной недостаточности. Темная моча утром объясняется активацией системы комплемента из-за дыхательного ацидоза во время сна. Отсутствие темной мочи у некоторых больных при наличии других лабораторных признаков гемолиза (повышение ЛДГ) не противоречит диагнозу и объясняется связыванием свободного гемоглобина с гаптоглобином и оксидом азота, реабсорбцией гемоглобина в почках.
Тромбозы диагностируются у 40% больных и являются основной причиной смерти, чаще случается тромбоз собственных вен печени (синдром Бадда-Киари) и ТЭЛА. Тромбозы при ПНГ имеют особенности: часто совпадают с эпизодами гемолиза и происходят, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию и небольшой ПНГ-клон. В патофизиологическом обосновании тромбозов обсуждают активацию тромбоцитов ввиду недостатка CD59, активацию эндотелия, нарушенный фибринолиз, образование микрочастиц и попадание фосфолипидов в кровь в результате активации системы комплемента. Ряд авторов указывают на повышение Д-димеров и боль в животе, как основных предикторов тромбозов.
Патогенез синдрома недостаточности костного мозга при ПНГ неясен. В костном мозге сосуществуют нормальные стволовые клетки(GPI+) и клетки с мутацией (GPI-). Часто наблюдается появление небольшого (менее 1%) ПНГ-клона у больных с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом .
Золотым стандартом диагностики ПНГ считается иммунофенотипирование клеток периферической крови на наличие ПНГ–клона. В заключении по исследованию указывается размер ПНГ-клона в эритроцитах (CD 59 -), гранулоцитах (CD16 -, CD24 -) и моноцитах (CD14 -). Другим методом диагностики является FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) – бактериальный токсин аэролизин, меченный флюоресцентными метками, который связывается с GPI белком и инициирует гемолиз. Преимуществом этого метода является возможность тестирования всех линий клеток в одной пробе, недостатком – невозможность теста при очень низком количестве гранулоцитов, что наблюдается при апластической анемии .
Лечение можно подразделить на поддерживающую терапию, профилактику тромбозов, иммуносупрессию, стимуляцию эритропоэза, трансплантацию стволовых клеток, лечение биологическими агентами. К поддерживающей терапии относятся трансфузии эритроцитов, назначение фолиевой кислоты, витамина В12, препаратов железа. Большинство пациентов с «классической» формой ПНГ зависят от гемотрасфузий. Гемохроматоз, с поражением сердца и печени, у больных ПНГ наблюдается редко, так как гемоглобин фильтруется в мочу. Описаны случаи гемосидероза почек.
Профилактика тромбозов проводится варфарином и низкомолекулярным гепарином, МНО должно быть на уровне 2.5-3.5. Риск тромбозов не зависит от величины ПНГ-клона .
Иммуносупрессия проводится циклоспорином и антитимоцитарным иммуноглобулином. Во время острого гемолиза применяют преднизолон коротким курсом.
Трансплантация стволовых клеток является единственным методом, дающим шанс полного излечения. К сожалению, осложнения и трудности подбора донора, связанные с аллогенной трансплантацией, ограничивают применение этого метода. Смертность больных ПНГ при аллогенной трансплантации составляет 40%.
С 2002 года в мире применяется препарат экулизумаб, являющийся биологическим агентом. Препарат представляет собой антитела, блокирующие компонент С5 системы комплемента. Опыт применения показал повышение выживаемости, снижение гемолиза и тромбозов, повышение качества жизни. .
Клинический случай «классического» варианта ПНГ.
Больная Д., 29 лет. Жалобы на слабость, желтую окраску склер, темную мочу по утрам, некоторые дни – моча желтая, но мутная, с неприятным запахом. В мае2007 г. впервые появилась темная моча. В сентябре2007 гобследовалась в гематологическом научном центре (ГНЦ), г. Москва. На основании наличия положительной пробы Хема и сахарозной пробы, выявления в крови 37% (норма – 0) клона эритроцитов с иммунофенотипом CD55-/CD59-, гемосидеринурии, анемии, ретикулоцитоза в крови до 80% (норма – 0.7-1%) , гипербилирубинемии за счет непрямого билирубина был установлен диагноз: ПНГ, вторичная фолиево и железодефицитная анемия.
Гемолиз усилился на фоне беременности в2008 г. В июне 2008 года на сроке 37 недель было проведено кесарево сечение в связи с частичной отслойкой плаценты и угрозой гипоксии плода. Послеоперационный период осложнился острой почечной недостаточностью, тяжелой гипопротеинемией. На фоне интенсивной терапии, ОПН разрешилась на четвертые сутки, нормализовались показатели крови, купирован отечный синдром. Через неделю повышение температуры до 38-39 ˚С, слабость, озноб. Был установлен диагноз метроэндометрит. Проводимая терапия была неэффективна, произведена экстирпация матки с трубами. Послеоперационный период осложнился печеночной недостаточностью с синдромами холестаза, цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжелой гипопротеинемией, тромбоцитопенией. По данным УЗИ диагностирован тромбоз собственных вен печени и воротной вены. Проводилась антибактериальная и антикоагулянтная терапия, введение гепатопротекторов, преднизолона, заместительная терапия СЗП, ЭМОЛТ, тромбоконцентратом.
Была повторно госпитализирована в ГНЦ в связи с тромбозами портальной и собственных вен печени, тромбозом мелких ветвей легочной артерии, развитием инфекционных осложнений, с быстро нарастающим асцитом. Проводимая интенсивная антикоагулянтная терапия, антибиотикотерапия привела к частичной реканализации портальной вены и собственных вен печени, было отмечено уменьшение асцита. В дальнейшем больной длительно вводили низкомолекулярный гепарин – клексан.
В настоящее время по лабораторным показателям у больной сохраняется гемолиз – снижение гемоглобина до 60-65 г/л (норма 120 -150 г/л), ретикулоцитоз до 80% (норма – 0.7-1%), повышением уровня ЛДГ до 5608 Е/л (норма -125-243 Е/л), гипербилирубинемия до 300 мкмоль/л (норма – 4-20 мкмоль/л). Иммунофенотипирование периферической крови — суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 41% (норма – 0), гранулоциты — FLAER-/CD24- 97,6% (норма – 0), Моноциты — FLAER-/CD14- 99,3% (норма – 0). Проводится постоянная заместительная терапия отмытыми эритроцитами (2-3 переливания каждые 2 месяца), фолиевой кислотой, препаратами железа, витамином В12. Учитывая очень высокий тромбогенным риск, проводится терапия варфарином (МНО – 2.5). Больная введена в национальный регистр ПНГ для планирования проведения терапии препаратом экулизумаб.
Клинический случай сочетания апластической анемии и ПНГ.
Больная Е., 22 года. Жалобы на общую слабость, шум в ушах, кровоточивость десен, синяки на теле, похудание на3 кг, повышение температуры тела до 38 гр.
Начало заболевания постепенное, около 1 года, когда стали появляться синяки на теле. Полгода назад присоединилась кровоточивость десен, усилилась общая слабость. В апреле 2012 г. зарегистрировано снижение гемоглобина до 50 г/л. В ЦРБ проведенная терапия витамином В12, препаратами железа не дала положительного эффекта. В гематологическом отделении РКБ – анемия тяжелой степени, Нв – 60 г/л, лейкопения 2.8×10 9 /л (норма – 4.5-9×10 9 /л), тромбопения 54×10 9 /л(норма – 180-320×10 9 /л), повышение ЛДГ – 349 Е/л (норма 125-243 Е/л).
По данным аспирационной биопсии костного мозга снижение мегакариоцитарного ростка. Иммунофенотипирование периферической крови - суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 5,18%, гранулоциты — FLAER-/CD24- 69,89 %, Моноциты — FLAER-/CD14- 70,86%.
Больной трижды проводилось переливание эритроцитарной массы. В настоящее время рассматривается возможность аллогенной трансплантации стволовых клеток или назначение биологической терапии.
А.В. Костерина, А.Р. Ахмадеев, М.Т. Савинова
Казанский государственный медицинский университет
Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Костерина Анна Валентиновна — ассистент кафедры госпитальной терапии КГМУ
Литература:
1. Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology 2000 // American Society of Hematology Education Program. - 2000. - Р. 28-38.
2. Parker C., Omine M., Richards S. et. al. for the International PNH Interest Group. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 12. - Р. 3699-709.
3. Hillmen P., Lewis S.M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J.V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, № 19. - Р. 1253-8.
4. Brodsky R.A., Mukhina G.L., Li S. et. al. Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin // Am. J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 114, № 3. - Р. 459-66.
5. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. - 2003. - Vol. 102, № 10. - Р. 3587-91.
6. Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M. et. al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. - 2011. - Vol. 117, № 25. - Р. 6786-92.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) - приобретенная гемолитическая анемия, связанная с внутрисосудистым разрушением дефектных эритроцитов.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редко встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитической анемии. На 500 000 здоровых лиц встречается 1 случай этого заболевания. Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20-40 лет, но может встречаться и у пожилых.
Что провоцирует Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели): Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенное заболевание, обусловленное, по-видимому, инактивирующей соматической мутацией в одной из стволовых клеток. Мутантный ген (PIGA) расположен на Х-хромосоме; мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Этот гликолипид необходим для фиксации на клеточной мембране целого ряда белков, в том числе CD55 (фактора, ускоряющего инактивацию комплемента), и протектина.
На сегодняшний день у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией выявлено отсутствие на клетках крови около 20 белков. Наряду с патологическим клоном у больных имеются и нормальные стволовые клетки и клетки крови. Доля же патологических клеток отличается у разных больных и даже у одного и того же больного в разное время.
Также предполагается, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента.. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.
При пароксизмальной ночной гемоглобинурии лейкоциты и тромбоциты, как и эритроциты, также характеризуются структурной дефектностью их мембран. Отсутствие на поверхности этих клеток иммуноглобулинов говорит в пользу того, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия не принадлежит к аутоагрессивным заболеваниям. Накопленные данные свидетельствуют о наличии двух самостоятельных популяций эритроцитов - патологической (не доживающей до созревания) и здоровой. Однотипность поражения мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов является аргументом в пользу того, что с наибольшей вероятностью патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Ведущая роль в генезе тромботических осложнений принадлежит внутрисосудистому разрушению эритроцитов и стимуляции процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде.
Патогенез (что происходит?) во время Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели):
Из-за отсутствия двух белков - фактора ускорения распада (CD55) и протектина (CD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса) - повышена чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. Фактор ускорения распада разрушает СЗ-конвертазы и С5-конвертазы классического и альтернативного путей, а протектин препятствует полимеризации компонента С9, катализируемой комплексом C5b-8, и, следовательно, нарушает формирование мембраноатакующего комплекса.
В тромбоцитах тоже не хватает этих белков, но срок их жизни не укорачивается. С другой стороны, активация комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови. Этим, вероятно, и объясняется склонность к тромбозам.
Симптомы Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели): Выделяют идиопатическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде синдрома, сопровождающего ряд заболеваний. Редко встречается также своеобразный вариант идиоматической пароксизмальной ночной гемоглобинурии, развитию которого предшествует фаза гипоплазии кроветворения.
Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень вариабельны - от мягких доброкачественных до тяжелых агрессивных. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобинурия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем, у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомегалия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание, часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия часто сопровождает апластическую анемию, предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.
Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидеринурия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов. Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен.
Тромбозы вен возникают примерно у 40% больных и служат основной причиной смерти. Обычно поражаются вены брюшной полости (печеночные, портальная, брыжеечные и другие), что проявляется синдромом Бадда-Киари, застойной спленомегалией и болями в животе. Реже наблюдается тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.
Диагностика Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели): Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии следует заподозрить у больных с гемолитической анемией, сопровождающейся выделением мочи черного цвета, лейко- и тромбоцитопенией, тромботическими осложнениями. Важное значение имеет микроскопия осадка мочи, окрашенного на железо, с целью выявления гемосидеринурии, положительная бензидиновая проба Грегерсена с мочой.
В крови обнаруживается нормохромная анемия, которая в дальнейшем может стать гипохромной. Количество ретикулоцитов повышено незначительно. Число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В плазме повышено содержание свободного гемоглобина. В ряде случаев отмечается снижение содержания сывороточного железа и повышение уровня билирубина. В моче может выявляться протеинурня а счет гемоглобина.
В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.
Специфичными для пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), так как они основаны на наиболее характерном для этого заболевания признаке - повышенной чувствительности ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает и на более поздних этапах. В то же время встречаются случаи с появлением на различных стадиях болезни признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительными кислотной и сахарной пробами. В таких случаях говорят о ПНГ-синдроме ори гипопластической анемии. Описаны больные, у которых наблюдалось развитие на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза, транзиторного синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии при остром миелобластном лейкозе, остеомиелосклерозе и метастазах рака в костный мозг. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.
В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов. В сахарозной пробе активацию комплемента обеспечивает низкая ионная сила инкубационного раствора. Эта проба более чувствительна, но менее специфична, чем проба Хэма.
Самый чувствительный и специфичный метод - проточная цитофлюориметрия, которая позволяет установить отсутствие протектина и фактора, ускоряющего инактивацию комплемента, на эритроцитах и нейтрофилах.
Дифференциальный диагноз проводят с некоторыми формами аутоиммунной гемолитической анемии, протекающими с внутрисосудистым гемолизом, заболеваниями почек (при выраженной протеинурии), апластической анемией, свинцовой интоксикацией. При выраженной анемии показаны трансфузии эритроцитов, отмытых изотоническим раствором натрия хлорида; для профилактики и лечения тромбозов - антикоагулянтная терапия. При дефиците железа назначают препараты железа. Полезны препараты токоферола, а также анаболические гормоны (неробол, ретаболил).
Лечение Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели): Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Основным методом терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации. Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее, 7 дней противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.
Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.
В этих случаях эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса, ее отмывают многократно физиологическим раствором.
При лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется неробол в суточной дозе 30-50 мг в течение не менее 2-3 мес. Однако у ряда больных после отмены препарата или во время лечения наблюдается быстрое усиление гемолиза. Иногда прием препаратов этой группы сопровождается изменением функциональных проб печени, как правило, носящих обратимый характер.
Для борьбы с гипоплазией костного мозга обычно используют антитимоцитарный иммуноглобулин, как и при апластической анемии. Общую дозу 150 мг/кг назначают в/в на протяжении 4-10 сут.
У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина.
Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах; полезным может оказаться применение андрогенов.
Гипоплазия костного мозга и тромбозы, особенно у молодых больных, служат показаниями к трансплантации совместимого по HLA костного мозга от родного брата или сестры (если таковые имеются) уже на ранней стадии заболевания. Для уничтожения патологического клона клеток достаточно обычной подготовительной химиотерапии.
Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.
